Cách tiến hành:
ε-Caprolacton (4,0 g, 0,035 mol, 1 đương lượng) được hòa tan trong hỗn hợp của
dung dịch HBr 48 % (30 ml, 0,175 mol, 5 đương lượng) và H2SO4 đặc (4,7 ml, 0,0875 mol, 2,5 đương lượng). Hồi lưu hỗn hợp trong 5 giờ ở 120 oC.
Xử lý phản ứng:
Hỗn hợp sau phản ứng được làm nguội đến nhiệt độ phòng, thêm vào 70 ml nước cất. Chiết bằng Et2O (3 x 30 ml), rửa bằng nước muối bão hòa, làm khan bằng Na2SO4, cất loại dung môi thu được tinh thể.
Kết quả:
- Cảm quan: Tinh thể màu cam - Khối lượng: 5,92 g - Hiệu suất: 86,5 %. - Nhiệt độ nóng chảy: 30,0 – 32,0 oC - Sắc ký lớp mỏng: Rf = 0,51 (hệ B) 3.1.4. Tổng hợp (5-carboxypentyl)triphenylphosphoni bromid (5) Sơ đồ phản ứng: Hình 3.4. Tổng hợp (5-carboxypentyl)triphenylphosphoni bromid Cách tiến hành:
Hỗn hợp của acid 6-bromohexanoic (2,5 g, 12,82 mmol) và triphenylphosphin (3,36 g, 12,82 mmol) được đun nóng đến 145 oC trong 4 giờ.
19
Sau khi phản ứng kết thúc, để hỗn hợp phản ứng nguội đến nhiệt độ phòng, thu được khối chất rắn dạng tinh thể, thêm 14 ml CHCl3 khan vào hịa tan hồn tồn, sau đó, pha lỗng với 35 ml diethyl ether, thu được tinh thể kết tinh màu trắng, lọc qua phễu lọc, rửa tủa bằng diethyl ether, sấy khô dưới đèn hồng ngoại thu được chất 5.
Kết quả:
- Cảm quan: Chất rắn kết tinh màu trắng - Khối lượng: 5,9 g
- Hiệu suất: 96,8 %
- Nhiệt độ nóng chảy: 200,1 - 201,6 oC - Sắc ký lớp mỏng: Rf = 0,62 (hệ C)
Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ dung môi kết tinh (CHCl3 : Et2O):
Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ dung môi kết tinh đến hiệu suất kết tinh, thực hiện với 1 g chất 4/ 5 ml CHCl3 (Bảng 3.3).
Bảng 3.3. Ảnh hưởng của tỷ lệ dung môi (CHCl3 : Et2O) đến hiệu suất kết tinh STT Tỷ lệ CHCl3 : Et2O (ml) Khối lượng sản phẩm (g) Hiệu suất (%) STT Tỷ lệ CHCl3 : Et2O (ml) Khối lượng sản phẩm (g) Hiệu suất (%)
1 1 : 1 0,95 95
2 1 : 2 0,98 98
3 1 : 2,5 0,99 99
Nhận xét: Khi tăng tỷ lệ diethyl ether, lượng muối kết tinh từ cloroform tăng. Tỷ lệ cloroform : diethyl ether = 1 : 2,5 cho hiệu suất cao nhất.
3.1.5. Tổng hợp acid (Z)-8-methyl-6-nonenoic (6) Sơ đồ phản ứng: Sơ đồ phản ứng:
Hình 3.5. Tổng hợp acid (Z)-8-methyl-6-nonenoic Cách tiến hành: Cách tiến hành:
Hỗn hợp của muối 5 (2,28 g, 5 mmol) và isobutylaldehyd (0,36 g, 5,9 mmol)
trong DMF khan (10 ml) được thêm vào huyền phù của t-BuOK (1,69 g, 15,0 mmol) trong DMF khan (10 ml) dưới mơi trường khí N2 ở 0 oC trong 15 phút. Sau đó khuấy mạnh trong 15 giờ ở nhiệt độ phòng.
Xử lý phản ứng:
Hỗn hợp sau phản ứng được đổ vào nước đá (20 ml). Oxid triphenylphosphin kết tủa được loại bỏ bằng cách lọc hút. Dịch lọc được rửa bằng toluen (25 ml x 2) và acid
20
hóa với HCl 2M đến pH = 2 - 3. Sản phẩm được chiết với diethyl ether (20 ml x 3), rồi cất loại dung mơi. Sau đó thêm NaHCO3 bão hòa đến pH = 8, cô dưới áp suất giảm loại hết hơi nước thu được chất rắn kết tinh màu trắng, thêm vào 8 ml methanol, khuấy đều. Lọc, rửa tủa nhiều lần với methanol, lấy dịch lọc, cô dưới áp suất giảm loại dung môi, thu được cắn A. Rửa cắn A bằng n-hexan (4 ml x3), cất loại dung mơi. Sau đó, hịa tan cắn bằng 10 ml nước cất, acid hóa bằng dung dịch HCl 20 % đến pH = 3, chiết với diethyl ether (20 ml x 3). Thu lấy lớp Et2O, rửa bằng nước muối bão hòa (15 ml), làm khan bằng Na2SO4 khan, cô hết dung môi dưới áp suất giảm thu được chất lỏng màu hơi vàng.
Kết quả:
- Cảm quan: Chất lỏng hơi vàng.
- Khối lượng sản phẩm thô sau tinh chế: 0,15 g. - Hiệu suất: 20,1 %.
- Sắc ký lớp mỏng: Rf = 0,23 (hệ B) (dạng acid).
3.2. KIỂM TRA ĐỘ TINH KHIẾT
Sắc ký lớp mỏng
Các sản phẩm trung gian và sản phẩm cuối cùng của quy trình tổng hợp được kiểm tra độ tinh khiết bằng sắc ký lớp mỏng theo phương pháp mô tả ở mục 2.3.1. Đặc điểm sắc ký của các hợp chất được tóm tắt trong bảng 3.4.
Bảng 3.4. Đặc điểm sắc ký của các hợp chất tổng hợp được
Phản ứng Hợp chất Đặc điểm sắc ký Rf Pha động
1 2a Một vết
Hiện màu tím với ninhydrin 0,24 Hệ A
2 3 Một vết
Hiện màu tím với ninhydrin 0,63 Hệ B
3 4 Một vết 0,51 Hệ B
4 5 Một vết 0,62 Hệ C
Nhận xét: Kết quả sắc ký lớp mỏng chỉ có một vết cho thấy sản phẩm tổng hợp
được tương đối sạch.
Nhiệt độ nóng chảy
Giá trị nhiệt độ nóng chảy các hợp chất được tóm tắt ở bảng 3.5
21
Hợp chất Nhiệt độ nóng chảy (Thực nghiệm)
Nhiệt độ nóng chảy (Theo tài liệu tham khảo)
2a 118,3 - 120,2 oC 118,0 - 120,0 oC [2]
3 230,8 - 232,0 oC 228,0 - 230,0 oC [19]
4 30,0 - 32,0 oC 32,0 - 34,0 oC [20]
5 200,1 - 201,6 oC 202,0 - 203,0 oC [9]
Nhận xét: Khoảng nhiệt độ nóng chảy của các chất khá hẹp cho thấy sản phẩm
tổng hợp được tương đối sạch.
3.3. XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC HÓA HỌC
3.3.1. Kết quả phân tích phổ hồng ngoại (IR)
Kết quả phổ hồng ngoại (IR) của các hợp chất được tóm tắt trong bảng 3.6.
Bảng 3.6. Kết quả phổ hồng ngoại của các hợp chất tổng hợp được Hợp Hợp
chất Cơng thức cấu tạo
Đỉnh hấp thụ (cm-1) Nhóm chức Phụ lục 2a 3456 O-H 1 3007 C-H thơm 1600 C=N oxim 1516 C=C 1286, 1182 C-O 3 3449 N-H 4 3236 O-H 1597, 1509 C=C 1186 C-O 5 3431 O-H acid 8 2935 C-H no 1707 C=O acid 1436 CH2 (δ biến dạng)
22
3.3.2. Kết quả phân tích phổ khối lượng (MS)
Kết quả phổ khối lượng (MS) của các hợp chất được tóm tắt trong bảng 3.7.
Bảng 3.7. Kết quả phổ khối (MS) của các hợp chất tổng hợp được
Hợp chất CTPT KLPT (dvC) m/z (thực tế) Phụ lục
2 C8H9NO3 167,16 167,7 [M+H]+ 2
3 C8H12NO2Cl 189,64 153,8 [M-Cl]+ 5
5 C24H26O2PBr 457,36 377 [M-Br]+ 9
6 C10H18O2 170,25 168,7 [M-H]- 13
3.3.3. Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)
Kết quả phổ 1H-NMR và 13C-NMR của các hợp chất được tóm tắt trong bảng 3.8 và bảng 3.9. Với phổ 1H-NMR, các chất được đo tại tần số 500 MHz và 600 MHz, dung môi MeOD, CDCl3. Phổ 13C-NMR, các chất được đo tại tần số 125 MHz, dung môi MeOD và CDCl3.
Bảng 3.8. Kết quả phổ 1H-NMR của các hợp chất tổng hợp được Hợp Hợp
chất Công thức cấu tạo Độ dịch chuyển hóa học (ppm) Phụ lục 2 1H-NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8,09 (2H, 2s, H-1’, HNOH); 7,24 (1H, d, J = 2,0 Hz, H-3); 7,02 (1H, dd, J1 =2,0 Hz, J2 =8,5 Hz, H-5); 6,93 (1H, d, J =8,0 Hz, H-6); 6,12 (1H, br s, HOH phenol); 3,92 (3H, s, H-2’) 3 3 1H-NMR (500 MHz, MeOD), δ (ppm): 7,10 (1H, d, J =2,0 Hz, H-3); 6,95 (1H, dd, J1=2,0 Hz, J2 =8,0 Hz, H-5); 6,86 (1H, d, J =8,0 Hz, H-6); 4,13 (2H, s, H-1b); 3,90 (3H, s, H-1a) 6
23 5 1H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,77 - 7,81 (9H, m, H-3a, H-4a, H- 5a, H-3b, H-4b, H-5b, H-3c, H-4c, H-5c); 7,70 - 7,73 (6H, m, H-2a, H-6a, H- 2b, H-6b, H-2c, H-6c); 3,59 - 3,64 (2H, m, H-6); 2,36 (2H, t, J =7,2 Hz, H-2); 1,66 - 1,67 (6H, m, H-3, H-4, H-5) 10, 11
Chú thích: độ dịch chuyển hóa học (δ) được lấy theo giá trị trung bình, s (singlet), d (doublet), dd (doublet doublet), dt (doublet triplet), t (triplet), m (multiplet)
Nhận xét: Phổ 1H-NMR của các hợp chất cho tín hiệu số lượng proton, độ dịch chuyển hóa học và độ bội tín hiệu phù hợp với cơng thức dự kiến.
Bảng 3.9. Kết quả phổ 13C-NMR của các chất tổng hợp được Hợp Hợp
chất Công thức cấu tạo
Độ dịch chuyển hóa học (ppm) Phụ lục 3 149,41 (C-2); 149,04 (C-1); 124,26 (C-4); 123,41 (C-5); 116,64 (C-6); 114,50 (C-3); 56,53 (C-1a); 51,81 (C-1b) 7 5 175,68 (C-1); 135,13 (C-4a, C- 4b, C-4c); 133,64 (C-3a, C-3b, C-3c, C-5a, C-5b, C-5c); 130,59 (C-2a, C-2b, C-2c, C- 6a, C-6b, C-6c); 118,18 (C-1a, C-1b, C-1c); 34,22 (C-2); 29,51 (C-3); 24,02 (C-6); 22,57 (C-5); 21,93 (C-4) 12
Nhận xét: Phổ 13C-NMR của các hợp chất cho tín hiệu số lượng carbon, độ dịch chuyển hóa học của carbon là phù hợp với công thức cấu tạo dự kiến.
24
3.4. BÀN LUẬN
3.4.1. Bàn luận về tổng hợp hóa học
3.4.1.1. Tổng hợp vanillin oxim (2a)
• Cơ chế phản ứng [13]
Hình 3.6. Cơ chế phản ứng ngưng tụ
Cơ chế phản ứng được biểu diễn trên sơ đồ hình 3.6. Sự ngưng tụ xảy ra giữa
nhóm amino của hydroxylamin với nhóm carbonyl của vanillin theo hai giai đoạn: - Giai đoạn 1: Cộng nucleophin (AN) của cặp e tự do trên nguyên tử N (RNH2) tấn cơng vào carbon mang điện tích dương của nhóm -C=O. Tạo ra sản phẩm cộng của RNH2 và -C=O là hemiaminal hay cacbinolamin.
- Giai đoạn 2: Phản ứng tách nước từ hemiaminal khi có nhiệt hay bức xạ vi sóng tạo sản phẩm oxim. Giai đoạn này là giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng, giai đoạn tách nước từ hemiaminal nhanh nhất khi nó đã proton hóa.
• Tác nhân phản ứng
Tác nhân hydroxylamin là tác nhân nucleophin mạnh. Sử dụng hydroxylamin ở dạng muối HCl do đây là dạng thương phẩm sẵn có. Tuy nhiên, HCl làm giảm tính ái nhân của hydroxylamin. Do đó, sử dụng chất bổ trợ natri acetat để cô lập acid hydrocloric tạo acid acetic, thu được một hệ đệm có tính acid nhẹ, giúp ổn định pH dung dịch, duy trì phản ứng và khả năng ái nhân của hydroxylamin. Gần đây, một số kỹ thuật mới như chiếu xạ vi sóng và gia nhiệt khơng dung mơi đã được áp dụng cho phản ứng tổng hợp oxim [15] nhằm hướng đến một phương pháp hiệu quả, thuận tiện và không gây ơ nhiễm mơi trường.
• Xử lý phản ứng
Quá trình xử lý phản ứng đơn giản do vanillin oxim rất ít tan trong nước (ở 20 oC), do đó trong dung môi nước, ở nhiệt độ phòng, vanillin oxim sẽ kết tinh lại, tạo tinh thể sạch.
25
Phản ứng có ưu điểm: điều kiện phản ứng đơn giản, thời gian phản ứng ngắn, hiệu suất tương đối cao (82,8 %). Dung môi nước rẻ tiền, dễ kiếm, thân thiện với môi trường hơn so với quy trình sử dụng dung mơi pyridin [10] với hiệu suất tương đương (83,0 %), sử dụng dung môi nước cũng giúp giảm thao tác trong q trình tinh chế (cơ, chiết,..), giảm được lượng hóa chất sử dụng.
3.4.1.2. Tổng hợp vanillylamin hydroclorid (3)
• Cơ chế phản ứng
Hình 3.7. Cơ chế phản ứng khử hóa oxim thành amin
Q trình khử oxim 2a thành hợp chất 3 gồm ba bước: 1. Hấp phụ 2a trên bề mặt bột kẽm.
2. Phản ứng khử xảy ra trên bề mặt tiểu phân kẽm giữa hợp chất 2a và ion H+, Zn tạo ra 2 electoron đóng vai trị là tác nhân khử.
3. Giải hấp phụ sản phẩm 3 từ bề mặt kẽm. • Tác nhân phản ứng
Kẽm là tác nhân khử nhẹ và chọn lọc nhưng có giá thành cao [1]. So với bột sắt, kẽm có tính khử tốt hơn, cho hiệu suất cao hơn. So với bột magnesi, kẽm cũng cho hiệu suất cao hơn do magnesi có tính khử mạnh nên magnesi dễ dàng phản ứng với acid, làm giảm hiệu suất.
• Nhiệt độ phản ứng
Phản ứng được tiến hành ở nhiệt độ thấp (15 oC), do đây là phản ứng tỏa nhiệt và vanillylamin không bền ở nhiệt độ cao [8].
26
Chúng tôi lựa chọn NaHCO3 để trung hịa thay vì dung dịch NH3 như trong tài liệu [2], do để trung hòa đến pH= 6,5 – 7,0 cần lượng lớn dung dịch NH3, tạo thể tích lớn, ảnh hưởng đến hiệu suất tủa lại của vanillylamin. Chúng tôi thêm bước kết tinh lại vanillylamin dưới dạng muối với HCl để tránh bị oxy hóa trong khơng khí và cũng giúp sản phẩm sạch hơn.
• Ưu, nhược điểm
- Ưu điểm: Hiệu suất tốt, sản phẩm sạch, thời gian phản ứng ngắn, bột kẽm là tác nhân khử chọn lọc, rẻ hơn so với tác nhân Pd/C như trong tài liệu [10].
- Nhược điểm:
+ Sử dụng nhiều kẽm (tỷ lệ mol chất 2a : kẽm = 1 : 4).
+ Trong quá trình phản ứng, có thể xảy ra hiện tượng polyme hóa vanillylamin tạo các dime, trime…
• Một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng
- Kích thước tiểu phân bột kẽm: Vì kích thước tiểu phân càng nhỏ thì bề mặt tiếp xúc càng lớn, tăng hiệu quả phản ứng, nên khi tăng lượng kẽm, sẽ làm tăng bề mặt tiếp xúc, thúc đẩy quá trình khử, làm tăng hiệu suất phản ứng.
- Điều kiện khuấy trộn: Cần đảm bảo khuấy trộn liên tục để tăng tiếp xúc dị pha giữa tiểu phân kẽm và 2a.
- Thời gian phản ứng: phản ứng kéo dài quá lâu sẽ thì sản phẩm trung gian và sản phẩm chính sẽ hấp phụ nhiều trên bề mặt bột kẽm, gây khó khăn khi xử lý, phải rửa kỹ bã kẽm.
- Tỉ lệ kẽm sử dụng so với chất 2a: Khi tăng lượng kẽm hiệu suất tăng, nhưng
nếu tăng quá nhiều sản phẩm sẽ hấp phụ vào kẽm làm giảm hiệu suất.
3.4.1.3. Tổng hợp acid 6-bromohexanoic (4) từ ε-caprolacton
• Cơ chế phản ứng
Hình 3.8. Cơ chế phản ứng mở vịng lacton bằng HBr
Phản ứng xảy ra qua 2 bước. Đầu tiên là mở vòng lacton theo con đường nucleophin, oxy carbonyl tấn công eletrophin vào H+ tạo ion oxocarbeni. Tiếp theo, anion Br- tấn công ái nhân vào carbocation để hình thành liên kết carbon-brom mới.
• Tác nhân phản ứng
Nồng độ HBr ảnh hưởng đến khả năng phản ứng, nếu nồng độ HBr khơng đạt 47- 48 %, có thể xảy ra q trình thủy phân lacton tạo ancol (hình 3.9), sau đó tách nước theo cơ chế E1 tạo sản phẩm phụ là acid 5-hexenoic (4’) (hình 3.10):
27
Hình 3.9. Cơ chế phản ứng thủy phân lacton tạo ancol
Hình 3.10. Cơ chế phản ứng tạo sản phẩm phụ (4’)
• Ưu điểm
Quy trình đơn giản. ε-Caprolacton rẻ, sẵn có. Sử dụng tác nhân HBr 48 % dễ
dàng thao tác hơn khí HBr như trong tài liệu [16].
3.4.1.4. Tổng hợp (5-carboxypentyl)triphenylphosphoni bromid (5)
• Cơ chế phản ứng
Phản ứng tạo muối (5-carboxypentyl)triphenylphosphoni bromid xảy ra theo cơ chế thế SN2. Trong đó, nucleofin là P có cặp điện tử tự do tấn cơng vào carbon trong liên kết C-Br. Cơ chế được mơ tả như trong hình sau (Hình 3.10):
Hình 3.11. Cơ chế phản ứng SN2 tạo muối phosphoni
• Tác nhân phản ứng
Ở đây tác nhân được sử dụng là triphenylphosphin, là tác nhân nucleofin mạnh. Ngoài việc sử dụng tác nhân là triphenylphosphin, cũng có thể sử dụng trimethylphosphin, khi đó, ylid có thể tạo ra bằng cách khử proton bất kỳ nhóm methyl nào, do đó, tạo ra một hỗn hợp các ylid, kết quả là tạo ra hỗn hợp sản phẩm phụ. Mặc
28
dù triphenylphosphin có ba nhóm phenyl cồng kềnh và phản ứng Wittig có thể sẽ không hiệu quả bằng các alkylphosphin khác, tuy nhiên việc sử dụng triphenyphosphin sẽ khơng có proton nào bị loại bỏ khi muối phosphoni hình thành nên quá trình tinh chế dễ dàng hơn.
Ngồi ra, triphenylphosphin cịn có một số ưu điểm [21]: - Giá thành rẻ.
- Là chất rắn nên dễ dàng trong thao tác hơn so với nhiều loại trialkyl phosphin dạng lỏng.
- Ít độc hơn, khơng gây mùi khó chịu như các trialkyl phosphin khối lượng phân tử nhỏ.
- Lượng dư dễ dàng loại bỏ khi xử lý phản ứng. • Xử lý phản ứng
Sản phẩm sau phản ứng dạng khối tinh thể lớn nên được hòa tan trong cloroform sau đó thêm diethyl ether để kết tinh lại và thu được muối dưới dạng bột mịn giúp sản phẩm sạch và dễ dàng thao tác hơn. Do muối 5 không tan trong diethyl ether nên khi thêm diethyl ether, khả năng hịa tan của hỗn hợp dung mơi thay đổi, làm sản phẩm kết tinh. Triphenylphosphin tan trong ether nên ở bước này ether vừa giúp sản phẩm kết tinh vừa giúp loại triphenylphosphin cịn dư.
• Ưu điểm
Phản ứng có hiệu suất cao, thao tác tiến hành và xử lý đơn giản. Muối thu được sạch.
3.4.1.5. Tổng hợp acid (Z)-8-methyl-6-nonenoic
29
Hình 3.12. Cơ chế phản ứng Wittig
t-BuO- lấy đi 1 proton từ carbon gắn với phosphor (vì hydro này có tính acid
mạnh, base liên hợp được ổn định bằng cộng hưởng), do đó carbon này tích điện âm tạo phosphoni ylid (cịn được gọi là thuốc thử Wittig).
Cơ chế phản ứng Wittig xảy ra qua 3 bước:
➢ Bước 1: Carbon mang điện tích âm của ylid có tính ái nhân, sẽ tấn công nucleophin với carbon carbonyl của aldehyd có tính electrophin, làm cho liên kết π (C=O) bị phá vỡ, hình thành một điện tích trung gian lưỡng cực được gọi là betain.
➢ Bước 2: Các điện tử π của betain được sử dụng để hình thành liên kết giữa oxy và phospho, tạo ra một chất trung gian khác có cấu trúc vịng bốn cạnh