Thành phần CT8 CT9 CT10
Rabeprazol natri hydrat 20,5 20,5 20,5
Tá dược A 40,0 60,0 80,0
Manitol Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ
L – HPC 14,5 14,5 14,5
PVP K30 0,29 0,29 0,29
EtOH 96% - DCM (1 : 1) Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ
Magnesi stearat 1,0 1,0 1,0
Tổng khối lượng viên (mg) 145 145 145
Tiến hành đánh giá khả năng giải phóng RBP theo mục 2.3.4.7. Kết quả độ hịa tan được trình bày trong hình 3.9.
35
Hình 3.9. Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược kiềm tới độ hịa tan RBP
trong mơi trường đệm borat pH 9,0
Nhận xét: Kết quả ở hình 3.9 cho thấy phần trăm RBP hịa tan khơng tỷ lệ thuận
với lượng tá dược kiềm trong công thức. Ở CT8, sau 15 phút RBP chỉ hòa tan được 87,84%. Với hai CT9 và CT10, phần trăm RBP hòa tan sau 15 phút gần tương đương nhau (100,35% và 99,93%). Do đó, sử dụng lượng tá dược A là 60 mg trong 1 viên.
Như vậy, công thức viên nhân RBP bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt tốt nhất gồm các thành phần:
Rabeprazol natri hydrat 20,5 mg
Tá dược A 60 mg Manitol 46,6 mg L – HPC 14,5 mg PVP K30 2,9 mg Ethanol 96% vđ Dicloromethanol vđ Magnesi stearat 1 mg
3.6. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của màng bao đến khả năng bảo vệ và giải phóng dược chất phóng dược chất
3.6.1. Kết quả bao màng cách ly cho viên nén rabeprazol
Như trong mục 1.3.2 đã chỉ ra sự cần thiết của lớp màng bao cách ly giữa viên nhân RBP và màng bao tan trong ruột. Do vậy, tiến hành bao màng cách ly cho viên nhân RBP bằng máy bao phim mini Caleva, độ dày màng 2%, khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố trong cơng thức màng cách ly đến q trình bao và đặc tính của viên nén sau khi bao.
Qua tham khảo các tài liệu và kết quả cứu khảo sát sơ bộ [6], [14], [21], lựa chọn màng bao cách ly với các thành phần như trong bảng 3.13.
0 40 80 120 0 10 20 30 % RB P gi ải p h ón g Thời gian (phút) CT8 CT9 CT10
36 Bảng 3.11. Thành phần công thức dịch bao cách ly Thành phần Khối lượng (g) HPMC 2,0 Tá dược A 0,6 PEG 400 0,4 Talc 0,6 Dung môi 20 ml
3.6.1.1. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung môi pha dịch bao
Thay đổi loại dung môi pha dịch bao trong công thức, đánh giá ảnh hưởng tới độ ổn định của RBP trong viên nén. Kết quả được trình bày ở bảng 3.12 (hình ảnh xem phụ
lục 8.1).
Bảng 3.12. Kết quả khảo sát loại dung môi pha dịch bao
Thành phần CT11 CT12 CT13
Dung môi Đệm borat
pH 9,0
EtOH 96% - H2O (1 : 1)
EtOH 96% - DCM (1 : 1)
Màu sắc viên sau khi bao Vàng Trắng Trắng
Sự thay đổi màu sắc của viên sau 2
tuần ở điều kiện 30 oC, độ ẩm 75% Vàng cam Trắng Trắng Sự thay đổi màu sắc của viên sau 4
tuần ở điều kiện 30 oC, độ ẩm 75% Vàng đậm Vàng nhạt Vàng nhạt
Độ giảm hàm lượng (%) - 6,29 ± 0,12 5,15 ± 0,63
Nhận xét: Từ kết quả trên nhận thấy, loại dung môi pha dịch bao ảnh hưởng tới độ
ổn định của RBP trong viên. Khi sử dụng đệm borat pH 9,0 pha dịch bao, viên chuyển màu vàng ngay sau khi bao và vàng đậm sau 4 tuần bảo quản ở điều kiện 30 oC, độ ẩm 75%. Với CT12 và CT13, sau 4 tuần, độ giảm hàm lượng của RBP lần lượt là 6,29% và 5,15%. Do đó lựa chọn dung mơi pha dịch bao là hỗn hợp EtOH 96% và DCM cho các nghiên cứu tiếp theo.
3.6.1.2. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của loại polyme
Thay đổi loại polyme bao cách ly trong công thức, đánh giá ảnh hưởng tới độ ổn định của RBP trong viên nén. Kết quả được trình bày trong bảng 3.13 (hình ảnh xem
37
Bảng 3.13. Kết quả khảo sát loại polyme
Thành phần CT13 CT14
Polyme HPMC E6 HPMC E15
Màu sắc viên sau khi bao Trắng Trắng
Sự thay đổi màu sắc của viên sau 2
tuần ở điều kiện 30 oC, độ ẩm 75% Trắng Trắng Sự thay đổi màu sắc của viên sau 4
tuần ở điều kiện 30 oC, độ ẩm 75% Vàng nhạt Trắng Độ giảm hàm lượng (%) 5,15 ± 0,63 2,38 ± 0,66
Nhận xét: Từ kết quả trên nhận thấy, loại polyme bao cách ly ảnh hưởng tới độ ổn
định của RBP trong viên. Độ giảm hàm lượng của RBP ở CT13 và CT14 lần lượt là 5,15% và 2,38%. Sử dụng HPMC E15 cho màng bao cách ly có khả năng bao vệ tốt hơn so với HPMC E6. Do đó HPMC E15 được lựa chọn cho các khảo sát tiếp theo.
3.6.1.3. Kết quả đánh giá vai trò của màng bao cách ly
Nghiên cứu độ ổn định của viên nén khi có và khơng có màng bao cách ly giữa viên nhân RBP và màng bao tan trong ruột trong điều kiện LHCT như mục 2.3.4.10. Kết quả được trình bày ở bảng 3.14 (hình ảnh xem phụ lục 8.3).
Bảng 3.14. Đánh giá vai trò của màng bao cách ly
CT15 CT16
Độ dày màng bao cách ly 0% 2%
Độ dày màng bao tan trong
ruột 4% 2%
Màu sắc viên sau khi bao Vàng nhạt Trắng Sự thay đổi màu sắc của viên
sau 2 tuần ở điều kiện LHCT Vàng Trắng Sự thay đổi màu sắc của viên
sau 4 tuần ở điều kiện LHCT Vàng đậm Trắng
Nhận xét: Từ kết quả trên, nhận thấy sự thay đổi rõ rệt về màu sắc của viên khi khơng có màng bao cách ly. Do đó, việc bao cách ly trước khi bao tan trong ruột là cần thiết để tăng độ ổn định của dược chất.
3.6.2. Kết quả bao màng tan trong ruột cho viên nén rabeprazol
Qua các tài liệu tham khảo và kết quả khảo sát sơ bộ [6], [23], [31], lựa chọn màng bao cách ly với các thành phần như sau:
38
Bảng 3.15. Thành phần công thức dịch bao tan trong ruột
Thành phần Vai trò Khối lượng (g)
HPMCP 55 Polyme tan trong ruột 2,32
Titan dioxyd Chất cản quang 0,15
TEC Chất hóa dẻo 0,12
Talc Chất chống dính 0,59
Nước cất Dung môi 3,89
Ethanol 96% Dung môi 20,66
❖ Đánh giá ảnh hưởng của độ dày màng bao đến khả năng kháng acid và khả năng GPDC của viên
Pha chế dịch bao và bao viên theo các thông số trong mục 2.3.3.3, lấy viên với các độ dày màng bao khác nhau. Xác định độ dày màng bao và thử khả năng kháng acid với các độ dày màng bao khác nhau theo mục 2.3.4.5 và mục 2.3.4.8. Kết quả được trình bày trong bảng 3.16.
Bảng 3.16. Độ dày màng bao và %GPDC trong môi trường pH 1,2
CT17 CT18 CT19 CT20
Độ dày màng bao 12% 13% 14% 15%
%GPDC trong môi trường acid HCl 0,1 N 10,78% ± 0,36% 8,44% ± 0,15% 5,91% ± 0,08% 3,15% ± 0,89% Tiếp tục tiến hành thử hịa các cơng thức trên trong mơi trường đệm phosphat pH 7,4 theo mục 2.3.4.9. Kết quả được trình bày trong bảng 3.17.
Bảng 3.17. Kết quả thử hịa tan trong mơi trường pH 7,4
Thời gian (phút) CT17 CT18 CT19 CT20 Pariet 0 0,00 0,0 0,00 0,00 0,00 10 3,05 3,15 2,64 1,5 3,09 20 33,16 33,51 26,27 26,13 31,97 30 61,26 65,17 66,73 68,09 79,92 45 77,52 78,20 78,73 79,55 85,15 f2 52,1 56,6 57,4 59,3
39
Hình 3.10. Đồ thị biểu diễn %RBP giải phóng trong mơi trường pH 7,4
Nhận xét: Độ dày màng bao càng tăng thì %RBP giải phóng sau 2 giờ trong mơi
trường acid HCl 0,1 N càng thấp, chứng tỏ độ dày màng tỷ lệ thuận với khả năng kháng acid. Với độ dày màng bao 15% thì %RBP giải phóng thấp nhất (3,15 ± 0,89%), trong khi của viên đối chiếu là 4,16 ± 0,41%.
Bên cạnh đó, dựa vào đồ thị hịa tan và giá trị f2 cho thấy, CT20 cho đồ thị giải phóng giống với viên đối chiếu nhất. Tuy nhiên %RBP giải phóng có xu hướng chậm hơn, do sử dụng tá dược rã là L – HPC có bản chất là celulose, rã theo cơ chế trương nở, nên cần thời gian thấm ướt và trương nở. Do đó lựa chọn CT20 và tiếp tục khảo sát tỷ lệ tá dược rã.
3.7. Kết quả khảo sát tỷ lệ tá dược rã tới độ hòa tan của viên nén rabeprazol bao tan trong ruột tan trong ruột
Thay đổi tỷ lệ L – HPC trong công thức, đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ này tới khả năng kháng acid và độ hịa tan trong mơi trường pH 7,4 của viên nén RBP bao tan trong ruột. Kết quả được trình bày trong bảng 3.18 và hình 3.11.
Bảng 3.18. Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược rã đến độ hòa tan của
viên nén RBP bao tan trong ruột
Công thức CT20 CT21
L – HPC (% kl/kl) 10,0 15,0
%RBP giải phóng trong
mơi trường HCl sau 2 giờ 3,15 4,23
%RBP giải phóng trong mơi trường đệm phosphat pH 7,4 sau 45 phút 79,55 87,29 f2 59,3 84,3 0 25 50 75 100 0 15 30 45 % RB P gi ải p h ón g Thời gian (phút) CT17 CT18 CT19 CT20 Pariet
40
Hình 3.11. Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược rã tới %RBP giải phóng
trong mơi trường pH 7,4
Nhận xét: Từ kết quả trên, nhận thấy khi tăng tỷ lệ tá dược rã thì độ hịa tan trong
môi trường pH 7,4 tăng. CT21 với 15% tỷ lệ tá dược rã có độ hịa tan tương tự viên đối chiếu với f2 = 84,3.
3.8. Kết quả theo dõi sơ bộ độ ổn định của viên ở điều kiện lão hóa cấp tốc
Tiến hành đánh giá độ ổn định của CT21 ở điều kiện LHCT (40 oC, độ ẩm 75%) theo mục 2.3.4.10. Kết quả được trình bày trong bảng 3.19 (hình ảnh xem phụ lục 6.4).
Bảng 3.19. Kết quả theo dõi độ ổn định của CT21 ở điều kiện LHCT sau 4 tuần
Chỉ tiêu Trước LHCT Sau LHCT
Hình thức Viên màu trắng Viên màu trắng
Hàm lượng dược chất (%) 98,67 ± 0,10 97,22 ± 0,46 %RBP giải phóng trong
mơi trường HCl sau 2 giờ 4,61 ± 0,39 5,10 ± 0,91 %RBP giải phóng trong
mơi trường đệm phosphat pH 7,4 sau 45 phút
87,29 ± 0,93 85,07 ± 3,16
Nhận xét: Từ kết quả trên, nhận thấy sau 4 tuần bảo quản ở điều kiện LHCT hàm
lượng RBP giảm 1,45%, %RBP giải phóng trong mơi trường HCl sau 2 giờ là 5,10% (< 10%) và độ hịa tan trong mơi trường đệm phosphat pH 7,4 đạt 85,07%.
0 25 50 75 100 0 15 30 45 % RBP giả i p h ón g Thời gian (phút) CT20 CT21 Pariet
41
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận
Do thời gian thực hiện đề tài có hạn nến các kết quả thực nghiệm thu được mới chỉ là những nghiên cứu bước đầu. Trong quá trình thực hiện, đề tài đã đạt được những kết quả sau:
1. Bước đầu đánh giá được độ ổn định và động học phân hủy của rabeprazol.
Đã xác định được động học phân hủy của rabeprazol trong môi trường pH 6,8, pH 7,4 và pH 9,0.
Đã xác định được ảnh hưởng của một số tá dược viên nén đến độ ổn định của rabeprazol.
2. Đã xây dựng được công thức và phương pháp bào chế viên nén rabeprazol bao tan trong ruột ở quy mơ phịng thí nghiệm. Cơng thức 1 viên gồm:
Viên nhân
1 Rabeprazol natri hydrat 20,5 mg
2 Tá dược A 60,0 mg 3 Manitol 38,9 mg 4 L – HPC 21,7 mg 5 PVP K30 2,9 mg 6 Ethanol 96% 14,5 mg 7 DCM 14,5 mg 8 Magnesi stearat 1 mg
Màng bao cách ly Màng bao tan trong ruột
1 HPMC E15 1,61 mg 1 HPMCP 55 15,77 mg
2 Tá dược A 0,48 mg 2 Titan dioxyd 1,03 mg
3 PEG 400 0,32 mg 3 TEC 0,81 mg
4 Talc 0,48 mg 4 Talc 4,05 mg
5 DCM 16,11 mg 5 Nước 26,45 mg
6 Ethanol 96% 16,11 mg 6 Ethanol 96% 140,46 mg
Viên bào chế được tương đương về độ hòa tan với viên Pariet 20.
Đã theo dõi độ ổn định của viên nén chứa rabeprazol bao tan trong ruột ở điều kiện lão hóa cấp tốc trong 1 tháng và có hàm lượng, độ hịa tan đạt tiêu chuẩn IP 2010.
Đề xuất
1. Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định của viên nén chứa rabeprazol bao tan trong ruột, tính tuổi thọ của thuốc.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1. Bộ môn Bào chế - Trường đại học Dược Hà Nội (2021), Bào chế và sinh dược
học, Nhà xuất bản Y học.
2. Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội (2005), Một số chuyên đề về
bào chế hiện đại, Nhà xuất bản Y học.
3. Bộ mơn Nội tiêu hóa - Học viện Quân y (2007), Bệnh học nội tiêu hóa, Nhà xuất bản Y học.
4. Bộ mơn Vật lý Hóa lý - Trường Đại học Dược Hà Nội (2014), Hóa lý dược, Nhà xuất bản Y học.
5. Bộ Y tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, tr.1228-1230. 6. Lê Tuấn Tú, Huỳnh Văn Hóa (2014), "Nghiên cứu cơng thức và quy trình bào chế viên bao tan trong ruột rabeprazol natri 20 mg", Y học thành phố Hồ Chí
Minh, tập 18, tr. 1-6.
Tiếng Anh
7. Asean guideline on stability study of drug product. 2013.
8. British Pharmacopoeia Commision (2020), "Rabeprazole Sodium", British Pharmacopoeia.
9. Carswell Christopher I, Goa Karen L (2001), "Rabeprazole", Drugs, 61(15), pp. 2327-2356.
10. Chourasia MK, Jain SK (2003), "Pharmaceutical approaches to colon targeted drug delivery systems", J Pharm Pharm Sci, 6(1), pp. 33-66.
11. El-Gindy Alaa, El-Yazby Fawzy, et al. (2003), "Spectrophotometric and chromatographic determination of rabeprazole in presence of its degradation products", Journal of pharmaceutical and biomedical analysis, 31(2), pp. 229- 242.
12. Garcia Cassia V, Paim Clesio S, et al. (2006), "Development and validation of a dissolution test for rabeprazole sodium in coated tablets", Journal of pharmaceutical and biomedical analysis, 41(3), pp. 833-837.
13. Goud Ramya, Sneha S, et al. (2018), "Stability studies of pharmaceutical products", World J Pharm Res, 8, pp. 479-492.
14. Gupta A., et al (2020), "Formulation and Evaluation of Rabeprazole Sodium Delayed Release Tablets", American Journal of PharmTech Research, pp. 114- 127.
15. Indian Pharmacopoeia Commision (2010), "Rabeprazole Sodium", Indian Pharmacopoeia.
16. Jagannath M, Shyale Somashekar (2012), "Development and evaluation of novel compression coated tablets of levofloxacin and rabeprazole used in the treatment of peptic ulcer disease", International Research Journal of Pharmaceutical and
Applied Sciences, 2(5), pp. 109-116.
17. Karen Baxter (2010), "Stockley's Drug Interactions - 9th ed", Pharmaceutical Press.
18. Lee S. H., Kim J. E. (2021), "Quality by Design Applied Development of Immediate-Release Rabeprazole Sodium Dry-Coated Tablet", Pharmaceutics,
13(2).
19. Liu Fang, Basit Abdul W (2010), "A paradigm shift in enteric coating: achieving rapid release in the proximal small intestine of man", Journal of controlled release, 147(2), pp. 242-245.
20. Liu Jiping (2001), Applications of celulose acetate phthalate aqueous dispersion
(Aquacoat CPD) for enteric coating, The University of Texas at Austin.
21. Missaghi S., Young C., et al. (2010), "Delayed release film coating applications on oral solid dosage forms of proton pump inhibitors: case studies", Drug Dev Ind Pharm, 36(2), pp. 180-189.
22. Missaghi Shahrzad (2006), Formulation design and fabrication of acid-labile compounds employing enteric coating technique using omeprazole as a model drug, Temple University.
23. Rama B, Shalem RT, et al. (2014), "Formulation development and evaluation of enteric coated tablets of rabeprazole sodium", J Pharm Biol Sci, 9, pp. 14-20. 24. Reddy M Kalyan Obula, Bodepudi Chiranjeevi, et al. (2011), "Method
development and validation of rabeprazole in bulk and tablet dosage form by RP- HPLC method", International Journal of ChemTech Research, 3(3), pp. 1580-
1588.
25. Ren S., Park M. J., et al. (2008), "Effect of pharmaceutical excipients on aqueous stability of rabeprazole sodium", Int J Pharm, 350(1-2), pp. 197-204.
26. Ren Shan, Tran Thao Truong-Dinh, et al. (2010), "Investigation of degradation mechanism of Rabeprazole with solid state pharmaceutical excipients", Journal
of Pharmaceutical Investigation, 40(6), pp. 367-372.
27. Rhee Yun-Seok, Park Chun-Woong, et al. (2008), "Application of instrumental evaluation of color for the pre-formulation and formulation of rabeprazole",
International journal of Pharmaceutics, 350(1-2), pp. 122-129.
28. Richardson Paul, Hawkey Christopher J, et al. (1998), "Proton pump inhibitors",
29. Scriba Gerhard KE, Anthony C. Moffat, M. David Osselton, Brian Winddop and
Jo Watts (Eds.): Clarke’s Analysis of Drugs and Poison. 2011, Springer.
30. Senthilkumar K, Muthukumaran M, et al. (2012), "Formulation and evaluation of rabeprazole sodium enteric coated pellets", Ratio, 40.
31. SG Babu, Kumar VD, et al. (2014), "Development and in vitro evaluation of delayed released tablets of rabeprazole sodium", Int J Pharm Res Biomed Anal, 3(3), pp. 11-21.