1.5.1. Các nghiên cứu trong nước
Nghiên cứu của Nguyễn Trường Sơn (2011) thực hiện tại Bệnh viện Chợ Rẫy nhằm đánh giá hiệu quả phác đồ ABVD trong điều trị người bệnh LH giai đoạn 2006 – 2010. Kết quả cho thấy tỉ lệ đáp ứng hồn tồn là 70,6%, khơng đáp ứng là 5,8%. Tất cả các trường hợp đáp ứng hoàn toàn hiện chưa ghi nhận tái phát. Các tác dụng phụ của điều trị xảy ra ở nhiều cơ quan nhưng chủ yếu ở mức độ 1, 2 trong đó đáng chú ý là suy thận cấp, suy tim tiến triển và xơ hoá phổi do thuốc [10].
Nghiên cứu của Nguyễn Văn Mão (2016) thực hiện trên 65 người bệnh được chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học là ULAT Hodgkin và không Hodgkin tại Bệnh viện Trung ương Huế và Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế. Kết quả nghiên cứu cho thấy ULAT không Hodgkin chiếm ưu thế 92,3% so với Hodgkin chỉ chiếm 7,7%. Ở nhóm LH, kết quả ghi nhận 60% là Hodgkin thể xơ nốt (type II) và 40% là Hodgkin thể hỗn hợp tế bào (type III) theo phân loại Rye [7].
1.5.2. Các nghiên cứu ngoài nước
Shamoon, Dahir-Ali và Shabila (2018) thực hiện nghiên cứu hồi cứu trên 103 người bệnh LH tại Trung tâm ung thư máu Erbil, miền bắc Iraq. Những bệnh nhân này đã được điều trị ít nhất trong vòng 6 năm. Kết quả điều trị được đánh giá bằng cách đánh giá tỉ lệ sống cịn tồn bộ và sống cịn không bệnh sau 5 năm. Độ tuổi trung bình của bệnh nhân là 23 tuổi, trẻ em đến 17 tuổi chiếm 31,1% và tỉ lệ nam/nữ là 1: 1,05. Phần lớn (96,1%) bệnh nhân có biểu hiện nổi hạch. Theo phân loại Rye, LH thể xơ nốt là loại mô học gặp nhiều nhất (48,5%); khoảng một nửa số bệnh nhân (49,5%) bị bệnh giai đoạn II. Tái phát xảy ra ở 20 bệnh nhân; tỉ lệ sống sót sau 5 năm ở trẻ em tốt hơn (89%) so với người trưởng thành (79%). Các yếu tố nguy cơ liên quan được tìm thấy có ảnh hưởng xấu đến sự sống cịn, tuy nhiên, chỉ có mức LDH cao và sự hiện diện của các triệu chứng B cho thấy mối tương quan đáng kể. Nghiên cứu này cho thấy tỉ lệ sống cịn tồn bộ và không bệnh sau 5 năm thấp hơn nhiều so với tỉ lệ quốc tế [52].
Perez-Callejo và cs (2018) đã tiến hành hồi cứu 595 bệnh nhân được chẩn đoán LH và điều trị tại các trung tâm ung thư ở Tây Ban Nha từ năm 1966 đến năm 2014. Thời gian theo dõi trung bình là 22 năm. Kết quả nghiên cứu cho thấy thời gian sống cịn trung bình sau điều trị của người bệnh là 33 năm. Tỉ lệ sống còn sau 10 năm từ khi được chẩn đoán là 76% (KTC 95%: 72% – 79%) và 52% sau 30 năm (KTC 95%: 48% - 57%). Tỉ lệ tử vong tiêu chuẩn (Standardized mortality ratio – SMR) là 2,94 trường hợp mỗi năm. Tuy nhiên nghiên cứu ghi nhận có sự khác biệt lớn về tỉ lệ tử vong ở hai nhóm bệnh nhân được điều trị trước và sau năm 2000. SMR ở những bệnh nhân được chẩn đoán trước năm 2000 là 2,097 (KTC 95%: 1,732 – 2,539) và ở những người được chẩn đoán sau năm 2000 là 5,218. Nhóm bệnh nhân được chẩn đốn sau năm 2000 có các giai đoạn tiến triển hơn có ý nghĩa thống kê, lớn tuổi hơn và ít đáp ứng với điều trị. Nghiên cứu này cũng gợi ý rằng các dạng bệnh lý LH có thể ngày càng phát triển hơn và gây tử vong cao hơn [47].
Patrizia Mondello và cs (2019) đã tiến hành nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trị của hai phác đồ BEACOPP và ABVD trên tổng cộng 372 bệnh nhân đang điều
trị LH trên 7 trung tâm ung thư lớn tại Châu Âu. Bệnh nhân gồm 110 người đã được điều trị bằng BEACOPP và 262 người bằng ABVD. Các đặc điểm cơ bản của hai nhóm khơng khác biệt đáng kể, ngoại trừ tỉ lệ bệnh nhân có nguy cơ cao trong nhóm BEACOPP cao hơn so với nhóm ABVD (47% so với 18%; p = 0,003). Tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn được đánh giá bằng PET CT vào cuối chu kỳ thứ hai lần lượt là 67% và 78% cho nhóm ABVD và BEACOPP (p = 0,003). Trong đó 13 ba bệnh nhân của nhóm ABVD đã đạt được bệnh ổn định và 6 bệnh nhân mắc bệnh tiến triển. Mặt khác, 4 bệnh nhân trong nhóm BEACOPP đã tiến triển, 2 liệu pháp khác bị gián đoạn vì độc tính đe dọa tính mạng. Khi kết thúc điều trị, tỉ lệ đáp ứng điều trị hoàn toàn là 76% trong nhóm ABVD và 85% trong nhóm BEACOPP (p = 0,01). Tổng cộng có 20% bệnh nhân trong nhóm ABVD và 14% bệnh nhân trong nhóm BEACOPP được xạ trị bổ sung trên khối trung thất với liều 30Gy. Sau xạ trị, số bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn tăng lên 79% và 87% ở hai nhóm (p = 0,041), tương ứng. Nghiên cứu cũng ghi nhận 39 bệnh nhân (35%) trong nhóm BEACOPP cần giảm liều do độc tính so với 12 bệnh nhân (5%; p = <0,001) trong nhóm ABVD. Nhìn chung, tỉ lệ độc tính nghiêm trọng cao hơn ở nhóm BEACOPP so với nhóm ABVD. Đặc biệt, có sự gia tăng đáng kể tần suất các tác dụng phụ về huyết học cấp 3-4 (giảm bạch cầu trung tính 61% so với 24%; thiếu máu 29% so với 4%; giảm tiểu cầu 29% so với 3%), giảm bạch cầu do sốt (29% so với 3%) , nhiễm trùng nặng (18% so với 3%). Truyền máu được yêu cầu là 51% và 6% bệnh nhân trong nhóm BEACOPP so với nhóm ABVD. Tiến triển trong hoặc ngay sau khi điều trị xảy ra ở 5 bệnh nhân trong nhóm BEACOPPesc (4%) và 16 bệnh nhân trong nhóm ABVD (6%; p = 0,62). Trong số 96 bệnh nhân đáp ứng hồn tồn điều trị với BEACOPP và xạ trị, có 8 người tái phát (8%), so với 29 trong số 208 bệnh nhân trong nhóm ABVD (14%; p = 0,04). Ở giai đoạn theo dõi trung bình 5 năm, khơng có sự khác biệt thống kê về tỉ lệ sống cịn khơng bệnh ở hai nhóm (p = 0.11) [44].
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu hồi cứu mô tả hàng loạt ca.
2.2. Đối tượng nghiên cứu 2.2.1. Cỡ mẫu nghiên cứu 2.2.1. Cỡ mẫu nghiên cứu
Tất cả 60 bệnh nhân được chẩn đoán xác định U lympho Hodgkin, được điều trị tại khoa Huyết học – Bệnh viện Chợ Rẫy trong giai đoạn 2015 – 2020.
2.2.2. Tiêu chí chọn vào
- Tuổi: trên 16 tuổi.
- Chẩn đoán xác định U lympho Hodgkin trong thời gian tháng 01/2015 đến 12/2020
- Khơng có các bệnh về thần kinh, tâm thần, gan, thận, tim.
2.2.3. Tiêu chí loại trừ
- Xâm nhập hệ thần kinh trung ương.. - Viêm gan siêu vi B, C đang tiến triển. - Bệnh lý nặng khác đi kèm.
2.3. Phương pháp nghiên cứu 2.3.1. Chẩn đoán 2.3.1. Chẩn đoán
2.3.1.1. Chẩn đoán xác định bệnh
Chẩn đoán U lympho Hodgkin dựa vào sinh thiết hạch, khảo sát giải phẫu bệnh lý.
2.3.1.2. Chẩn đoán thể bệnh
Chẩn đoán thể bệnh theo phân loại WHO (2008)
Bảng 2.1. Chẩn đốn thể bệnh dựa vào mơ bệnh học
Thể bệnh Đặc điểm
Type I: Xơ nốt Xơ phát triển chia cắt nhu mơ hạch thành nhiều nốt, có nhiều tế bào Reed-Sternberg và biến thể dạng tế bào khuyết
Type II: Giàu tế bào lympho
Dạng nốt hoặc lan tỏa. Trên nền nhiều tế bào lympho rải rác tế bào Reed-Sternberg
Type III: Hỗn hợp tế bào
Nhiều tế bào Reed-Sternberg điển hình, tế bào dạng Hodgkin trên nền lymphocyte nhỏ, bạch cầu ƣa acid và mô bào
Type IV: Nghèo tế bào lympho
Dạng xơ hóa lan tỏa chứa ít tế Reed-Sternberg. Hoặc nhiều tế ReedSternberg và biến thể xen vùng hoại tử, khơng có vách xơ
2.3.1.3. Chẩn đoán giai đoạn bệnh
Chẩn đoán giai đoạn theo Ann Arbor [18]
Bảng 2.2. Chẩn đoán giai đoạn bệnh theo Ann Arbor
Giai đoạn Đặc điểm
I Tổn thương một vùng hạch hoặc một vị trí ngồi hạch (IE)
II Tổn thương hai vùng hạch trở lên trên cùng một phía cơ hồnh. Có thể bao gồm cả lách (IIS), vị trí ngồi hạch (IIE) hoặc cả hai (IIES) nhưng vẫn nằm một phía cơ hồnh.
III Tổn thương nằm hai phía cơ hồnh. Có thể tổn thương ở lách (IIIS), hoặc vị trí ngồi hạch (IIIE), hoặc cả hai (IIIES)
IV Tổn thương lan tỏa rải rác nhiều tạng hoặc mơ ngồi hạch (như: tủy xương, gan, phổi…), có kèm hoặc khơng kèm tổn thương hạch. Ngồi ra, tùy theo tình trạng mà phân thành mức độ A hoặc B:
- B là khi có biểu hiện hội chứng “B”: sốt, ra mồ hôi đêm, sút cân trên 10% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng.
2.3.1.4. Đánh giá chỉ số tiên lượng
Đánh giá chỉ số tiên lượng bệnh theo chỉ số IPS (International Prognostic Score) [30].
Bảng 2.3. Chỉ số tiên lượng IPS
STT ChỈ số Điểm
1 Albumin <4 g/dL 1 điểm
2 Hemoglobin <10.5 g/dL 1 điểm
3 Nam giới 1 điểm
4 Giai đoạn IV theo phân loại Ann Arbor 1 điểm
5 Tuổi từ 45 trở lên 1 điểm
6 Bạch cầu ≥15,000/mm3 1 điểm
7 Số lượng tế bào lymphoma < 600/mm3 hay < 8% tổng số bạch cầu
1 điểm
2.3.2. Phác đồ điều trị
Chúng tôi điều trị theo phác đồ của Khoa huyết học – Bệnh viện Chợ Rẫy dựa theo Hướng dẫn Chẩn đoán và điều trị một số Bệnh lý huyết học ban hành theo Quyết định số 1494/QĐ-BYT ngày 22/4/2015 Bộ Y tế.
Bảng 2.4. Phác đồ điều trị lymphoma Hodgkin tại bệnh viện Chợ Rẫy
Phác đồ Thuốc Liều dùng Cách dùng
ĐIỀU TRỊ BƯỚC 1
ABVD
Doxorubicin 25mg/m2 ngày 1 và ngày 15
Pha 100ml NaCl 9% truyền tĩnh mạch trong 10-15 phút. Vinblastine 6mg/m2 ngày 1 và
ngày 15
Pha 100ml NaCl 9% truyền tĩnh mạch trong 10-15 phút. Hydrocortison 100mg ngày 1 và ngày
15
Pha 50- 100ml NaCL 9%0 Truyền tĩnh mạch trên 10-15 Bleomycin 10U/m2 ngày 1 và ngày Pha 50ml NaCl 9%0 tiêm tĩnh
Phác đồ Thuốc Liều dùng Cách dùng
15 mạch trên 10-15 phút
Dacarbazine 375mg/m2 ngày 1 và ngày 15
Pha 250 - 500ml NaCL 9% hoặc Glucose 5% TTM trên 1 giờ
ĐIỀU TRỊ BƯỚC 2
ASHAP
Doxorubicin 10mg/m2/ngày,ngày 1- 4
Pha 100 ml NaCl 9% truyền 24h
Cisplatin 25 mg/m2 /ngày ,ngày 1-4
Pha 500 ml NaCl 9% truyền 24h
Cytarabin 1500mg/m2/ngày 5 Pha 500 ml NaCl 9% truyền 2h
Methylpredni- solon
500mg, ngày 1-5 Uống
Ghi chú: Lập lại phác đồ mỗi 28 ngày.Điều trị 3-4 đợt.
ICE Ifosfamide 1667mg/m2/ngày,ngày 1-3 (tổng liều: 5000mg/m2) Pha 250-500 ml NaCl 9% truyền trên 2h Carboplatin 5*(25+CrCl):ngày 1 (liều tối đa :800 mg)
Pha 100-250 ml NaCl 9% truyền hơn 1h
Etoposide 100mg/m2/ngày, ngày 1-3
Pha 100-250 ml NaCl 9% truyền hơn 30 phút.
Mesna 1667mg/m2/ngày,ngày 1-3
Pha 500 ml NaCl 9% truyền trên 2h.
Ghi chú: Lập lại phác đồ mỗi 28 ngày.Điều trị 3-4 đợt
2.3.3. Các bước tiến hành điều trị
Điều trị LH tại Bệnh viện Chợ Rẫy được tiến hành theo các bước như sau
bệnh
Bước 2: Xét nghiệm đánh giá giai đoạn và tổng trạng bệnh nhân Bước 3: Điều trị bằng phác đồ ABVD
Bước 4: Theo dõi đánh giá sau điều trị 4 chu kỳ hoặc 6-8 chu kỳ
• Nếu tiến triển hoặc tái phát, chuyển sang điều trị bước 2 bằng phác đồ ASHAP hoặc ICE
• Nếu lui bệnh 1 phần tiếp tục xạ trị
2.3.4. Theo dõi sau điều trị
- Các trường hợp đặc biệt như: Hạch to, sốt, gầy sút cân… phải tái khám ngay. - Tái khám: mỗi tháng trong 6 tháng đầu, sau đó là 2 tháng trong vòng một năm, 3 tháng trong vòng 2 năm kế tiếp. Trong vòng 5 năm ké tiếp, tái khám 6 tháng/1 lần và cuối cùng là mỗi năm 1 lần.
- Với mỗi lần tái khám:
+ Khám lâm sàng: Chú ý các triệu chứng lâm sàng, hạch to, hội chứng B. + Xét nghiệm: Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi, sinh hóa máu (bao gồm LDH, chức năng gan, thận), CT bụng ngực hoặc PET, PET/CT mỗi 6 tháng trong 2 năm đầu, sau đó chụp khi có biểu hiện lâm sàng. Làm lại sinh thiết khi xuất hiện hạch to trở lại hoặc có tổn thương mới.
2.3.5. Đánh giá kết quả điều trị
Bảng 2.5. Tiêu chí đánh giá đáp ứng điều trị
Đáp ứng Định nghĩa Hạch Gan, lách Tuỷ xương
Hoàn toàn Biến mất các bằng chứng về bệnh. Hạch biến mất hồn tồn. Khơng to, các khối u biến mất. Khơng có hình ảnh xâm lẫn tuỷ xương. Một phần Giảm các bằng chứng về bệnh. Giảm >50% kích thước, không xuất hiện tổn thương mới. Giảm >50% kịch thước, không xuất hiện tồn thương mới.
Bệnh ồn định Khơng đạt được tiêu chuẩn lui bệnh hồn toàn hoặc một phần Tái phát Xuất hiện bất kỳ
tồn thương mới hoặc tăng >50% kích thước so với trước khl điều trị. Xuất hiện hạch mới hoặc tăng >50% kích thước so với trước điều trị. Tăng >50% kích thước. Tổn thương mới hoặc lập lại tồn thương. 2.3.6. Đánh giá mức độ các tác dụng phụ
- Các tác dụng phụ biểu hiện trên lâm sàng qua thăm khám, ghi chép trong hồ sơ bệnh án.
- Các tác dụng phụ biểu hiện thông qua các chỉ số xét nghiệm huyết học như: số lượng tiểu cầu, số lượng bạch cầu, ...
- Phân loại mức độ các tác dụng phụ theo Tiêu chuẩn đánh giá tác dụng phụ do thuốc của Viện Ung thư Hoa Kỳ phiên bản 5.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 – published 27.10.2017 - National Institute Cancer).
2.4. Phương pháp thu thập số liệu: 2.4.1. Cách thu thập dữ liệu lâm sàng 2.4.1. Cách thu thập dữ liệu lâm sàng
- Thu thập hồ sơ bệnh án, biên bản hội chẩn và điện thoại liên lạc với bệnh nhân.
- Thông tin thu thập được điền vào bảng thu thập dữ liệu
2.4.2. Các thu thập dữ liệu cân lâm sàng
- Hóa mơ miễn dịch hạch/ tổ chức lympho: Xác định các dấu ấn miễn dịch đặc trƣng của tế bào Reed-Sternberg và các biến thể.
- Phân loại mô học theo WHO qua sinh thiết
- Đánh giá tổng trạng bệnh nhân: Chỉ số hoạt động cơ thể theo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).
- Đánh giá giai đoạn ban đầu và sau khi kết thúc hóa trị dựa vào: tủy đồ, CT hoặc PET-CT, MRI.
- Chức năng gan, thận: AST, ALT, bilirubin, Bun, creatinine, idon đồ, acid uric, LDH
- Xét nghiệm vi sinh, miễn dịch: HbsAg, Anti HCV, HIV.
- Các phương pháp chẩn đốn hính ảnh như:siêu âm, X-quang, siêu âm tim, điện tim.
2.4.3. Thời gian thu thập
Thu thập số liệu ở bệnh nhân được điều trị trong khoảng tháng 1/2015 đến tháng 12/2020.
2.5. Xử lý phân tích số liệu
Các dữ liệu thu thập được xử lý phân tích theo phương pháp thống kê y học với phần mềm STATA 14.
2.5.1. Mô tả kết quả
Các biến số định lượng được trình bày theo giá trị trung bình và độ lệch chuẩn (X SD).
Các biến số định tính được trình bày theo tỷ lệ %.
2.5.2. Đánh giá sự khác biệt
Đối với các biến định lượng sử dụng test t- student. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 khi t > 1,96.
2.5.3. Đánh giá thời gian và tỉ lệ sống thêm bệnh khơng tiến triển và sống thêm tồn bộ tồn bộ
Sử dụng phương pháp phân tích Kaplan – Meier.
2.5.4. Đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến điều trị
Sử dụng phương pháp Log-rank Test
2.6. Y đức trong nghiên cứu
Mọi thơng tin thu thập được đảm bảo bí mật cho bệnh nhân, chỉ phục vụ mục đích nghiên cứu.
Kết quả nghiên cứu được sự đồng ý và phê duyệt của lãnh đạo khoa, bệnh viện Được thông qua Hội đồng Y đức của Bệnh viện.
Từ kết quả nghiên cứu, lựa chọn một số thơng tin cần thiết và có ích cho việc điều trị và tư vấn cho bệnh nhân.
2.7. Sơ đồ nghiên cứu
Chẩn đoán Hodgkin
Giai đoạn I, II Giai đoạn III, IV
Điều trị ABVD 4 chu kỳ
Điều trị ABVD 6 - 8 chu kỳ
Tiến triển Lui bệnh 1 phần Lui bệnh hoàn toàn Lui bệnh 1 phần Lui bệnh Hoàn toàn Điều trị Bước 1 Xạ trị Xạ trị Theo dõi Theo dõi Tái phát Tái phát Điều trị Bước 2