Biểu đồ 3.15. Mối liên hệ giữa tổn thương ngoài hạch và thời gian sống cịn tồn bộ
Tháng 6 cho đến tháng 24 trong thời gian theo dõi, bệnh nhân có tổn thương ngoại hạch có tỉ lệ tử vong khá cao.
0. 00 0. 25 0. 50 0. 75 1. 00 Tỉ lệ số ng cò n 0 20 40 60 Tháng Có Khơng Bulky 0. 00 0. 25 0. 50 0. 75 1. 00 Tỉ lệ số ng cị n 0 20 40 60 Tháng Có Khơng Tổn thương ngồi hạch p<0,05 p>0,05
Biểu đồ 3.16. Mối liên hệ giữa tăng LDH và thời gian sống cịn tồn bộ
Bệnh nhân không tăng LDH không ai tư vong
Biểu đồ 3.17. Mối liên hệ giữa tăng beta 2 microglobin và thời gian sống cịn tồn bộ
Bệnh nhân không tăng 2 beta 2 microglobin không ai tư vong
0. 00 0. 25 0. 50 0. 75 1. 00 Tỉ lệ số ng cị n 0 20 40 60 Tháng Có Khơng Tăng LDH 0 .0 0 0 .2 5 0 .5 0 0 .7 5 1 .0 0 Tỉ lệ số ng cị n 0 20 40 60 Tháng Có Khơng
Tăng beta 2 microglobin
p<0,05
Biểu đồ 3.18. Mối liên hệ giữa phân điểm IPS và thời gian sống cịn tồn bộ 0 0 .0 0 0 .2 5 0 .5 0 0 .7 5 1 .0 0 T ỉ l ệ số n g cò n 0 20 40 60 Tháng
Điểm IPS < 3 Điểm IPS ≥ 3
Phân điểm IPS
Bảng 3.21. Các chỉ điểm sinh hóa, huyết học có liên quan đến thời gian sống còn còn
XIN HÃY ĐIỀN ĐƠN VỊ GIÙM BỔN CUNG, BỔN CUNG MANG ƠN. ĐÂY LÀ PP DUY NHẤT CÓ Ý NGHĨA NHEN
Chỉ điểm Nhóm sống sót Nhóm tử vong Giá trị p (*) Trung bình ± độ lệch chuẩn Bạch cầu (x109/L) 10,19 ± 6,45 8,10 ± 5,47 0.383 Lymphocite (đơn vị) 3,56 ± 2,26 2,84 ± 1,91 0.385 Hemoglobin 124,40 ± 16,17 126,25 ± 17,19 0,762 Tiểu cầu 373,01 ± 143,6 373,88 ± 196,1 0,988 Hoạt độ AST 27,98 ± 23,23 42,63 ± 19,44 0,09 Hoạt độ ALT 27,03 ± 3,0 40,38 ± 11,16 0,137 Bun 11,07 ± 3,11 10,88 ± 4,51 0,874 Creatinin 0,75 ± 0,15 0,73 ± 0,24 0,859 LDH (U/I) 348,34 ± 179,92 558,38 ± 236,78 0,0035 Betamicro 2146,7 ± 847,9 2866,3 ± 1543,5 0,043 Albumin (g/L) 4,15 ± 0,29 4,16 ± 0,07 0,938 Ghi chú: (*) kiểm định T
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 4.1. Đặc điểm bệnh nhân đang điều trị U lympho Hodgkin 4.1. Đặc điểm bệnh nhân đang điều trị U lympho Hodgkin 4.1.1. Đặc điểm dịch tễ
Nghiên cứu của chúng tơi ghi nhận bệnh thường gặp ở nhóm bệnh nhân trẻ tuổi (dưới 50 tuổi) có 65 BN chiếm 90,3%, nhóm BN trên 50 tuổi có 7 BN chiếm 9,7%.
Chúng tôi cũng ghi nhận sự phân bố tương đồng về giới so với nghiên cứu trước của tác giả Nguyễn Trường Sơn [10].
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng
73.4% had B symptoms upon diagnosis [12]. 37,3 có triệu chứng b [37].
4.1.3. Đặc điểm huyết học, sinh hóa
Tỉ lệ tăng LDH và beta 2 microglobin khá cao lần lượt là 43%; 77,8%.
Tổng số 51 bệnh nhân đã được xác định; 33 (65%) bệnh nhân được xếp vào nhóm chỉ nhiễm trùng huyết và 18 (35%) vào nhóm ung thư hạch tiến triển. Giá trị của lactate dehydrogenase huyết thanh (LDH) được rút ra trong quá trình nhập viện là khác nhau có ý nghĩa thống kê giữa nhóm chỉ nhiễm trùng huyết và nhóm ung thư hạch tiến triển (trung bình, tương ứng là 262 so với 665 U / L; P = 0,005). Độ nhạy và độ đặc hiệu của LDH huyết thanh mức 2 hoặc cao hơn giới hạn trên của bình thường đối với ung thư hạch tiến triển lần lượt là 56% (KTC 95%, 33% đến 79%) và 85% (KTC 95%, 73% đến 97%). . Mức LDH huyết thanh dự đoán độc lập với OS kém hơn (tỷ lệ nguy cơ, 27,8; KTC 95%, 4,0 đến 160,1; P <0,001), trong khi mức albumin huyết thanh (tỷ lệ nguy cơ, 0,05; KTC 95%, 0,01 đến 0,27; P <. 001) được dự đoán độc lập về hệ điều hành cải tiến [49].
A total of 51 patients were identified; 33 (65%) patients were categorized into the sepsis only group, and 18 (35%), into the progressive lymphoma group. Values for serum lactate dehydrogenase (LDH) drawn during hospitalization were statistically different between the sepsis only and progressive lymphoma groups (median, 262 vs 665 U/L; P=.005), respectively. The sensitivity and specificity of serum LDH level 2 or more times the upper limit of normal for progressive
lymphoma were 56% (95% CI, 33% to 79%) and 85% (95% CI, 73% to 97%), respectively. Serum LDH level was independently predictive of inferior OS (hazard ratio, 27.8; 95% CI, 4.0 to 160.1; P<.001), while serum albumin level (hazard ratio, 0.05; 95% CI, 0.01 to 0.27; P<.001) was independently predictive of improved OS [50].
High activity of serum lactate dehydrogenase correlated moderately with poor response to the first-line treatment but did not influence the survival time [54].
High activity of serum lactate dehydrogenase correlated moderately with poor response to the first-line treatment but did not influence the survival time [55].
4.1.4. Đặc điểm bệnh học
Vị trí hạch được chúng tơi ghi nhận nhiều nhất là ở cổ (61,1%), kế đến là trung thất (26,4%). Nghiên cứu của Shamoon trên 103 BN có 81 BN được chẩn đốn qua sinh thiết hạch ngoại biên [52]. Qua đó cho thấy triệu chứng khiến bệnh nhân đến khám bệnh là hạch to và khó thở liên quan đến u trung thất.
Triệu chứng B gặp ở 48,6% tương đương với các tác giả Nguyễn Trường Sơn, Shamon và Mondello [10, 45, 52].
Số bệnh nhân được phát hiện bệnh giai đoạn I rất thấp 4BN (5,6%), hầu hết bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn II-IV chiếm tỉ lệ 94,4%. Điều này khác biệt so với nghiên cứu của Shamoon: BN giai đoạn I chiếm 19,5% tại thời điểm chẩn đốn. Có sự khác biệt này có thể do BN ít để ý đến tình hình sức khỏe của mình và khi biểu hiện triệu chứng rầm rộ mới đi khám bệnh.
Ngồi ra, chúng tơi ghi nhận 3 bệnh nhân thể nốt trội tế bào và 69 bệnh nhân thuộc các phân loại cổ điển. Trong phân loại cổ điểm, chiếm tỉ lệ cao nhất là thể hỗn hợp tế bào (40,3%), kế đến là xơ nốt (37,5%). Tỉ lệ này khác so với nghiên cứu của Nguyễn Trường Sơn và cộng sự (2011) không ghi nhận trường hợp u lympho Hodgkin dạng nốt ưu thế lymphocyte và thể xơ nốt chiếm tỉ lệ cao nhất 53% [10]. Có sự khác biệt này do từ năm 2008 khoa giải phẫu bệnh - bệnh viện Chợ Rẫy mới áp dụng phân loại theo WHO đối với u lympho Hodgkin. Tuy nhiên tỉ lệ các thể tế bào của chúng tôi tương đồng với các nghiên cứu của nước ngoài thể nghèo tế bào
lympho và giàu tế bào lympho chiếm tỉ lệ rất thấp. Nghiên cứu của Mondello (2020) trên 276 BN ghi nhận 76,4 % thể xơ nốt, 15% thể hỗn hợp tế bào ,7,6% thể nghèo lympho và 1,8% thể giàu lympho [45]. Có sự khác biệt về tỉ lệ giữa nhóm hỗn hợp tế bào và xơ nốt có khác nhau của nghiên cứu chúng tơi và nước ngồi có thể do cỡ mẫu của chúng tơi chưa đủ lớn.
U lympho Hodgkin cổ điển có mơ tế bào hỗn hợp (MCCHL) chiếm 20-25% cHL ở Hoa Kỳ, nhưng thường gặp hơn ở bệnh nhân nhiễm HIV và ở các nước đang phát triển. Các tế bào HRS nằm rải rác trong một nền viêm hỗn hợp lan tỏa mà không bị xơ cứng. Protein màng tiềm ẩn mã hóa Epstein-Barr 1 (LMP1) và phiên mã RNA hạt nhân nhỏ EBV (EBER) được biểu hiện thường xuyên hơn nhiều (khoảng 75% trường hợp) so với cHL xơ cứng [29].
Mixed cellularity classical Hodgkin lymphoma (MCCHL) comprises 20-25% of cHL in the United States, but is more frequent in patients with HIV infection and in developing countries. The HRS cells are scattered in a diffuse mixed inflammatory background without sclerosing fibrosis. Epstein-Barr encoded latent membrane protein 1 (LMP1) and EBV small nuclear RNA transcripts (EBER) are expressed much more frequently (approximately 75% of cases) than in nodular sclerosing cHL [29].
U lympho Hodgkin chiếm ưu thế tế bào lympho (NLPHL) chiếm khoảng 5% các trường hợp HL. Nó có xu hướng tiến triển chậm hơn so với HL cổ điển (cHL) và thường được chẩn đoán ở giai đoạn đầu. Các tế bào ác tính được đặc trưng bởi sự biểu hiện bắt buộc của CD20 cùng với sự âm tính của CD30 [22].
Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma (NLPHL) accounts for approximately 5% of cases of HL. It tends to progress more slowly than classic HL (cHL) and is usually diagnosed in an early stage. The malignant cells are characterized by obligate expression of CD20 along with CD30-negativity [22].
Trong nghiên cứu hồi cứu của chúng tôi, chúng tôi mô tả biểu hiện bệnh và kết quả điều trị cho bệnh nhân HL tại trung tâm của chúng tôi ở Malaysia [12]. Mơ hình tỷ lệ mắc bệnh theo tuổi cụ thể theo hai phương thức, với tỷ lệ trường hợp tương đối cao ở thanh thiếu niên và thanh niên, thường được quan sát thấy ở các nước công nghiệp phát triển phương Tây [56]. Tuy nhiên, chúng tôi đã quan sát thấy đỉnh sớm ở những người trưởng thành trẻ tuổi khơng có phân bố tuổi theo phương thức trong nhóm thuần tập của chúng tôi và những phát hiện tương tự cũng được báo cáo ở những bệnh nhân Trung Quốc Hồng Kơng được chẩn đốn mắc bệnh HL [38]. Xơ cứng dạng nốt là dạng phụ mô học phổ biến nhất được tìm thấy ở bệnh nhân của chúng tơi, sau đó là mơ tế bào hỗn hợp. Điều này gần đúng hơn với mơ hình ở các nước phát triển trái ngược với thế giới đang phát triển, nơi loại tế bào hỗn hợp được báo cáo là chiếm ưu thế [52].
In our retrospective study, we describe disease presentation and treatment outcomes for HL patients in our center in Malaysia [12]. A bimodal age-specific incidence pattern, with a relatively high proportion of cases in adolescents and young adults, is commonly observed in Western industrialized countries [57]. However, we observed an early peak in young adults without a bimodal age distribution in our cohort and similar findings were also reported among Hong Kong Chinese patients diagnosed with HL [39]. Nodular sclerosis was the most common histological subtype found in our patients followed by mixed cellularity. This is more approximate to the pattern in developed countries in contrast to the developing world, where the mixed cellularity type has been reported to be predominant [53].
Một số yếu tố có thể góp phần vào quan sát này. Thứ nhất, sự thiếu nhận thức trong cộng đồng của chúng ta có thể dẫn đến sự chậm trễ trong chẩn đoán khi bệnh nhân nhận thấy các khối hạch bạch huyết. Hơn nữa, một số bệnh nhân chọn tìm thuốc bổ sung và thay thế trước khi gặp bác sĩ và điều này càng làm trì hỗn chẩn đốn [12]. Thứ hai, tế bào học chọc hút bằng kim nhỏ (FNAC) của một hạch bạch
huyết mở rộng thường là điều tra lấy mẫu đầu tiên được thực hiện ở Malaysia, nhưng FNAC không thể tiết lộ kiến trúc của hạch bạch huyết liên quan; tế bào HL ác tính khơng được phát hiện bằng phương pháp đo tế bào dịng chảy. Do đó, FNAC khơng bao giờ đủ cho một chẩn đốn HL mới [13] và có thể trì hỗn chẩn đốn xác định [52].
Several factors may contribute to this observation. Firstly, lack of awareness in our population may lead to a delay in diagnosis when the patient notices lymph node masses. Moreover, some patients choose to seek complementary and alternative medicine before seeing a physician and this further delays the diagnosis [12]. Secondly, fine needle aspiration cytology (FNAC) of an enlarged lymph node is often the first sampling investigation performed in Malaysia, but FNAC is unable to reveal the architecture of the involved lymph node; malignant HL cells are not detected by flow cytometry. Thus, FNAC is never sufficient for a new HL diagnosis [13] and may delay a definite diagnosis [53].
4.2. Hiệu quả điều trị
4.2.1. Hiệu quả điều trị bước 1
Kết quả nghiên cứu bảng 6 cho thấy hiệu quả của phác đồ ABVD đơn thuần sau 8 chu kỳ đạt lui bệnh hoàn toàn đạt 64,3% thấp hơn các tác giả quốc tế như Canellos và Bonfante (đạt tỉ lệ lui bệnh khoảng 80%) [11, 17]. Điều này có thể lý giải do giai đoạn bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi trễ hơn (31,9% bệnh nhân ở giai đoạn IV) và số cỡ mẫu của chúng tôi chưa đủ lớn nên cần nghiên cứu thêm.
Sau hóa trị bằng phác đồ ABVD, xạ trị giúp cải thiện thành công trong điều trị .Ghi nhận tổng cộng 64 bệnh nhân (88,9%) đáp ứng hoàn toàn.
Tác dụng phụ phổ biến nhất của phác đồ ABVD là nôn (84,7%), kế đến là giảm bạch cầu hạt với 63,9%.Tác dụng phụ mạn tính : xơ phổi gặp 34,7% bệnh nhân sau kết thúc 6-8 chu kỳ đây là độc tính do bleomycin ,và thường xảy ra ở bệnh nhân lớn tuổi làm ảnh hưởng đến kết quả điều trị cũng như chất lượng cuộc sống bệnh nhân sau hóa trị. Có thể tỉ lệ này cao vì chúng tơi chỉ so sánh trên kết quả cận lâm sàng (CT
scan hoặc PET trước và sau kết thúc hóa trị) có hay khơng xơ phổi. Tuy nhiên điều này chứng minh rằng cần có kế hoạch theo dõi thăm khám ở bệnh nhân hóa trị ABVD thường xuyên để phát hiện kịp thời biến chứng xơ phổi này. Nghiên cứu tổng hợp của Vyakarana (2011) ghi nhận các tác dụng phụ của phác đồ ABVD bao gồm: giảm bạch cầu hạt (34%), rụng tóc (31%), buồn nôn/nôn (13%), thiếu máu (5%), giảm tiểu cầu (3%), nhiễm trùng (2%). Nghiên cứu cũng ghi nhận độc tính lâu dài của phác đồ ABVD bao gồm: nhiễm độc phổi (8%), rối loạn chức năng tim (3%) và khối u ác tính thứ phát (4%) [58].
ABVD vẫn là phác đồ hóa trị liệu được sử dụng phổ biến nhất tại trung tâm của chúng tôi. Việc điều trị ngoại trú dễ dàng, nhập viện khơng thường xun vì nhiễm trùng huyết giảm bạch cầu, và việc sử dụng không thường xuyên các yếu tố tăng trưởng tương đối đắt tiền sau khi hóa trị là một trong những yếu tố dẫn đến việc được ưu tiên sử dụng. Trái ngược với phác đồ có hướng dẫn PET được khuyến cáo sử dụng cho bệnh ở giai đoạn đầu, 6 chu kỳ ABVD thường được sử dụng cho cả bệnh ở giai đoạn sớm và giai đoạn nặng ở trung tâm của chúng tơi vì khả năng tiếp cận PET-CT hạn chế. Việc thiếu dịch vụ xạ trị tại nhà đã dẫn đến việc sử dụng không đúng mức RT; lựa chọn sử dụng một phương thức duy nhất tức là hóa trị đã được mơ tả trong các nghiên cứu trước đây [34], [51]. Thử nghiệm HD.6 của Viện Ung thư Quốc gia Canada (NCIC CTG) đã so sánh 4–6 chu kỳ của ABVD đơn lẻ với chiếu xạ nốt tổng phụ, chỉ thêm ABVD ở những bệnh nhân có biểu hiện nguy cơ khơng thuận lợi. Sau 12 năm theo dõi, cả hai phương pháp điều trị đều có OS giống hệt nhau với hồ sơ rủi ro thuận lợi, và lợi ích OS nhỏ nhưng đáng kể đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân chỉ điều trị ABVD mà khơng chiếu xạ có hồ sơ nguy cơ khơng thuận lợi [41]. Do đó, ở những bệnh nhân có lo ngại về độc tính bức xạ muộn, ABVD đơn độc là một cách tiếp cận khả thi.
ABVD remained the most commonly used chemotherapeutic regimen in our center. Ease of outpatient administration, infrequent hospital admissions for neutropenic sepsis, and infrequent use of relatively expensive growth factors following chemotherapy are among the factors leading to its preferred use. In contrast
to the recommended PET-guided regimen used in early-stage disease, 6 cycles of ABVD were commonly administered for both early- and advanced-stage disease in our center because of limited access to PET-CT. The lack of an in-house radiotherapy service has led to underutilization of RT; the option of using a single modality i.e. chemotherapy has been described in previous studies [34],[52]. The National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG) HD.6 trial compared 4–6 cycles of ABVD alone with subtotal nodal irradiation, adding ABVD only in patients displaying an unfavorable risk profile. After 12 years of follow-up, both treatment approaches had identical OS with a favorable risk profile, and a small but significant OS benefit was observed in patients receiving ABVD alone without irradiation who had an unfavorable risk profile [42]. Therefore, in patients with concerns regarding late radiation toxicities, ABVD alone is a feasible approach.
Thời gian theo dõi trung bình là 11,3 năm. Tại thời điểm 12 tuổi, tỷ lệ sống sót tổng thể là 94% ở những người chỉ điều trị ABVD, so với 87% ở những người được xạ trị nốt tổng hợp (tỷ lệ nguy cơ tử vong chỉ với ABVD, 0,50; khoảng tin cậy 95% [CI], 0,25 đến 0,99; P = 0,04); tỷ lệ khỏi tiến triển của bệnh lần lượt là 87% và 92% ở hai nhóm (tỷ lệ nguy cơ tiến triển của bệnh, 1,91; KTC 95%, 0,99 - 3,69; P = 0,05); và tỷ lệ sống sót khi khơng có biến cố lần lượt là 85% và 80% (tỷ lệ nguy cơ đối với biến cố, 0,88; KTC 95%, 0,54 đến 1,43; P = 0,60). Trong số các bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên chỉ riêng ABVD, 6 bệnh nhân tử vong do ung thư hạch Hodgkin hoặc do biến chứng điều trị sớm và 6 bệnh nhân tử vong do nguyên nhân khác; trong số những người được xạ trị, 4 trường hợp tử vong có liên quan đến ung thư hạch Hodgkin hoặc do tác dụng độc hại sớm từ phương pháp điều trị và 20 trường hợp liên