Thông qua gia hệ của dòng họ mang bệnh, nhận thấy:
- Bệnh gặp nhiều ở nam giới, có nhiều gia đình bố mắc bệnh HypoPP chỉ sinh con trai bị bệnh HypoPP như ở cặp vợ chồng III.7 và III.8, III.9 và III.10, III.33 và III.34. Đặc điểm này giống với đặc điểm của bệnh di truyền liên kết NST giới tính Y. Tuy nhiên, khi xét cặp vợ chồng III.1 và III.2, ta thấy người chồng bị bệnh HypoPP, cặp vợ chồng này có cả con trai bị bệnh và con gái bị bệnh. Đặc điểm này không có ở bệnh di truyền liên kết NST giới tính Y. Mặt khác, nếu bệnh di truyền liên kết NST giới tính Y thì tất cả các con trai trong dòng họ sẽ mắc bệnh. Vì vậy, ta loại trừ trường hợp bệnh di truyền liên kết NST giới tính Y.
- Bệnh cũng không di truyền trội liên kết NST giới tính X vì nếu bệnh di truyền trội liên kết NST giới tính X thì khi bố bị bệnh, tất cả các con gái đều bị bệnh. Trong khi đó, cặp vợ chồng III.1 và III.2, người chồng bị bệnh nhưng có một con gái bị bệnh và một con trai bị bệnh. Cặp vợ chồng III.7 và III.8 có người chồng bị bệnh sinh được một con gái không bị bệnh và một con trai bị bệnh. Như vậy, bố bị bệnh có thể sinh cả con gái bị bệnh và con gái không bị bệnh, điều này không phù
hợp với đặc điểm di truyền của bệnh di truyền trội liên kết NST giới tính X.
- Mặt khác, mặc dù bệnh có tỷ lệ gặp là 30%, nhỏ hơn 50% nhưng sự xuất hiện bệnh là liên tục qua các thế hệ. Đặc điểm này không phù hợp với đặc điểm của di truyền lặn.
Khi tham khảo các nghiên cứu trước đây về đặc điểm di truyền của bệnh, chúng tôi đã thấy được một số điểm tương đồng.
Trong nghiên cứu một gia đình bị HypoPP ở Bắc Mỹ, Ke T và CS [11] đã lập được gia hệ như trong hình 4.1.
Hình 4.1. Gia hệ của gia đình bị bệnh HypoPP trong nghiên cứu của
Ke T và CS [11]
Đây là một gia hệ điển hình của bệnh lý di truyền trội trên NST thường. Tuy nhiên, trong gia hệ này, bệnh có xu hướng xảy ra ở nữ nhiều hơn nhưng ta vẫn thấy được vai trò của bố và mẹ là ngang nhau trong việc sinh con bị bệnh hay không bị bệnh. Các phân tích sâu hơn về cấu tạo của kênh Canxi được thực hiện sau đó đã cho thấy có sự biến đổi ở vị trí acid amin thứ 876 của tiểu đơn vị alpha. Acid amin tại
vị trí đó là Valine đã bị thay thế bằng Glutamic acid. Sự biến đổi này không thấy ở những thành viên khác trong gia đình.
Kim JB và CS [12] nghiên cứu về đặc điểm HypoPP của một gia đình Hàn Quốc đã đưa ra gia hệ như hình 4.2.
Hình 4.2. Gia hệ của một gia đình mắc bệnh HypoPP
trong nghiên cứu của Kim JB và CS [12].
Theo như gia hệ này, bệnh có xu hướng kiểu di truyền ty thể với một đột biến mới phát sinh từ thế hệ II vì cả hai thế hệ II và III đều có hiện tượng mẹ bị bệnh sinh con bị bệnh. Tuy nhiên, mẹ II.81 vẫn sinh được 2 người con gái không bị bệnh và người mẹ III.41 sinh được 3 người con gái không bị bệnh, trong khi nếu bệnh di truyền ty thể thì mẹ bị bệnh sẽ sinh tất cả các con bị bệnh. Vì vậy, ta có thể khẳng định bệnh di truyền trên NST. Vì bệnh xuất hiện liên tục qua ba thế hệ từ II đến IV nên ta nghĩ nhiều đến khả năng bệnh di truyền trội với một đột
biến xuất hiện từ thế hệ thứ 2. Sự di truyền qua các thế hệ này phù hợp với di truyền trội trên NST thường. Tuy nhiên, khi xét khả năng di truyền trên NST liên kết NST giới tính X của bệnh, ta thấy người mẹ bị bệnh có thể sinh cả con trai bị bệnh, cả con gái bị bệnh và con gái không bị bệnh. Điểm này tương đồng với di truyền trội liên kết NST giới tính X. Với việc phân tích trên gia hệ này, việc loại trừ một quy luật nào trong hai quy luật trên là chưa thể xác định. Vì vậy, các tác giả đã tiến hành phân tích gen của các cá thể bị bệnh, kết quả phát hiện ra đột biến thay thế Nucleotid thứ 3705 trên exon thứ 30 của gen CACNA1S là Cytosine bị thay thế nằng Guanine. Đột biến này làm biến đổi bộ ba mã hóa thứ 1239 trên exon thứ 30 của gen, khiến acid amin được mã hóa tại vị trí đó từ Arginine thành Glycine. Với đặc điểm di truyền của bệnh qua phân tích gia hệ và kết quả phân tích gen, các tác giả kêt luận quy luật di truyền của bệnh là trội trên NST thường.
Trong một nghiên cứu khác của Kim MK và CS [13], các tác giả khai thác được 2 gia hệ của hai gia đình khác nhau như trong hình 4.3.
Hình 4.3. Gia hệ của hai gia đình mắc bệnh HypoPP
trong nghiên cứu của Kim M.K và CS [13].
Gia hệ A là của một gia đình có sự biến đổi ở gen CACNA1S làm acid amin ở vị trí thứ 528 trên Protein do gen mã hóa là Arginine bị thay thế bằng Histidine. Gia hệ B là của một gia đình có sự biến đổi
ở gen SCN4A làm acid amin ở vị trí 627 trên Protein do gen mã hóa là Arginine bị thay thế bằng Cystein. Quy luật di truyền bệnh của cả hai gia đình đều là trội trên NST thường. Tuy nhiên, sự xuất hiện bệnh vẫn có những khoảng gián đoạn. Sự gián đoạn này là do độ thấm khác nhau ở mỗi cá thể. Trong hai gia hệ này, hai cá thể II.4 (gia hệ A) và II.2 (gia hệ B) đều là nữ và đều bị đột biến gen nhưng không biểu hiện bệnh, có thể độ thấm của gen bằng không. Nghiên cứu của Ke Q và CS [2] về độ thấm này cũng đã cho thấy độ thấm của gen bệnh ở nữ giới chỉ là 28,57% trong khi ở nam là 100%. Điều này mở ra một dự đoán là liệu trong dòng họ mà ta đang nghiên cứu, tỷ lệ nữ bị bệnh thấp hơn hẳn nam giới có thể là do có một vài cá thể nữ trong gia hệ mang gen bệnh nhưng không biểu hiện ra kiểu hình hay không. Trong khuôn khổ của nghiên cứu, chúng tôi chưa thể tiến hành phân tích gen hay Protein của các cá thể trong dòng họ nên chưa thể khẳng định được vấn đề này.
Phương pháp xây dựng gia hệ cho đến nay vẫn là một trong những kỹ thuật di truyền đơn giản nhưng hiệu quả trong việc xác định quy luật của các bệnh di truyền đơn gen. Tuy nhiên, đối với trường hợp gen có tính thấm không hoàn toàn cần phải phối hợp với các kỹ thuật di truyền chuyên sâu mới có thể giải thích được cơ chế di truyền một cách triệt để. Có thể thấy rằng, việc hồi cứu bệnh HypoPP giúp chúng ta có một một cái nhìn bao quát về đặc điểm bệnh HypoPP ở dòng họ nghiên cứu. Tuy nhiên, kỹ thuật này cũng có một hạn chế là các thông tin có thể không được thu thập đầy đủ và bị mất thông tin. Vì vậy, trong nghiên cứu, việc phối hợp các kỹ thuật nghiên cứu hiệu quả sẽ đem lại những kết quả thực sự có ý nghĩa.
Với những biểu hiện lâm sàng khá đặc trưng của bệnh HypoPP được phân tích ở trên cùng với tính chất di truyền thu được qua phân tích gia hệ của dòng họ mắc bệnh HypoPP kết hợp với các báo cáo trước đây về quy luật di truyền của bệnh, chúng tôi thấy quy luật trội trên NST thường là phù hợp với bệnh HypoPP. Chúng tôi hy vọng sẽ có những phân tích về di truyền phân tử xác định gen đột biến, để giúp giải thích được hiện tượng tỷ lệ mắc bệnh của nữ và nam không tương đồng nhau, có thể nguyên nhân do độ thấm không hoàn toàn của gen.