1.4.1. Xuất xứ bài thuốc
Bài thuốc NC được xây dựng trên nguyên lý nền là bài tế sinh thận khí hoàn, được thay 2 vị phụ tử chế và nhục quế bằng 2 vị can khương và quế chi, bỏ vị đan bì, gia thêm 4 vị liên nhục ích mẫu thảo, ô dược, chỉ xác.
1.4.2. Thành phần của bài thuốc
Tên vị
thuốc Tên khoa học Hoạt chất Tính vị Quy kinh Tác dụng dùngLiều Vai trò Can
khương Rhizoma Zingiberis
Gừng chứa 2-3% tinh dầu chủ yếu là các hợp chất hydrocarbon
sesquiterpenic.
Gừng có vị cay, tính nhiệt. Quy vào kinh Tâm, Phế, Tỳ, Vị.
Ôn trung khử hàn, hồi dương thông mạch, đồng thời có tác dụng cầm máu, chỉ ho.
2-10g Quân Quế chi Cinamomum cassia Blume có tinh dầu, trong tinh dầu chủ yếu có Andehit xinamic, camphen. Vị cay ngọt, tính ôn qui kinh Phế, Tâm, Bàng
quang
giải cảm tán hàn, thông kinh chỉ thống,
hành huyết lợi tiểu. 2-12g Quân Thục
địa Rehmania glutinosa Libosch.
Leonuride, Ajugol, Aucubin, Catapol, Rehmannioside A, B, C, D,
Melittoside Ngọt, hơi ôn.
Nuôi Thận dưỡng âm,
bổ Thận, bổ huyết. 12 – 60g Quân Hoài
sơn Radix Dioscoreae Popositae Saponin, choline, d-abscisin II, vitamin C, mannan, phytic acid. Ngọt, bình, vào Tỳ, Vị, Phế, Thận. Bổ Tỳ, bổ Phế Thận, sinh tân, chỉ khát. 12 - 40g, Quân Sơn thù Fructus Corni Officinalis Saponin ( 13%), verbenalin, ursolic acid, tanin, vitamin A. vị chua, sáp, tính hơi ôn. qui kinh Can thận. Ôn bổ can Thận, sáp tinh chỉ hãn. 6-12g Thần
Đơn bì
Cortes Mouton
Radicis 5,66% glucozit, 0,4% ancaloit, 12,54% saponin.
Cay đắng, hơi hàn vào Tâm, Can, Thận, Tâm bào.
Thanh huyết nhiệt, tán ứ huyết. Chữa nhiệt
nhập doanh phận. 6-10g Tá Phục linh Sclerotium Poriae Cocos Beta-pachyman, beta-pachymanase, pachymic acid, tumulosic acid, chitin, pro, mỡ, gluco, sterol, histamin, lecithin, gum, lipase, choline, adenine.
Ngọt, nhạt, bình vào
Tâm, Tỳ, Phế, Thận. Lợi niệu, thẩm thấp, kiện Tỳ, an thần. 6 - 20g. Tá
Trạchtả
Rhizoma Alismatis Plantago-aquaticae
Alisol A, alisol B, alisol A monacetate, alisol B monacetate, epialisol A asparagine, choline, tinh dầu, alcaloit, vitamin B12, Kali có hàm lượng 147,5mg%.
Ngọt, nhạt, lạnh, vào
Thận, Bàng quang. Thanh thấp nhiệt Bàng quang Thận. 10-20g Tá Xa tiền
tử
Semen plantaginis Plantasan, palmitic acid, arachidic acid, succinic acid, adenine, cholic acid, stearic acid, oleic acid, linolenic acid.
Ngọt, hàn, không độc. Lợi tiểu thanh Can phong nhiệt, thẫm
Bàng quang thấp khí. 5-10g Tá Ngưu
tất
Radix Achyranthis Bidentatae
Triterpenoid, saponine, ecdysterone, inokosterone, rhamnoza, acid oleanic, galactoza, glucoza, muối kali.
Chua, đắng, bình. Bổ Can Thận, tính đi xuống. 10-15g Thần - Tá Liên
nhục Semen Nelumbinis
Liensinine, raffinose, oxoushisunine, N-noramepavine, calcium,
phosphorus, iron, sodium, zinc, magnesium.
Vị ngọt tính bình. Quy kinh kinh tâm, thận, tỳ.
Dưỡng tỳ, thu liễm, cố sáp, chỉ tả, sinh tân,
dưỡng tâm, an thần. 6 - 15g
Thần - Tá Ích mẫu Herba Leonuri ancaloit, flavonozit và tanin (78%), flavonozit, leocadin, một ít tinh
dầu,
Tính hơi hàn, vị đắng cay. Qui kinh Tâm, Can, Bàng quang.
hoạt huyết khu ứ, lợi tiểu tiêu phù, thanh
nhiệt giải độc 10-15g Thần - Tá
Ô dược
Radix linderae
strychnifoliae Chủ yếu gồm tinh dầu và các ancaloit như: Bomeol, Linderane, Linderalactone, Isolinderalactone
Vị cay, tính ôn. Qui kinh Phế, ty, thận, bàng quang. hành khí chỉ thống, ôn thận tán hàn. Chủ trị chứng hàn uất khí trệ, thuận dương bất túc, bàng quang hư lãnh 3 - 10g Thần - Tá
Chỉ xác Citrus auranticum L Tinh dầu, flavonoid, pectin, saponin, alcaloid, acid hữu cơ vị đắng, chua, tính hơi hàn, vào hai kinh tỳ và vị
Tác dụng phá khí, tiêu tích, hoá đờm, trừ bỉ,
lợi cách, khoan hung. 6 - 12g
Bài thuốc này có tác dụng bổ thận dương can khương, quế chi làm quân (chủ dược) cộng với bài “Lục vị” để bổ âm giúp cho can khương, quế chi tăng tác dụng bổ dương. Vì thận dương và thận âm có tác dụng hỗ căn cho nhau nên Cảnh Nhạc nói “Ích bổ dương giả tất vu âm trung cầu dương”. Ngưu tất và xa tiền tử có tác dụng lợi thủy tiêu thũng [2],[65]. Liên nhục dưỡng tỳ sinh tân liễm âm hỗ trợ cho tác dụng bổ dương của bài thuốc. Ích mẫu hoạt huyết khu ứ, lợi tiểu tiêu phù, thanh nhiệt giải độc, tăng tác dụng dụng lợi thủy tiêu thũng của bài thuốc. Toàn bài có tác dụng ôn bổ tỳ thận dương lợi thủy mà không hư hao âm khí. Vì vậy mà có tác dụng điều trị các chứng bệnh tỳ thận hư, thủy thũng lâu ngày.
Chương 2
CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU
2.1.1. Thành phần bài thuốc nghiên cứu
Thành phần bài thuốc Tế sinh thận khí hoàn gia vị
Sinh địa 20g Hoài sơn 20g
Trạch tả 20g Bạch linh 20g
Sơn thù 20 g Ngưu tất 10g
Đỗ trọng 20g Bông má đề 20g
Ích mẫu 20g Ô dược 15g
Chỉ xác 10g Liên nhục 20g
Can khương 10g Quế chi 10g
01 thang = 235g (dược liệu)
Các vị thuốc được bào chế đảm bảo đúng theo tiêu chuẩn của Dược điển Việt Nam xuất bản lần thứ IV – 2009 [5] và tiêu chuẩn cơ sở.
2.1.2. Dạng thuốc và sử dụng
Thuốc được sắc tại khoa Dược Bệnh Viện Tuệ Tĩnh. Dạng thuốc sắc theo phương pháp truyền thống, thuốc được sắc theo dây truyền công nghệ của Hàn Quốc. Mỗi thang sau sắc được đóng thành 2 túi, mỗi túi 150ml, để bảo quản và sử dụng điều trị. Thuốc sử dụng cho BN 01 thang /ngày x 30 ngày.
Thuốc dùng cho thử độc tính cấp: Sắc 05 thang tương đương 1175g (dược liệu) được 400ml cao đặc. Đây là nồng độ đậm đặc nhất có thể cho chuột uống được bằng kim đầu tù chuyên dụng.
2.2. NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM
2.2.1. Đối tượng nghiên cứu độc tính cấp, xác định liều độc LD50
Động vật thực nghiệm: Chuột nhắt trắng chủng Swiss, cả hai giống, khoẻ mạnh, trọng lượng 18-22g do Viện Vệ sinh dịch tễ TW cung cấp, được nuôi trong phòng thí nghiệm 3 - 5 ngày trước khi nghiên cứu bằng thức ăn chuẩn (do Viện Vệ sinh dịch tễ TW sản xuất), uống nước tự do.
2.2.2. Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm
Xác định LD50 của bài thuốc Tế sinh thận khí hoàn gia vị trên chuột nhắt trắng bằng đường uống theo phương pháp Litchfield – Wilcoxon.
Trước khi tiến hành thí nghiệm, cho chuột nhịn ăn qua đêm. Từng lô chuột nhắt trắng, mỗi lô ít nhất 10 con, được uống mẫu thuốc NC theo liều tăng dần. Tìm liều cao nhất không gây chết chuột (0 %), liều thấp nhất gây chết chuột hoàn toàn (100%) và các liều trung gian. Theo dõi tình trạng chung của chuột và số lượng chuột chết ở mỗi lô trong 72 giờ. Từ đó xây dựng đồ thị tuyến tính để xác định LD50 của thuốc thử. Sau đó tiếp tục theo dõi tình trạng chung của chuột đến hết ngày thứ 7 sau khi uống mẫu nghiên cứu.
2.3. NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG2.3.1. Đối tượng 2.3.1. Đối tượng
Chọn 56 bệnh nhân được chẩn đoán xác định là ĐTĐ type 2 có biến chứng STMGĐC giai đoạn (I, II, IIIa) được điều trị nội trú tại Khoa Thận tiết niệu, Khoa Nội tiết Bệnh Viện Tuệ Tĩnh.
BN được chia làm hai nhóm: nhóm đối chứng (NĐC) 26 BN đã và đang sử dụng các thuốc điều trị ĐTĐ và STMGĐC tùy theo triệu chứng lâm sàng và phân chia giai đoạn bệnh; nhóm nghiên cứu (NNC) 30 BN đã và đang sử dụng các thuốc điều trị như NĐC và dùng thêm bài thuốc TSTKHGV.
Hai nhóm bệnh nhân tương đương nhau nhau về tuổi, giới tính, giai đoạn bệnh, tình trạng mắc bệnh.
2.3.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân:
(1) BN được chẩn đoán xác định có ĐTĐ theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 1999 (đã được xác định lại vào năm 2002) và 2007 [8],[89]:
+Glucose huyết tương lúc đói (tối thiểu là 8 giờ sau ăn) ≥ 7 mmol/l ( ≥ 126mg/dl). + Glucose huyết tương giờ thứ hai sau nghiệm pháp tăng đườnGlu ≥ 11,1 mmol/l ( ≥ 200mg/dl).
+ Glucose huyết tương ở thời điểm bất kì ≥ 11,1 mmol/l ( ≥ 200mg/dl), kèm theo các triệu chứng lâm sàng: đái nhiều, uống nhiều, gầy sút.
Xét nghiệm Glucose trong máu phải được làm ít nhất 2 lần ở hai thời điểm khác nhau.
(2) HbA1c < 7%.
(3) BN có bằng chứng theo dõi điều trị thường xuyên ĐTĐ tại các khoa Nội tiết hoặc bệnh viện nội tiết.
(4) Xét nghiệm nước tiểu: có Pro duy trì hoặc thường xuyên tái phát.
(5) BN xuất hiện các dấu hiệu chính như suy giảm MLCT (GFR < 60 ml/phút), có 110 μmol/l < Cre máu ≤ 500μmol/l kéo dài > 3 tháng.
Chẩn đoán xác định bắt buộc có 1 trong 3 tiêu chuẩn đầu và tiêu chuẩn (4), (5). - Tự nguyện tham gia vào nghiên cứu.
2.3.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân
- BN dưới18 tuổi
- BN bỏ thuốc quá 3 ngày, không uống thuốc liên tục.
-Bệnh thận và suy thận do các nguyên nhân khác như bệnh thận do các bệnh tự miễn, bệnh thận do THA...
- Cre máu > 500 µmol/l; phù nặng khó điều trị, thiếu máu nặng.
- Trong vòng 3 tháng vừa qua có nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não. - BN có biểu hiện cấp cứu nội khoa hoặc suy thận có kèm các bệnh khác như suy tim, xơ gan, tăng áp lực tĩnh mạch phổi nặng, HIV, lao, ung thư
- BN có biến chứng cấp của ĐTĐ như hôn mê, toan Ceton. BN có biểu hiện dị ứng thuốc, các triệu chứng nặng lên. Cần phải thay đổi phương pháp điều trị, đảm bảo an toàn cho người bệnh.
2.3.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
Thời gian tiến hành NC thực nghiệm: 7 ngày. Tại Bộ Môn Dược Lý Trường Đại Học Y Hà Nội.
Thời gian tiến hành NC lâm sàng từ 10/2010 – 12 /2012. Tại 2 khoa Thận tiết niệu, Khoa Nội tiết và rối loạn chuyển hóa Bệnh Viện Tuệ Tĩnh
2.4. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Phương pháp NC thử nghiệm lâm sàng, có so sánh với nhóm chứng và có so sánh trước và sau điềutrị.
Tất cả các BN tham gia NC đều tự nguyện và có viết cam kết tự nguyện tham gia và hợp tác tốt trong nghiên cứu.
2.4.1. Phương pháp tiến hành
2.4.1.1. Phương pháp điều trị
56 BN NC được điều trị nội trú tại Bệnh viện Tuệ Tĩnh. BN hàng ngày được thăm khám, theo dõi lâm sàng, ghi nhận xét diễn biến bệnh, và cho thuốc hàng ngày vào hồ sơ bệnh án. Tất cả các BN NC được điều trị bằng các thuốc tây y theo phác đồ chung theo giai đoạn và diễn biến bệnh hiện tại. Riêng NNC đồng thời được uống thuốc thang TSTKHGV, với liều mỗi ngày một thang.
Cụ thể là, TSTKHGV 150ml x 2 túi/ ngày/2 lần sáng, chiều, tương đương 235 gam dược liệu, uống sau ăn. Liệu trình điều trị 30 ngày.
BN được điều trị bằng các thuốc tây y nếu có chỉ định[12],[41],[63],[67]: - Thuốc hạ áp.
- Thuốc trợ tim
- Bù Calci can xi máu thấp - Truyền đạm khi cần.
- Truyền máu khi có chỉ định. - Vitamin.
2.4.1.2. Chỉ tiêu theo dõi
Các chỉ số lâm sàng được đánh giá hàng ngày, và số liệu lâm sàng và cận lâm sàng lấy vào 2 thời điểm là ngày N0 (trước khi điều trị) và N30 (sau khi điều trị).
- Lâm sàng:
+ Chỉ tiêu theo YHHĐ: Tình trạng mệt mỏi, tình trạng ăn ngủ, tình trạng ngứa ngoài da, tình trạng huyết áp, mạch, đại tiểu tiện, phù, chuột rút, thiếu máu, cân nặng.
+Chỉ tiêu quan sát theo YHCT: Mệt mỏi không có sức, đoản khí, ngại nói, ăn kém, không muốn ăn, bụng đầy trướng khó chịu, đau lưng mỏi gối, đái ít sắc vàng, trong dài nhiều lần, đại tiện táo, lỏng; người sợ lạnh, chi lạnh, lưng lạnh đau, chân tay không ấm, miệng khô không thích uống, muốn uống, nôn, buồn nôn, miệng dính, miệng có mùi nước tiểu, sắc mặt tối kém sáng, khô, lưỡi đạm có hằn răng, rêu lưỡi trắng, rêu tím tối, có điểm ứ, mạch trầm nhược.
- Cận lâm sàng: glucose huyết, ure, cre, calci, phospho, acid uric, số lượng hồng cầu, tỷ lệ huyết sắc tố, sắt, pro, albumin, điện giải đồ, xét nghiệm nước tiểu, có pro, hồng cầu, tỷ trọng giảm.
-Theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốc về lâm sàng với sự xuất hiện các dấu hiệu bất thường hoặc nặng hơn trầm trọng hơn so với trước khi dùng thuốc đối với từng BN cụ thể, như nôn, ỉa chảy, nổi mẩn ngứa ngoài da, cơ phu nứt nẻ, sốc, truỵ tim mạch ngay sau khi dùng thuốc, hoặc trong những ngày đầu, và đánh giá thông qua một số chỉ tiêu công thức máu, chức năng gan, thận, nước tiểu vào các ngày D0 và D30.
2.4.2. Tiêu chuẩn đánh giá kết quả
Đánh giá kết quả theo tiêu chuẩn chẩn đoán năm 2010 của hội thận học Trung Quốc trong điều trị bảo tồn chức năng thận (YHHĐ) [theo 38]
- Hiệu quả rõ:
+ Các triệu chứng lâm sàng giảm >60% + MLCT tăng >20%
+ Cre máu giảm >20%
Tiêu chuẩn 1 bắt buộc, tiêu chuẩn 2 và 3 chỉ cần một
- Có hiệu quả:
+ Các triệu chứng lâm sàng giảm >30% + MLCT tăng >10%
Tiêu chuẩn 1 bắt buộc, tiêu chuẩn 2 và 3 có thể thiếu một
- Ổn định
+ Các triệu chứng lâm sàng giảm <30% + MLCT tăng không quá 10%
+ Cre tăng hoặc giảm không quá 10%
Tiêu chuẩn 1 bắt buộc tiêu chuẩn 2 và 3 có thể thể thiếu một
- Không hiệu quả:
+ Các triệu chứng lâm sàng không cải thiện hoặc gia tăng + MLCT giảm
+ Cre tăng
Tiêu chuẩn 1 bắt buộc
- Tiêu chuẩn đánh giá các chỉ số lâm sàng chính
Bảng 2.1 Chỉ tiêu các chỉ số lâm sàng theo dõi chủ yếu [38]
Triệu
chứng chính Độ nhẹ 2điểm Độ vừa 4 điểm Độ nặng 6 điểm Sắc mặt ám tối Sắc mặt vàng tối ít sáng bóng Sắc mặt vàng tối, không sáng bóng
Sắc mặt đen tối, không sáng bóng
Đau
lưng Đau lưng âm ỉ nhất thời
Lưng đau tương đối nặng, chuyển mình
không thuận lợi Lưng đau kích thích khó chịu Buồn nôn Mỗi ngày 1-2 lần 3 - 4 lần/ ngày Trên 4 lần/ngày
Nôn 1-2 lần/ngày 3 - 4 lần/ ngày Trên 4 lần/ngày Tứ chi đau nặng Có cảm giác đau nặng nhẹ Tứ chi nặng mềm hoạt động phải gắng sức.
Tứ chi đau như bó, hoạt động khó khăn.
Ăn ít, ăn kém
Giảm cảm giác muốn ăn, ăn không ngon, giảm lượng ăn, không quá ¼
Giảm cảm giác muốn ăn, nuốt khó trôi, ăn không biết ngon, lượng ăn giảm ¼-½
Không muốn ăn, nặng không biết đói, không có cảm giác thèm ăn, giảm lượng ăn trên ¼
Mệt mỏi không có sức
Đôi khi có cảm giác mệt mỏi không có sức, làm việc nhanh mệt, nhưng có khả năng kiên trì lao động
Thông thường hoạt động cảm giác thấy mệt ngay, xuất hiện ngắt quãng, gắng gượng có sức chống đỡ, chịu đựng hoạt động hàng ngày.
Khi nghỉ vẫn có cảm giác mệt mỏi, không có sức xuất hiện thường xuyên, không có khả năng thực hiện các hoạt động thường ngày.
Mỏi lưng, mỏi gối
Sáng dậy lưng gối mỏi yếu.
Lưng mỏi liên tục, gối yếu không mang được vật nặng.
Lưng mỏi chịu đựng khó khăn, gối mỏi không muốn đi lại. Đoản hơi,
ngại nói
Khí lực bất túc, nói nhiều có cảm giác mệt, không có sức.
Cơ thể hư, khí đoản, ngại nói
Âm thanh thấp liên tục, hoặc mệt nói không ra hơi.
- Tiêu chuẩn đánh giá các chỉ số lâm sàng khác (thứ yếu)
Bảng 2.2. Chỉ tiêu các chỉ số lâm sàng theo dõi thứ yếu [11],[96],[99]
Triệu chứng Nhẹ (1 điểm) Trung bình (2 điểm) Nặng (3 điểm)
Bì phu thô ráp
Bì phu cục bộ thô, can táo mất nhuận cục bộ
Bì phu thô, khô táo, bong vẩy, nứt nẻ, nếu nặng đáy vùng có triều đỏ, có thể sờ thấy vẩy
Bì phu thô ráp toàn thân, khô táo, nứt nẻ như da rắn. Tê bì chân tay Chân tay tê bì ít Tứ chi tê bì Toàn thân tê bì Quản phúc đầy trướng Hơi trướng, có thể chịu đựng được, không ảnh hưởng đến ăn uống.
Đầy trướng, khi bụng rỗng dễ chịu hơn, ẩm thực giảm.
Đầy trướng suốt ngày không đỡ, chịu đựng khó khăn. Miệng dính bẩn Cảm giác miệng dính bẩn nhẹ. Miệng dính bẩn, không muốn ăn, nuốt không xuống.
Miệng dính bẩn, khó chịu đựng, không muốn ăn, Đại tiện Đại tiện thành khuôn.