CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.2. Chuyển hóa nhóm amino thành carbamate (urethane)
Carbamate là các nhóm bảo vệ thường được sử dụng trong tổng hợp hữu cơ do các tác nhân bảo vệ dễ dàng tham gia phản ứng với nhóm amino và bảo vệ nhóm amino khỏi các tác nhân electrophile [3, 5, 7]. Độ bền của những nhóm này có thể được điều chỉnh bằng các nhóm O-alkyl. Với nhóm benzyloxycarbonyl (Cbz), nhóm phenyl khơng đủ làm cho nhóm này bị phân cắt trong dung dịch acid lỗng, trừ khi có mặt tác nhân nucleophile mạnh. Nhóm Cbz thường được phân cắt bằng các acid mạnh, như acid HBr, AcOH, acid TFA phân cắt nhóm này chậm hơn nhiều so với nhóm Boc. Tuy nhiên, nếu thay bằng nhóm p-metoxybenzyl (Moz) thì nhóm bảo vệ có thể được phân cắt bằng p-TsOH/acetone/CH3CN hoặc TFA/CH2Cl2. Thứ tự phân cắt tương đối các carbamate như sau: RNHMoz > RNHBoc > RNHCbz.
Tương tự nhóm OH (alcohol) nhóm amino cũng có thể được bảo vệ bằng nhóm t-BuCO. Tuy nhiên, phản ứng này cần thực hiện trong môi trường acid và trong điều kiện phản ứng, tính nucleophile của nhóm amine bị triệt tiêu hồn tồn do nó bị proton hóa rất dễ dàng. Vì vậy, người ta bảo vệ nhóm amino với nhóm tert- butyloxycarbonyl bằng phản ứng acyl hóa, t-butyl chloroformate (t-BuOCOCl) tương đối kém bền, do đó, dạng anhydride (t-BuOCO)2O (viết tắt: Boc2O) hoặc Boc-ON cùng một amine bậc ba thường được sử dụng nhiều hơn [3, 5, 7].
Nhóm Boc triệt tiêu đáng kể lực nucleophile của nguyên tử N trong nhóm amino, N-Boc tương đối bền với tác nhân hydro hóa, bền trong mơi trường base và
Bảng 2.1: Tác nhân và điều kiện phản ứng bảo vệ nhóm amino dưới dạng tert- butoxycarbamate
Tác nhân bảo vệ nhóm amino dạng Boc Điều kiện phản ứng bảo vệ
Boc2O, Et3N CH2Cl2, rt, 60 phút
Boc2O, NaHCO3 EtOAc, H2O, rt, 3h
Bảng 2.2: Tác nhân và điều kiện phản ứng phân cắt nhóm bảo vệ tert- butoxycarbamate của nhóm amino
Tác nhân phân cắt Điều kiện phản ứng phân cắt TFA CH2Cl2, 00C-rt, 20 phút – 6h TMSOTf, Et3N CH2Cl2, 00C-rt, 1h
AcCl EtOH, rt, 16h
Bảng 2.3: Tác nhân và điều kiện phản ứng bảo vệ nhóm amino dưới dạng benzyloxycarbamate
Tác nhân Điều kiện phản ứng bảo vệ
ClCO2Bn, Na2CO3 THF, rt, 24h
ClCO2Bn, K2CO3 MeCN, rt, 24h
Bảng 2.4: Tác nhân và điều kiện phản ứng phân cắt nhóm bảo vệ Cbz
Tác nhân Điều kiện phản ứng phân cắt
H2, Pd(OH)2 MeOH, rt, 3h
Pd, HCO2NH4 MeOH, rt, 14h
H2, Pd/C MeOH, rt, 4h
Cơ chế phản ứng gắn nhóm bảo vệ CbzCl:
Ví dụ:
Bảo vệ nhóm amino bằng Cbz [5]