3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.5 Năng lượng tự do về liên kết đã bao gồm đóng góp entropy
entropy
Xuất phát từ Phương trình 3.4, ta có thể viết lại như sau:
Gx = Gmmpbsa−TS (3.11)
Trong đó
Gmmpbsa =hEMMi+hGsolvationi
Cho nên
∆Gbinding = ∆Gmmpbsa −T∆S (3.12)
với∆Gbinding = Gcomplex−(Gprotein+Gligand)như trong Phương trình 3.3,∆Gmmpbsa = Gmmpbsa complex−(Gmmpbsa protein+ Gmmpbsa ligand)chính là kết quả thu được từ cơng cụ g_mmpbsa, cịn∆S = Scomplex −(Sprotein+ Sligand) Từ đó ta được:
∆Gbinding 3WZD−∆Gbinding 3WZE
= (∆Gmmpbsa 3WZD−∆Gmmpbsa 3WZE)−T(∆S3WZD−∆S3WZE) (3.13)
Để tính tốn so sánh năng lượng tự do về liên kết của hai phức hợp 3WZD và 3WZE có tính tới đóng góp entropy, ta tính các số hạng của Phương trình 3.13 bằng cách xây dựng chu trình nhiệt động lực học trên Hình 17.
Dựa trên chu trình nhiệt động lực học ở Hình 17, ta có thể suy ra các biểu thức sau:
Chu tr ình nhiệt động lực học dùng để tính tốn đóng góp entrop y vào q tr ình tạo phức hợp 3WZD và 3WZE
∆S3WZD+ ∆S3WZD→3WZE = ∆SLEV→SOR+ ∆S3WZE
=⇒ ∆S3WZD−∆S3WZE = ∆SLEV→SOR−∆S3WZD→3WZE
= SSOR−SLEV−(S3WZE−S3WZD) (3.14)
= 591,837−567,52−(42 033,8−43 271,1) = 1261,6 J mol−1K
= 1,262 kJ mol−1K
Các con số trên Phương trình 3.14 có thể tính được bằng cách thực hiện thêm mô phỏng MD của từng ligand (LEV, SOR) trong nước rồi tính các thành phần entropy tương ứng [26] bằng gromacs theo công thức Schlitter. Thay kết quả vào Phương trình 3.13 ta được:
∆Gbinding 3WZD −∆Gbinding 3WZE
= (−142,584 kJ mol−1−(−168,966 kJ mol−1))−300 K×1,262 kJ mol−1K = 26,328 kJ mol−1−378,6 kJ mol−1
=−352,218 kJ mol−1
≈ −352 kJ mol−1
Kết quả tính này phù hợp với thực nghiệm rằng∆Gbinding của phức hợp 3WZD âm hơn so với phức hợp 3WZE ở Bảng 1. Kết quả này gợi ý rằng hoạt tính cao hơn của thuốc Lenvatinib khơng phải do Lenvatinib liên kết bền hơn với protein mà do yếu tố entropy.
Thơng thường yếu tố entropy thường ít được xét đến trong việc sàng lọc thuốc vì tính tốn đóng góp do entropy cần sử dụng các phương pháp địi hỏi thời gian tính tốn và khối lượng tính tốn lớn (phương pháp FEP, phương pháp TI). Với nhiều hệ protein-ligand, việc dự đốn hoạt tính tương đối vẫn có thể đưa ra đúng trật tự hoạt
tính của ligand, nhưng trong trường hợp này (VEGFR-2 và lenvatinib, sorafenib), ta khơng thể bỏ qua đóng góp entropy.
Tính tốn này cũng cho thấy tính khả thi khi thực hiện tính tốn đóng góp entropy vào năng lượng tự do về liên kết bằng máy tính cá nhân trên hệ protein khơng có q nhiều mắt xích amino axit và số lượng ligand cần khảo sát không quá nhiều. Nếu như thời gian mơ phỏng có thể giảm xuống (cỡ 10 ns) mà vẫn đảm bảo trật tự tương đối hoạt tính của lenvatinib và sorafenib thì có thể cho rằng tính khả thi sẽ cịn cao hơn nữa. Kết quả của khảo sát này được trình bày ở phần kế tiếp.