Tính kháng kháng sinh của Streptococcus pneumoniae

1.2. Phế cầu khuẩn (Streptococcus pneumoniae)

1.2.7. Tính kháng kháng sinh của Streptococcus pneumoniae

Trƣớc khi Penicillin đƣợc sƣ̉ du ̣ng, tỷ lệ tử vong ở các bệnh phế cầu là 20% ở viêm phổi, 50% ở nhiễm khuẩn huy ết, 80-100% ở viêm màng não . Với sƣ̣ xuất hiê ̣n của Penicillin trong điều tri ̣, tỷ lệ tử vong tƣơng ứng đã gi ảm xuống còn 5%, 20% và 30% [17].

S. pneumoniaetƣ̀ng là vi khuẩn nha ̣y cảm với Penicillin nhất ở nhƣ̃ng thâ ̣p kỷ đầu ti ên sƣ̉ du ̣ng P enicillin (MICs ~5-10 ng/ml). Chủng S. pneumoniae lâm sàng

kháng Penicillin đầu tiên đƣơ ̣c phân lâ ̣p năm 1967 (MIC 500ng/ml) tƣ̀ mô ̣t bê ̣nh nhân ở Papua New Guinea. Mô ̣t điều đáng chú ý là , cũng tại thời điểm đó , vào năm 1961, cơ chế thƣ́ haikháng kháng sinh nhóm β-lactam củaStaphylococcus aureus đƣơ ̣c tìm

ra, tính kháng này là do sự thu nhận plasmid β-lactamase chƣ́a gen mecA của vi

khuẩn, chủng vi khuẩn lâm sàng thu đƣợc ch ứa plasmid này có khả năng kháng Methicillin.

Giƣ̃a nhƣ̃ng năm 1967 đến 1977, nhƣ̃ng báo cáo về các chủng vi khuẩn lâm sàng phân lập đƣơ ̣c thể hiê ̣n tính kháng P enicillin lần lƣợt đƣợc công bố ở nhiều nơi trên thế giới . Tiếp theo là đợt bùng phát các dịch bệnh phế cầu do các chủng đa kháng thuốc tại các bệnh viện ở Nam Phi vào năm 1977.Chủng kháng Penicillin phân lâ ̣p đầu tiên vẫn nha ̣y cảm với các khác sinh khác n hƣ Chloramphenicol, Tetracyclin, Erythromycin và các thuốc nhóm S ulfa, trong khi đó, chủng đa kháng thuộc phân lập đƣơ ̣c ta ̣i Nam Phi năm 1977 không nhƣ̃ng chỉ có MIC cao với P enicillin (tăng gấp 1000 lần), mà MIC của những kháng sinh khác cũng tăng ca o nhƣ Tetracyclin, Erythromycin, Chloramphenicol, Clindamycin, Streptomycin và mô ̣t số chủng còn thể hiê ̣n sƣ̣ kháng với Rifampin [61].

Ngoài việc kháng lại các kháng sinh cũ, việc thu nhâ ̣n các gen kháng của vi khuẩn đã tạo nên các chủng vi khuản mới, làm nảy sinh nhiều khó khăn trong viê ̣c điều trị.Vấn đề kháng kháng sinh của vi khuẩn nói chung, trong đó có các vi khuẩn đƣờng hơ hấp, đã tăng lên một cách đáng báo động trong những năm gần đây, dẫn tới sự cần thiết phải đánh giá lại sự lựa chọn kháng sinh dựa vào kinh nghiệm trong điều trị ARI ở trẻ. Trong hơn hai thập kỷ qua, sự kháng kháng sinh của vi khuẩn đã xuất hiện ở nhiều tác nhân gây bệnh hô hấp, đặc biệt trong các nhiễm khuẩn ở trẻ em nhƣ viêm tai giữa cấp tính, viêm xoang cấp, viêm họng cấp và viêm phổi. Mặc dù sự kháng kháng sinh của H.influenzae và M.catarrhalis đã đƣợc ghi nhận là một vấn đề nghiêm trọng trong hơn 20 năm qua, tuy nhiên sự trỗi dậy gần đây của S.pneumoniae trong kháng kháng sinh đang là một thử thách lớn đối với y học. Phế cầu kh uẩn dƣờng nhƣ đã kháng với hầu hết các loại kháng sinh, làm cho việc điều trị hết sức khó khăn và đe dọa tới tính mạng bệnh nhân.

Hiện nay kháng sinh đã đƣợc sử dụng hết sức rộng rãi và tình trạng lạm dụng thuốc kháng sinh ngày một tăng cao, chính điều đó đã làm xuất hiện những chủng vi khuẩn gây bệnh kháng lại khơng chỉ Penicillin mà cịn nhiều kháng sinh khác nữa.

Theo chƣơng trính giám sát quốc gia về tính kháng thuốc của các vi khuẩn gây bệnh thƣờng gặp ở Việt Nam, tình hình kháng kháng sinh ở Việt Nam là tƣơng đối nghiêm trọng, một tỷ lệ các chủng vẫn còn khá nhạy cảm với Ampicillin và các kháng sinh thế hệ mới nhƣng đã kháng lại các kháng sinh Co-trimoxazol, Chloramphenicol, Erythromycin và Tetraxyclin. Theo nghiên cứu của Đặng Đức Anh và cộng sự, tỷ lệ kháng Penicillin của 54 chủng S.pneumoniae phân lập đƣợc ở bệnh nhi viêm đƣờng hô hấp cấp tại Khoa hô hấp của Bệnh viện Nhi Trung ƣơng năm 2001-2002 là 58%.

Tình trạng kháng thuốc của phế cầu đã hạn chế rất nhiều việc sử dụng kháng sinh đƣờng uống của Cephalosporine, Marcrolide, Co-trimoxazole và Tetraxyclin. Thêm vào đó phế cầu kháng thuốc cũng bắt đầu nổi lên với Quinolone, thậm chí cả

với những thuốc mới hiện nay vẫn còn hiệu quả với phế cầu nhƣ Ketolide, Streptogamin thì tình trạng kháng thuốc cũng nhiều khả năng xảy ra. Duy chỉ có Vancomycine hiện nay chƣa phát hiện tình trạng kháng thuốc này ở phế cầu. Việc điều trị liều cao Amoxycline-clavulanate (4000/250 mg/ngày) cho thấy có hiệu quả trên những chủng phế cầu đã kháng Penicillin. Nhƣ vậy việc hiểu biết và sử dụng đúng cách các loại kháng sinh trên lâm sàng là yếu tố quan trọng để chống lại sự tăng tính kháng thuốc của phế cầu, đặc biệt là đối với những loại kháng sinh mới đang đƣợc sử dụng hoặc sắp đƣa vào sử dụng [Bảng 1.3].

Bảng 1.3: Tính nhạy cảm đối với các loại kháng sinh của các chủng S.pneumoniae phân lập từ 1997-2000

(Nhạy cảm [S], Trung gian [I], và Kháng [R] đối với Penicillin; các kháng sinh khác biểu thị % nhạy cảm).

*Liều dùng 45 mg/kg/ngày chia 2 lần/ngày

† Liều dùng 90 mg/kg/ngày chia 2 lần/ngày

‡Ngƣỡng giới hạn của ceftriaxone trong điều trị các nhiễm khuẩn không phải viêm màng não

1.2.8. Mối liên hê ̣ giƣ̃a týp huyết thanh và sƣ̣ kháng kháng sinh của Streptococcus pneumoniae

Các týp huyết thanh phế cầu khác biê ̣t về khả năng cƣ trú , tiềm năng xâm lấn , và mức độ nghiêm trọng của bệnh , nhƣ̃ng khác biê ̣t này có thể liên quan đến tính kháng thuốc của vi khuẩn . Do dó, các yếu tố làm thay đổi sự phân bố củ a týp huyết thanh có thể cũng ảnh hƣởng đến tỷ lệ kháng thuốc của vi khuẩn . Sƣ̣ cƣ trú của phế cầu trong mũi h ọng của trẻ em là nguồn lan truyền tính kháng thuốc lớn nhất , bởi vì trẻ em mang vi khuẩn thƣờng xuyên và lâu hơn ngƣời trƣởng thành , và đây cũng là

đối tƣơ ̣ng đƣợc sƣ̉ du ̣ng kháng sinh nhiều hơn trong cô ̣ng đồng . Mô ̣t số dòng phế cầu có khả năng kháng thuốc cao hơn do sự cạnh tranh thành công với các tác nhân cƣ trú khác, do đó các dòng này đƣợc mang lâu hơn , điều này làm tăng mƣ́c đô ̣ tiếp xúc với kháng sinh của chúng . Ngoài ra sự đồng cƣ trú trong đƣờng mũi họng làm tăng khả năng trao đổi gen giƣ̃a các chủng phế cầu, dẫn tới sƣ̣ thu nhâ ̣n tính kháng thuốc.

Nhƣ̃ng týp huyết thanh đƣợc mang phổ biến nhất ở trẻ em có xu hƣớng trở n ên có khả năng kháng thuốc . Trƣớc khi vắc xin PCV 7 (bao gồm polysaccharide vỏ phế cầu của các týp 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F và 23F) đƣợc sƣ̉ dụng, các týp huyết thanh đƣơ ̣c mang nhiều nhất cũng là các týp kháng thuốc phổ biến nhất bao gồm các týpvắc xin 6B, 9V, 14, 19F, 23F và các týpkhông có trong vắc xin PCV 7 nhƣ 6A và 19A [34]. Sau khi PCV7 đƣơ ̣c sƣ̉ du ̣ng, sƣ̣ mang các týp huyết thanh vắc xin và týp 6A đã giảm xuống và đƣợc thay thế bởi cá c týpkhơng có trong vắc xin PCV 7, đờng thời tính kháng thuốc của các týpkhơng có trong v ắc xin PCV7 cũng tăng lên, đă ̣c biê ̣t là týp 19A [28].

1.2.8.1. Týp huyết thanh và tính kháng thuốc của phế cầu ở các nước không có PCV7 trong các chương trình NIP (hoặc trước khi sử dụng PCV 7 hoặc sử dụng ít PCV7)

Trƣớc khi PCV7 đƣợc sƣ̉ du ̣ng, tỷ lệ phế cầu kháng thuốc cao nhất nằm trong nhóm những týp huyết thanh phổ biến nhất , và những týp này thƣờng là những týp vắc xin. Ví dụ ở Anh, trƣớc khi PCV7 đƣợc sƣ̉ du ̣ng các týp huyết thanh vắc xin phổ biến hơn các týpkhông có trong vắc xin PCV 7 trong căn nguyên gây nhiễm khuẩn huyết phế cầu PNSP (11,4% và 1,3%), viêm đƣờnghô hấp (13,5% và 2,1%), và sự khác biệt này cũng thể hiện ở căn nguyên phế cầu ENSP gây nhiễm khuẩn huyết (25,1% và 4,6%), viêm đƣờnghô hấp (19,9% và 5,7%). Tại Đài Loan, 45% các chủng phế cầu xâm lấn là đa kháng thuốc , các týp huyết thanh phổ biến nhất (23F, 19F, 6B, 14 và 6A) cũng là những týp có tỷ lệ đa kháng th́c cao nhất (71,3%). Tại Trung Quốc, các týp huyết thanh phổ biến nhất (19F, 23F và 14) phân lâ ̣p đƣợc tƣ̀ nhƣ̃ng ca viêm đƣờng hô hấp trên ở trẻ em có tỷ lê ̣ đa kháng thuốc khá cao (tƣơng ƣ́ng là 96,2%, 92,3% và 15,4%). Tại Brazil trong những năm 2000-2007, các týp huyết thanh phổ biến nhất phân lâ ̣p đƣợc tƣ̀ nhƣ̃ng ca viêm màng não phế cầu là 14, 3, 23F, 19F, 6B, 18C và 6A; trong đó , 86,4% týp huyết thanh PCV 7 và 94,3% týp huyết thanh PCV13 là thuộc nhóm phế cầu PNSP , vàtýp phở biến nhất là týp 14 thì có 42% là phế cầu PNSP . Tại Australia , trƣớc khi PCV 7 đƣợc sƣ̉ du ̣ng , các týp huyết thanh gây IPD phổ biến nhất là 14, 19F, 6B và 18C, và týp huyết thanh PNSP gây IPD phổ biến nhất là 19F (30,9%) và 9V (26,8%).

1.2.8.2. Týp huyết thanh và tính kháng thuốc của phế cầu ở các nước sau khi PCV7 được sử dụng trong các chương trình NIP

Sau khi PCV 7 đƣơ ̣c đƣa vào các chƣơng trình NIP , tỷ lệ các chủng phế cầu vắc xin giảm xuống trong khi các chủng không có trong vắc xin PCV 7 lại tăng lên . Cùng với sự tăng tỷ lệ các týp huyết thanh khơng có trong vắc xin PCV 7, tính kháng th́c của các týp này cũng tăng lên , mô ̣t số týp (phổ biến nhất là 19A) có mức độ kháng thuốc cao.

Tại Tây Ban Nha , tỷ lệ các chủng ENSP và PNSP trong số các týp phế cầu không có trong vắc xin PCV 7 tăng tƣ̀ năm 2011 đến 2007, phần lớn là do sự gia tăng tỷ lệ týp 19A. Trong số nhƣ̃ng týp phế cầu không có trong vắc xin PCV 7 cả xâm lấn và không xâm lấn , các týp PNSP có tỷ lê ̣ cao nhất là 19A (53,6%), 24F (9,8%), 35B (7%), 6A (5,4%). Tại Australia , tỷ lệ trẻ em < 2 tuổi mắc IPD giảm nhiều tƣ̀ 2002 (74%) đến 2007 sau khi PCV7 đƣơ ̣c đƣa vào sƣ̉ du ̣ng, điều này chủ yếu là do sƣ̣ giảm của tỷ lệ các ca IPD do các týp phế cầu vắc xin gây nên tƣ̀ 71% trong năm 2002 xuống 9% trong năm 2007. Tuy nhiên, tỷ lệ IPD do các týp phế cầu không có trong vắc xin PCV7 lại tăng lên, chủ yếu vẫn là do sự tăng của týp 19A.

Tại Mỹ, tỷ lệ các týp phế cầu vắc xin kháng thuốc giảm và không có trong vắc xin PCV7 tăng lên sau khi PCV 7 đƣơ ̣c sƣ̉ du ̣ng. Năm 2007, các týp huyết thanh phổ biến nhất (19A: 16%; 6A: 12%; 15B: 11%; 35B: 9% và 11A: 8%) là những týptýp có mƣ́c kháng Penicillin cao nhất . Nhƣ̃ng phân tích số liê ̣u đã chỉ ra , nhƣ̃ng dòng kháng thuốc mới phát sinh không phải phổ biến , thay vào đó, sƣ̣ tăng tỷ lê ̣ kháng thuốc này của các týpkhông có trong vắc xin PCV 7 là do sự mở rộng của các dòng kháng trƣớc đó.

Nhƣ̃ng dƣ̃ liê ̣u gần đây của dƣ̣ án giám sát PROTEKT của Mỹ đã cho thấy s ự giảm đáng kể trong tỷ lệ các chủng mang gen mef(A), tăng ma ̣nh của các chủng mang gen erm(B), điều này liên quan đến sƣ̣ tăng tỷ lê ̣ phế cầu kháng Erythromycin mƣ́c đô ̣ cao (MIC ≥ 32µg/ml), đă ̣c biê ̣t là ở týp 19A và 19F.

Tác động đồng thời của của PCV 7 và kháng sinh tạo ra sự tăn g trong tỷ lê ̣ của các týp phế cầu không có trong vắc xin PCV 7 kháng thuốc ở các nƣớc có PCV 7 trong các chƣơng trình NIP . Điều này thể hiê ̣n rõ trong dƣ̃ liê ̣u giám sát của Mỹ . Tại Atlanta sau khi PCV 7 đƣơ ̣c sƣ̉ du ̣ng , phần trăm c ác týp phế cầu kháng Macrolide giảm ở những týp vắc xin và tăng ở nhƣ̃ng týpkhông có trong vắc xin PCV 7 trong suốt khoảng thời gian khi nhóm kháng sinh Macrolide đƣợc sƣ̉ du ̣ng rô ̣ng rãi . Nhƣ̃ng đă ̣c điểm tƣơng tƣ̣ nhƣ vâ ̣y cũng quan sát đƣợc ở châu Âu.

1.2.8.3. Chiến lược giảm sự kháng thuốc của phế cầu và những khó khăn

Mô ̣t chiến lƣợc quan tro ̣ng để giảm thiểu sƣ̣ phát triển của phế cầu kháng thuốc là giảm sƣ̣ sƣ̉ du ̣ng bƣ̀a bãi kháng sinh . Mô ̣t nghiên cƣ́u dƣ̣a trên mƣ́c đô ̣ sƣ̉

dụng kháng sinh và vắc xin ở Pháp đã dự đoán tƣơng quan giữa sự cƣ trú của các chủng phế cầu kháng thuốc với khoảng thời gian và tần suất tiếp xúc với kháng sinh , cùng với sƣ̣ thay thế đã đƣợc dƣ̣ đoán trƣớc của các chủng phế cầu vắc xin và khơng có trong vắc xin PCV7, nghiên cƣ́u đã dƣ̣ đoán rằng PCV7 sẽ khơng cịn hiệu quả lên sƣ̣ cƣ trú của các chủng phế cầu kháng th́c . Ngồi ra một nghiên cứu dựa trên mối tƣơng quan giƣ̃a viê ̣c sƣ̉ du ̣ng kháng sinh với giá trị MIC của Penicillin ở Alaska đã cho thấy rằng, viê ̣c sƣ̉ du ̣ng kháng sinh chỉ chiếm vai trò 7% tạo ra sự khác biệt MIC của các chủng phế cầu đƣợc mang , trong khi đó týp huyết th anh chiếm đến 81%. Nhƣ̃ng kết quả này đã đƣa ra nhâ ̣n đi ̣nh rằng sƣ̣ thay thế các týp huyết thanh vắc xin bởi các týpkhông có trong vắc xin PCV 7 khi sƣ̉ du ̣ng PCV7 có thể cản trở các nỗ lực để giảm sự kháng thuốc của phế cầu . Vì thế, cần phát triển để ta ̣o ra nhƣ̃ng vắc xin chƣ́a nhiều týp huyết thanh hơn, đă ̣c biê ̣t là nhƣ̃ng týp non-PCV có đô ̣c lƣ̣c ma ̣nh.

Vắc xin PCV10 chƣ́a CPS của 7 týp huyết thanh trong PCV 7 cô ̣ng thêm 3 týp bổ sung là 1, 5 và 7F. PCV10 đã đƣợc chƣ́ng mình là có khả năng sinh miễn di ̣ch và đô ̣ an toàn giống với PCV 7. Vắc xin PCV 13 chƣ́a CPS của 7týp huyết thanh trong PCV7 cô ̣ng thêm 6 týp khác là 1, 3, 5, 6A, 7F và 19A, tất cả CPS đƣợc cô ̣ng hợp riêng rẽ với CRM197. Nhƣ̃ng nghiên cƣ́u so sánh giƣ̃a 2 vắc xin PCV7 và PCV13 đã

cho thấy, 2 vắc xin này có dƣ̃ liê ̣u sƣ̉ du ̣ng an toàn nhƣ nhau và tính sinh miễ n di ̣ch của 7 týp huyết thanh chung là nhƣ nhau giƣ̃a, trong khi đó 6 týp huyết thanh bổ sung trong PCV13 tạo ra đáp ứng miễn dịch mạnh mẽ hơn . Điều cần thiết là, trƣớc khi vắc xin đƣơ ̣c đƣa vào sƣ̉ du ̣ng rô ̣ng rãi cần có nhƣ̃ng ng hiên cƣ́u giám sát để đánh giá hiê ̣u quả của vắc xin lên sƣ̣ phân bố và tính kháng thuốc của các týp huyết thanh.

Mô ̣t phƣơng pháp khác có thể đƣợc sƣ̉ du ̣ng để loa ̣i bỏ nhƣ̃ng khó khăn do sƣ̣ thay thế týp huyết thanh non -PCV gây ra là sƣ̉ du ̣ng vắc xin protein , vắc xin này sẽ không đă ̣c hiê ̣u cho bất cƣ́ týp nào cả , và nó có thể có hiệu quả lên tất cả các týp huyết thanh phế cầu.