Sƣ̣ cƣ trú và gây bê ̣nh của Streptococcus pneumoniae

1.2. Phế cầu khuẩn (Streptococcus pneumoniae)

1.2.5. Sƣ̣ cƣ trú và gây bê ̣nh của Streptococcus pneumoniae

1.2.5.1. Sự cư trú lành tínhcủa Streptococcus pneumoniae

S. pneumoniaecó khả năng cƣ trú lành tính trong đƣờng hơ hấp của ngƣời

khỏe mạnh tạo nên tình trạng ngƣời lành mang vi khuẩn . Phế cầu thƣờng cƣ trú cùng với nhƣ̃ng vi khuẩn có vỏ khác , nhƣ là Haemophilus influenzae, và trẻ nhỏ là nguồn

mang vi khuẩn chủ yếu truyền nhiễm cho ngƣời lớn . Theo mô ̣t khảo sát toàn cầu , tỷ lê ̣ mang vi khuẩn cao nhất ở trẻ nhỏ < 2 t̉i (40-60%), tiếp đó là nhóm trẻ lớn (12%), sau đó là thanh thiếu niên (6-10%), và cuối cùng là ngƣời lớn (3-4%) [24]. Tại một thời điểm, ngƣời khỏe ma ̣nh thƣờng chỉ mang mô ̣t týp huyết thanh , chủng đầu tiên thƣờng có thời gian cƣ trú dài nhất và sƣ̣ tái mang cùng mô ̣t týphuyết thanh tƣơng đối phổ biến. Tỷ lê ̣ mang vi khuẩn cao hơn ở nhƣ̃ng môi trƣờng quá đông đúc nhƣ nhà trẻ, trƣờng ho ̣c, khu nhà ổ chuô ̣t . Sƣ̣ sƣ̉ du ̣ng kháng sinh không làm th ay đổi tỷ lê ̣ mang vi khuẩn chung , nhƣng có ảnh hƣởng đến tỷ lê ̣ mang các chủng kháng kháng sinh, đă ̣c biê ̣t là kháng β-lactam.

Phế cầu có thể cƣ trú trong đƣờng mũi ho ̣ng của ngƣời lành là do sƣ̣ gắn của vi khuẩn vào các thu ̣ thể disaccharide trên fibronectin của các tế bào biểu mô . Sƣ̣ nhiễm vi rút cúm trƣớc đó cũng có thể làm tăng cƣờng khả năng bám dính của phế cầu vào các tế bào biểu mô phế qu ản[84]. Điều này có thể là do enzyme neuraminidase của vi rút đã tách phần axit sialic khỏi các thành phần

glycosphingolipids trên mô phổi ở ngƣời , do đó làm bôc lô ̣ ra nhƣ̃ng cấu trúc thu ̣ thể cho sƣ̣ bám dính của phế cầu.

Các mơ hình nghiên cứu trên động vật đã đƣợc sử dụn g để xác đi ̣nh các yếu tố của vật chủ và phế cầu tham gia vào sự cƣ trú của phế cầu [Bảng 1.1]. Vai trò của nhƣ̃ng yếu tố đô ̣c lƣ̣c này sẽ đƣợc làm rõ hơn ở phần tiếp theo .

Hầu ho ̣ng là vi ̣ trí đă ̣c hƣ̃u cho sƣ̣ cƣ trú củ a phế cầu khuẩn trong vâ ̣t chủ . Nhƣ̃ng týp huyết thanh có tính sinh kháng nguyên thấp nhƣ 6, 14, 19 và 23 thƣờng có thời gian cƣ trú trong mũi ho ̣ng dài hơn và xác suất tái nhiễm cao hơn , đồng nghĩa với viê ̣c có tỷ lê ̣ lây nhiễm và tồn tại ở ngƣời lớn hơn các chủng khác . Nhƣ̃ng týp phế cầu có tính sinh miễn di ̣ch này có khả năng trở thành chủng kháng kháng sinh lớn

hơn các chủng có tính sinh miễn di ̣ch cao . Nhƣng có tính sinh miễn di ̣ch thấp khơng có nghĩa là những chủng đó có độc lực thấp , đă ̣c biê ̣t là ở nhƣ̃ng cơ thể có hê ̣ miễn dịch vẫn còn chƣa thành thục nhƣ trẻ nhỏ . Tại khu vực tây Australia , trƣớc khi vắc xin phế cầu PCV7 đƣơ ̣c đƣa vào chƣơng trình tiêm chủng thƣờng quy thì 73% số ca mắc các bê ̣nh IPD ở trẻ nhỏ dƣới 5 tuổi là do các týp huyết thanh 6, 14, 19, 23 gây nên, trong khi đó tổng số ca mắc ở trẻ vi ̣ thành niên và ngƣời lớn là 46%[66].

Yếu tố đô ̣c lƣ̣c Vai trò chính trong sƣ̣ cƣ trú của phế cầu

Sự cư trú ở đường hô hấp trên

Lớp vỏ Chống la ̣i tác đô ̣ng ngăn giƣ̃ của di ̣ch nhày mũi , do đó cho phép phế cầu tiếp xúc đƣợc với bề mă ̣t biểu mô đƣờng hô hấp. Ức chế hiệu quả của phản ứng đánh dấu cho sƣ̣ thƣ̣c bào.

ChoP Gắn với bề mă ̣t biểu mô của đƣờng mũi ho ̣ng ở ngƣời.

PspC Gắn với thành phần tiết của ngƣời trên thu ̣ thể Ig trong suốt gi ai đoa ̣n đầu của sƣ̣ di chuyển xuyên qua lớp biểu mô.

NanA, BgaA và StrH

Tuần tƣ̣ hoa ̣t đô ̣ng để phân tách các phân tƣ̉ đƣờng khỏi các phân tử cô ̣ng hợp glycoconjugate , điều này giúp bô ̣c lô ̣ các thu ̣ thể cho sƣ̣ bám dính.

Hyl Phá vỡ các thành phần tế bào chất chứa hyaluronan.

PavA Gắn với fibronectin.

Eno Gắn với plasminogen.

Sự cạnh tranh trong đường hơ hấp

Bacteriocin

(pneumocin) Phân tƣ̉ peptide nhỏ có hoạt tính kháng sinh, phân tƣ̉ này hƣớng đích các thành viên cùng lồi.

Viêm đường hơ hấp và viêm phổi

Ply Độc tố ly giải tế bào , đồng thời hoa ̣t hóa bổ thể . Mô ̣t yếu tố đô ̣c lƣ̣c quan tro ̣ng trong mô hình bê ̣nh in vivo. Dƣới nờng đơ ̣ ly giải , Ply có phở tác đơ ̣ng rơ ̣ng tới các thành phần miễn di ̣ch của vâ ̣t chủ.

PspA Ngăn cản sƣ̣ gắn của bổ thể C3 lên bề mă ̣t phế cầu, đồng thời gắn với lactoferrin.

LytA Ly giải thành tế bào dẫn tới giải phòng Ply.

PsaA Thành phần của hệ thống vận chuyển ABC , góp phần chống lại trạng

thái căng thẳng oxi hóa.

PiaA và PiuA Thành phần của hệ thống vận chuyển ABC.

NanA và NanB Hỗ trơ ̣ cho sƣ̣ cƣ trú thông qua viê ̣c làm bô ̣c lô ̣ các thu ̣ thể cho sƣ̣ bám dính, biến đởi bề mă ̣t của các vi khuẩn ca ̣nh tranh , và/hoă ̣c biến đổi chƣ́c năng của các glycoprotein diê ̣t khuẩn của vâ ̣t chủ.

IgA Phân tách kháng thể IgA1 của ngƣời.

Bảng 1.1: Một số yếu tố độc lực và vai trò của chúng trong sự cư trú của phế cầu(Kadioglu, 2008)

1.2.5.2. Streptococcus pnenumoniae gây nhiễm khuẩn

S. pneumoniaexâm lấn tƣ̀ mũi ho ̣ng vào phổi , máu hay những phần cơ thể vô trùng khác sẽ gây ra nhƣ̃ng bê ̣nh nhiễm khuẩn nhƣ viêm p hổi, nhiễm khuẩn

huyết,viêm màng não hay viêm tai giƣ̃a . Hầu hết nhƣ̃ng bê ̣nh nhiễm khuẩn phế cầu xảy ra là do những týp huyết thanh mới nhiễm gần đó gây nên chƣ́ khơng phải do tình trạng mang vi khuẩn sau một thời gian dài [56]. Điều này cho thấy rằng tình trạng miễn dịch của vật chủ tại thời điểm sự cƣ trú xảy ra , cũng nhƣ độc lực của chủng phế cầu sẽ quyết định liệu phế cầu sẽ bị giới hạn trong tình trạng lành tính ở mũi họng hay sẽ xâm lấn gây ra bệnh .Khi nhƣ̃ng cơ chế bảo vê ̣ đă ̣c hiê ̣u (IgA) và không đă ̣c hiê ̣u (phản xạ ho , dịch nhày của niêm mạc , và các lông vận chuyển ) của đƣờng hô hấp không có hiê ̣u quả, vi khuẩn phế cầu có thể thuâ ̣n lợi hơn để xâm lấn tới phế quản và phổi.Mô ̣t số yếu tố phế cầu ta ̣o ra có thể làm suy yếu các cơ chế bảo vê ̣ đă ̣c hiê ̣u và không đă ̣c hiê ̣u đó, cụ thể là pneumolysin của phế cầu có thể làm giảm nhu đơ ̣ng của các lông vâ ̣n chuyển , và enzyme IgA protease thủy phân các phân tử IgA. Đồng thời, H2O2do phế cầu sản sinh ra sẽ phá hủy lớp biểu mô đơn của đƣờng hô hấp, khi đó nhờ hoa ̣t tính ly giải tế bào của pneumolysin mà phế cầu c ó thể trực tiếp đi vào máu . Hơn thế nƣ̃a, nhƣ̃ng tổn thƣơng của lớp niêm ma ̣c sau nhiễm trùng đƣờng hô hấp trên do vi rút gây ra cũng làm tăng khả năng phế cầu xâm nhiễm vào đƣờng máu. Tƣ̀ máu, S. pneumoniaecó thể di cƣ đến màng não, và sau khi phá vỡ lớp

nơ ̣i ma ̣c, chúng có thể xâm lấn đến khoang dƣới màng nhện . Ngoài ra, phế cầu còn có thể xâm lấn đến màng nào thông qua mô ̣t số con đƣờng khác , nhƣ là trƣ̣c tiếp di chuyển đến màng não từ mũi họng [16].

Các yếu tố thuộc về vâ ̣t chủ

- Tuổi (< 2 tuổi)

- Cô ̣ng đồng ngƣời dân tô ̣c

- Đồng nhiễm viêm đƣờng hô hấp do vi rút - Chƣa đƣơ ̣c tiêm chủng vắc xin phế cầu - Suy giảm miễn di ̣ch nguyên phát/ thƣ́ phát

- Đang mắc bê ̣nh khác (nhƣ là : rò rỉ CSF , bê ̣nh tim mạch, bê ̣nh về thâ ̣n, tiểu đƣờng)

Các yếu tố môi trƣờng

- Nhƣ̃ng tháng mùa đơng - Có cha mẹ hút thuốc - Môi trƣờng đông đúc

Các yếu tố thuô ̣c về phế cầu

- Sƣ̣ mang mô ̣t týp huyết thanh mới trong đƣờng mũi họng

Bảng 1.2: Những yếu tố làm tăng nguy cơ mắc IPD ở trẻ em

Các yếu tố của vi khuẩn phế cầu và vật chủ làm tăng nguy cơ mắc IPD ở trẻ em đƣơ ̣c tóm tắt trong Bảng 1.2. Sƣ̣ cƣ trú trong đƣờng mũi ho ̣ng là điều kiê ̣n tiên quyết để sƣ̣ gây bê ̣nh diễn ra đối với phế cầu, và sự gây bệnh thƣờng xảy ra trong

vòng một tháng sau khi một týp huyết thanh mới đƣợc thu nhâ ̣n vào đƣờng mũi ho ̣ng [41]. IPD thƣờng xảy ra ở nhƣ̃ng cá thể có tỷ lê ̣ mang cao nhất , nhƣ là trẻ nhỏ . Khuynh hƣớng gia tăng IPD ở trẻ em có thể là do ảnh hƣởng kết hợp của sƣ̣ đáng ứng miễn dịch còn non kém với các kháng nguyên của lớp vỏ polysaccharide và tỷ lệ nhiễm các bê ̣nh nhiễm trùng đƣờng hô hấp do vi rút cao . Trong đa ̣i dịch cúm năm 1918, hầu hết nhƣ̃ng ca tƣ̉ vong là do viêm phổi vi khuẩn thƣ́ phát gây ra , trong đó S. pneumoniae là tác nhân gây bệnh đồng nhiễm phổ biến nhất đƣợc tìm ra [29]. Trong

đa ̣i di ̣ch H 1N1 gần đây, phế cầu là tác nhân đồng nhiễm lớn nhất đƣợc phân lâ ̣p tƣ̀ nhƣ̃ng ca tƣ̉ vong do H1N1 [25].

1.2.6. Sƣ̣ thay thếtýp huyết thanh của Streptococcus pneumoniae

Mô hình chiếm ƣu thế của các týp huyết thanh phế cầu gây bê ̣nh khác nhau giƣ̃a các nhóm tuổi, quốc gia và thay đổi theo thời gian . Ở trẻ nhỏ và những cơ thể bị tổn thƣơng hê ̣ miễn di ̣ch , nhƣ̃ng týp huyết thanh có tính sinh miễn di ̣ch thấp chiếm ƣu thế, nhƣ là 6, 14, 19, 23. Nhƣ̃ng týp huyết thanh có tính xâm lấn cao nhƣ là 1, 5 và 7 có xu hƣớng gây bệnh ở những cá thể khỏe mạnh . Bảy týp huyết thanh phổ biến nhất gây ra các bê ̣nh IPD trên toàn thế giới là 1, 5, 6A, 6B, 14, 19F và 23F [55]. Và, các týp 1, 5, 6A/B và 14 vƣợt trô ̣i trong số các căn nguyên của IPD ở hầu hết các quốc gia, đă ̣c biê ̣t là ở các nƣớc đang phát triển [87] [Hình 1.7]. Trong đó, týp huyết thanh 1, 5 và 6A không đƣơ ̣c bao phủ trong vắc xin cô ̣ng hợp polysaccharide phế cầu 7 giá PCV7.

Nhƣ̃ng biến đô ̣ng tƣ̣ nhiên trong ƣu thế của các týp huyết thanh gây IPD ln diễn ra. Vì thế, trong hơn 10 năm qua mối quan tâm về tiềm năng của vắc xin PCV 7 trong viê ̣c ta ̣o ra áp lƣ̣c cho ̣n lo ̣c và ảnh hƣởng của nó đến sƣ̣ thay thế týp huyết thanh với nhƣ̃ng týp phế cầu không có t rong vắc xin PCV7 (non-PCV7) ngày càng lớn. Tƣ̀ khi PCV7 đƣơ ̣c đƣa vào tiêm chủng thƣờng quy ở nhiểu nơi trên thế giới , tỷ lệ trẻ em mắc IPD do nhƣ̃ng týp phế cầu không có trong vắc xin PCV 7 tăng hàng năm [45], [48], [78].

Nguy cơ mắc IPD do týp phế cầu non- PCV7 có liên hệ đến số lƣợng liều vắc xin PCV7 đƣơ ̣c tiêm chủng. Sƣ̣ gia tăng tỷ lê ̣ mắc IPD chp týpkhông có trong vắc xin PCV7 không làm thay đổi tỷ lê ̣ mắc IPD chung trong nhóm trẻ nhỏ ở nhiều quốc gia trên thế giớ i [51]. Trong mô ̣t nghiên cƣ́u thuần tâ ̣p , tỷ lệ mắc IPD trong số trẻ em Alaska bản đi ̣a tăng rõ rê ̣t sau khi sƣ̉ du ̣ng PCV 7, trong đó sƣ̣ tăng của IPD do týp phế cầu không có trong vắc xin PCV 7 lớn hơn nhiều so với sƣ̣ giảm IPD do týp phế cầu có trong vắc xin [98].

Hầu hết nhƣ̃ng ca IPD do týp phế cầu không có trong vắc xin PCV 7 là do phế cầu týp huyết thanh 19A gây nên. Tƣ̀ số liê ̣u của CDC trong cuô ̣c điều tr a về tỷ lê ̣ nhiễm IPD do týp 19A gây nên ở trẻ em < 5 tuổi ta ̣i Mỹ cho thấy, tỷ lệ này đã tăng từ 2,6 ca/100.000 dân số trƣớc khi PCV 7 đƣợc sƣ̉ du ̣ng (trong thời gian 1 năm tƣ̀ 1998- 1999) lên 9,3 ca/100.000 dân số sau 6 năm PCV7 đƣơ ̣c đƣa vào tiêm chủng . Sau khi PCV7 đƣơ ̣c sƣ̉ du ̣ng, tỷ lệ mắc IPD do týp 19A tăng lên ít nhất 2 lần ta ̣i châu Á Thái Bình Dƣơng [66] và tại châu Âu [45]. Ngày nay , týp huyết thanh 19A trở thành týp phổ biến nhất gây IPD ở trẻ nhỏ ta ̣i nhƣ̃ng nƣớc phát triển (lên đến 50% ca IPD là do 19A gây ra) [66].

1.2.7. Tính kháng kháng sinh của Streptococcus pneumoniae

Trƣớc khi Penicillin đƣợc sƣ̉ du ̣ng, tỷ lệ tử vong ở các bệnh phế cầu là 20% ở viêm phổi, 50% ở nhiễm khuẩn huy ết, 80-100% ở viêm màng não . Với sƣ̣ xuất hiê ̣n của Penicillin trong điều tri ̣, tỷ lệ tử vong tƣơng ứng đã gi ảm xuống còn 5%, 20% và 30% [17].

S. pneumoniaetƣ̀ng là vi khuẩn nha ̣y cảm với Penicillin nhất ở nhƣ̃ng thâ ̣p kỷ đầu ti ên sƣ̉ du ̣ng P enicillin (MICs ~5-10 ng/ml). Chủng S. pneumoniae lâm sàng

kháng Penicillin đầu tiên đƣơ ̣c phân lâ ̣p năm 1967 (MIC 500ng/ml) tƣ̀ mô ̣t bê ̣nh nhân ở Papua New Guinea. Mô ̣t điều đáng chú ý là , cũng tại thời điểm đó , vào năm 1961, cơ chế thƣ́ haikháng kháng sinh nhóm β-lactam củaStaphylococcus aureus đƣơ ̣c tìm

ra, tính kháng này là do sự thu nhận plasmid β-lactamase chƣ́a gen mecA của vi

khuẩn, chủng vi khuẩn lâm sàng thu đƣợc ch ứa plasmid này có khả năng kháng Methicillin.

Giƣ̃a nhƣ̃ng năm 1967 đến 1977, nhƣ̃ng báo cáo về các chủng vi khuẩn lâm sàng phân lập đƣơ ̣c thể hiê ̣n tính kháng P enicillin lần lƣợt đƣợc công bố ở nhiều nơi trên thế giới . Tiếp theo là đợt bùng phát các dịch bệnh phế cầu do các chủng đa kháng thuốc tại các bệnh viện ở Nam Phi vào năm 1977.Chủng kháng Penicillin phân lâ ̣p đầu tiên vẫn nha ̣y cảm với các khác sinh khác n hƣ Chloramphenicol, Tetracyclin, Erythromycin và các thuốc nhóm S ulfa, trong khi đó, chủng đa kháng thuộc phân lập đƣơ ̣c ta ̣i Nam Phi năm 1977 không nhƣ̃ng chỉ có MIC cao với P enicillin (tăng gấp 1000 lần), mà MIC của những kháng sinh khác cũng tăng ca o nhƣ Tetracyclin, Erythromycin, Chloramphenicol, Clindamycin, Streptomycin và mô ̣t số chủng còn thể hiê ̣n sƣ̣ kháng với Rifampin [61].

Ngoài việc kháng lại các kháng sinh cũ, việc thu nhâ ̣n các gen kháng của vi khuẩn đã tạo nên các chủng vi khuản mới, làm nảy sinh nhiều khó khăn trong viê ̣c điều trị.Vấn đề kháng kháng sinh của vi khuẩn nói chung, trong đó có các vi khuẩn đƣờng hơ hấp, đã tăng lên một cách đáng báo động trong những năm gần đây, dẫn tới sự cần thiết phải đánh giá lại sự lựa chọn kháng sinh dựa vào kinh nghiệm trong điều trị ARI ở trẻ. Trong hơn hai thập kỷ qua, sự kháng kháng sinh của vi khuẩn đã xuất hiện ở nhiều tác nhân gây bệnh hô hấp, đặc biệt trong các nhiễm khuẩn ở trẻ em nhƣ viêm tai giữa cấp tính, viêm xoang cấp, viêm họng cấp và viêm phổi. Mặc dù sự kháng kháng sinh của H.influenzae và M.catarrhalis đã đƣợc ghi nhận là một vấn đề nghiêm trọng trong hơn 20 năm qua, tuy nhiên sự trỗi dậy gần đây của S.pneumoniae trong kháng kháng sinh đang là một thử thách lớn đối với y học. Phế cầu kh uẩn dƣờng nhƣ đã kháng với hầu hết các loại kháng sinh, làm cho việc điều trị hết sức khó khăn và đe dọa tới tính mạng bệnh nhân.

Hiện nay kháng sinh đã đƣợc sử dụng hết sức rộng rãi và tình trạng lạm dụng thuốc kháng sinh ngày một tăng cao, chính điều đó đã làm xuất hiện những chủng vi khuẩn gây bệnh kháng lại khơng chỉ Penicillin mà cịn nhiều kháng sinh khác nữa.

Theo chƣơng trính giám sát quốc gia về tính kháng thuốc của các vi khuẩn gây bệnh thƣờng gặp ở Việt Nam, tình hình kháng kháng sinh ở Việt Nam là tƣơng đối nghiêm trọng, một tỷ lệ các chủng vẫn còn khá nhạy cảm với Ampicillin và các kháng sinh thế hệ mới nhƣng đã kháng lại các kháng sinh Co-trimoxazol, Chloramphenicol, Erythromycin và Tetraxyclin. Theo nghiên cứu của Đặng Đức Anh và cộng sự, tỷ lệ kháng Penicillin của 54 chủng S.pneumoniae phân lập đƣợc ở bệnh nhi viêm đƣờng hô hấp cấp tại Khoa hô hấp của Bệnh viện Nhi Trung ƣơng năm 2001-2002 là 58%.

Tình trạng kháng thuốc của phế cầu đã hạn chế rất nhiều việc sử dụng kháng