CHƯƠNG 4 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
4.1.2. Quy trình tổng hợp
4.1.2.1. (Z)-11-Hexadecen-1-ol
Hỗn hợp của 11-Bromo-1-undecanol (3 g, 11,9 mmol), LiBr (1,38 g) và P-TsOH (190mg) được khuấy trong 60 ml Dimethoxymethyl (DMM) ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ. Sau khi kiểm tra điểm kết thúc phản ứng bằng TLC (Rf = 0,08; 6 Bz: 4 EtOAc) hỗn hợp được chuyển vào phễu ly trích và lắc với 100 ml nước và n-hexane, tách lấy phần dung môi hữu cơ. Phần dung dịch nước cịn lại được trích với n-hexane (100 ml x 3 lần). Lượng n-hexane ly trích được kết hợp với phần dung môi hữu cơ, lọc qua Na2SO4, cô đặc và làm tinh khiết bằng cột sắc ký mở, sử dụng silica gel làm pha tĩnh thu được hợp chất 1- Bromo-11-methoxymethoxy-undecane (2) (3,03 g; 10,2 mmol), đạt hiệu suất phản ứng 86,6%. RT: 0.00 - 57.26 SM: 15B 100 31.27 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 30 35 Time (min) 40 45 50 55
Hình 4.2. Biểu đồ sắc ký tổng ion (trên) và phổ khối lượng của hợp chất 1-Bromo-11-methoxymethoxy-undecane (dưới) 11-methoxymethoxy-undecane (dưới)
- Dữ liệu GC-MS: thời gian lưu (retention time, Rt) là 31,37 phút; Phổ khối lượng (m/z): 45 (base), 55, 61, 69, 83, 95, 109, 123, 232 và 295.
55.93 49.51 45.29 7.01 14.32 20.57 22.87 24.76 39.80 42.15 2.91 4.01 4.25 38.02 33.55 29.32 32.05
- Dữ liệu NMR: phổ 1H NMR (ppm): 1.28 (14H, broand), 1,54-1,64 (2H, tt, J = 6,88, 6,67 Hz), 1,80-1,90 (2H, tt, J = 7,13, 7,18 Hz), 3,34 (3H, s), 3,37-3.41 (2H, t, J=6.88 Hz), 3.48-3.53 (2H, t, J=6.63 Hz) và 4.61 (2H, s), phổ 13C NMR (ppm): 26,18, 28,14, 28,72, 29,38, 29,39, 29,43, 29,51, 29,71, 32,81, 34,01, 55,06, 67,84, 76,61, 77,03, 77,45 và 96,35.
b) Hợp chất (Z)-11-hexadecen-1-ol MOM ether (4)
Hỗn hợp của 1-Bromo-11-methoxymethoxy-undecane (2) (3,03 g; 10,3 mmol) và triphenylphosphine (3,42 g; 13 mmol) được khuấy trong một bình cầu ở nhiệt độ 1000C cho đến khi tạo thành dạng sệt (3) như keo (khoảng 24 giờ). Sau khi để nguội về nhiệt độ phịng, bình cầu được thêm vào 50 ml THF và 12 ml sodium bis(trimethylsilyl)amide trong THF (nhỏ từng giọt). Đợi cho hỗn hợp trong bình hịa tan hồn tồn (có màu đỏ cam), Pentanal (1,0 g; 11,6 mmol) được cho từng giọt vào bình, khuấy thêm khoảng 1 giờ, thêm vào 100 ml nước lạnh, rồi chuyển vào phễu phân tách để tách lấy phần hữu cơ. Phần nước cịn lại trong phễu được ly trích tiếp với 100 ml n-hexane (3 lần). Phần hữu cơ được cô đặc và tinh lọc bằng cột sắc ký mở với silica gel làm pha tĩnh thu được 2,04 g (7,2 mmol) MOM ether của hợp chất (Z)-11-hexadecen-1-ol MOM ether (4), đạt 69,7% hiệu suất phản ứng từ (3).
- Dữ liệu GC-MS: Rt: 32,09 phút; MS (m/z): 45 (base), 55, 61, 69, 81, 95, 109, 223, 252 và 284.
RT: 0.00 - 57.27 SM: 15B 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Time (min) 50 55
Hình 4.3. Biểu đồ sắc ký tổng ion (trên) và phổ khối lượng của hợp chất (Z)-11-hexadecen-1-ol MOM ether (dưới) hexadecen-1-ol MOM ether (dưới)
c) Hợp chất (Z)-11-hexadecen-1-ol
Khuấy hợp chất (Z)-11-hexadecen-1-ol MOM ether (4) (2,04 g; 7,2 mmol) trong dung dịch 0,5N HCl trong methanol (50 ml) ở điều kiện nhiệt độ phịng trong 24 giờ. Sau đó, 100ml nước lạnh được thêm vào và hỗn hợp được chuyển sang phễu phân tách để tách lấy phần hữu cơ. Phần hữu cơ được rửa bằng 60 ml dung dịch nước NaHCO3 bão hòa. Phần nước được ly trích tiếp tục bằng 60 ml n-hexane (3 lần). Phần hữu cơ và n-hexane được trộn lại với nhau, lọc qua Na2SO4 thu được hợp chất MOM ether của hợp chất (Z)-11-
hexadecen-1-ol đạt hiệu suất phản ứng là 70,8% (1,22 g; 5,1 mmol). Hợp chất (Z)-11-hexadecen-1-ol được tinh lọc bằng cột sắc ký mở sử dụng Silica gel làm pha tĩnh. Độ tinh khiết đồng phân của sản phẩm đạt >96% được xác định
40.56 53.04 43.81 49.04 13.30 14.15 8.30 4.86 48.73 24.38 21.62 20.56 2.70 40.28 35.63 24.67 28.38 54.97 39.93 39.10 33.99 26.46 32.13 30.41
- Dữ liệu GC-MS: Rt: 30,65 phút; MS (m/z): 55 (base), 69, 81, 96, 109, 124, 138, 166, 222 & 240. - Dữ liệu NMR: phổ 1H NMR (ppm): 0,86-0,91 (3H, t, J=7.05 HZ), 1,30-1,37 (22H, broad), 1,54-1,63 (2H, tt, J=6,71 Hz, 6,92 Hz), 2,0 (1H, s), 3,60-3,65 (2H, t, J=6,62 Hz) và 5,29-5,39 (2H, m). Phổ 13C NMR (ppm): 14,0, 22,34, 25,73, 26,91, 27,18, 29,29, 29,43, 29,52, 29,55, 29,60, 29,76, 31,95, 32,78, 63,05, 129,86 và 129,88.
Hình 4.4. Biểu đồ sắc ký tổng ion (trên) và phổ khối lượng của hợp chất (Z)-11-hexadecen-1-ol (dưới) hexadecen-1-ol (dưới)
4.1.2.2. (Z)-11-hexadecenal
Hợp chất (Z)-11-hexadecen-1-ol (500 mg; 2,1 mmol), PCC (679 mg; 3,15 mmol) và 50 ml CH2Cl2 được khuấy ở nhiệt độ phòng trong 3 giờ. Sau đó, bình phản ứng được kết nối với hệ thống cơ-quay để bay hơi tồn bộ dung môi CH2Cl2. Hỗn hợp còn lại được thêm vào 50 ml n-hexane và 50 ml nước rồi chuyển vào phễu phân tách lắc và tách lấy hữu cơ. Phần nước còn trong
phễu được ly trích tiếp tục với n-hexane (50 ml x 3 lần). Kết hợp dung mơi ly trích với phần hữu cơ, rửa với dung dịch nước bão hịa NaHCO3, cơ đặc và làm tinh lọc bằng cột sắc ký mở, sử dụng silica gel làm pha tĩnh, thu được hợp chất (Z)-11-hexadecenal (453 mg; 1,9 mmol), đạt hiệu suất phản ứng là 90,5%.
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Time (min)
Hình 4.5. Biểu đồ sắc ký tổng ion (trên) và phổ khối lượng của hợp chất (Z)-11- hexadecenal (dưới) - Dữ liệu GC-MS: Rt 31,83 phút, MS (m/z): 55 (base), 69, 83, 97, 98, 111, 123, 137, 192, 136, 218 và 236. - Dữ liệu NMR: phổ 1H NMR (ppm): 0,86-0,91 (3H, t, J=6,92 HZ), 1,28-1,31 (22H, broad), 1,58-1,64 (2H, tt, J=7.31 Hz, 7,52 Hz), 2,39-2,44 (2H, td, J=7,35 Hz, 1,85 Hz), 5,29-5,39 (2H, m) và 9,75-9,76 (1H, t, J=1,63 Hz). 55.16 42.13 45.26 49.49 22.95 24.75 20.33 9.31 6.05 8.04 35.13 36.61 39.79 27.49 4.10 4.26 27.98 34.30 28.91 33.54 31.52
Phổ 13C NMR (ppm): 14, 22,07, 22,34, 26,90, 27,16, 29,15, 29,25, 29,34, 29,39, 29,45, 29,73, 31,95, 43,91, 129,83, 129,89 và 203,04.
4.1.2.3. (Z)-11-hexadecenyl acetate
Hợp chất (Z)-11-hexadecen-1-ol (500 mg; 2,1 mmol) được khuấy cùng với anhydride acetic (3,0 ml) trong pyridine (15 ml) ở nhiệt độ phòng trong 3 giờ. Sau đó, bình phản ứng được thêm vào 50 ml n-hexane và 50 ml nước rồi chuyển hỗn hợp sang phễu phân tách, lắc đều, tách lấy phần hữu cơ. Phần nước được ly trích tiếp tục với n-hexane (5 ml x 3 lần). Kết hợp dung mơi ly trích với phần hữu cơ, rửa lần lượt với nước lạnh (100 ml), dung dịch HCl 1N (100 ml) và dung dịch bão hòa NaHCO3 (100 ml), cô đặc và tinh lọc bằng cột sắc ký mở sử dụng silica gel làm pha tĩnh thu được hợp chất (Z)-11-
hexadecenyl acetate (415 mg; 1,47 mmol), đạt hiệu suất phản ứng là 71,4%. - Dữ liệu GC-MS: Rt: 31,64 phút; MS (m/z): 55, 61, 67, 81 (base), 96, 110, 124, 138, 166, 194, 222 và 282. - Dữ liệu NMR: phổ 1H NMR (ppm): 0,86-0,90 (3H, t, J=6.93 HZ), 1,26-1,34 (22H, broad), 1,56-1,67 (2H, tt, J=6,27 Hz, 6,8 Hz), 2,0 (3H, s), 4,02-4,07 (2H, t, J=6,8 Hz) và 5,31-5,44 (2H, m). Phổ 13C NMR (ppm): 13,95, 21,01, 22,12, 22,17, 25,90, 28,59, 29,12, 29,25, 29,47, 29,49, 29,52, 29,63, 31,82, 32,27, 32,60, 64,67, 130,30, 130,32 và 171,28.
Bằng con đường tổng hợp sử dụng phản ứng Wittig chọn lọc làm phản ứng chính đã thành cơng trong việc tổng hợp Z11-16:OH được trình bày trong Hình 4.1. Tổng hiệu suất phản ứng tính từ chất phản ứng ban đầu đạt được là 42,9%. Độ tinh khiết đồng phân của sản phẩm đạt >96% (kiểm tra bằng GC- MS). Hợp chất Z11-16:OH đã được tổng hợp bằng nối acetylen (Tamaki & Kawasaki, 1977) hoặc phản ứng Wittig (Hao et al., 1996; Zong et al., 2011). Trong khi, con đường tổng hợp cũng sử dụng phản ứng Wittig, đã sử dụng hợp chất 11-Bromo-1-undecanol là sản phẩm thương mại làm hợp chất phản ứng ban đầu và phương pháp bảo vệ nhóm chức OH với MOM ether, vì thế đã rút ngắn được con đường tổng hợp (chỉ cần 4 bước để tạo thành hợp chất Z11- 16:OH). Thêm vào đó, việc sử dụng hợp chất sodium bis(trimethylsilyl)amide làm xúc tác (tạo môi trường kiềm) cho phản ứng Wittig giúp cho sản phẩm tạo thành chỉ là đồng phân Z. Điều này làm tăng hiệu suất tổng hợp, đồng thời giảm được công đoạn tách lọc đồng phân E ra khỏi mẫu.
RT: 0.00 - 57.26 SM: 15B 100 32.73 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 30 35 Time (min) 40 45 50 55
Hình 4.6. Biểu đồ sắc ký tổng ion (trên) và phổ khối lượng của hợp chất (Z)-11- hexadecenyl acetate (dưới)