Các nghiên cứu ban đầu về cơ chế bệnh sinh được thực hiện để xác định các con đường và tốc độ lây lan của virus dại, tiến hành cắt cụt đuơi hoặc chân của động vật gần vị trí nhiễm RABV “cố định” hoặc “đường phố” Sự phát triển bệnh dại lâm sàng cĩ thể được ngăn ngừa bằng cách cắt cụt chi và thời gian của phẫu thuật đã được chứng minh là rất quan trọng Trong các nghiên cứu sau đĩ, phẫu thuật cắt dây thần kinh tọa đã được thực hiện thay vì cắt cụt chi cũng cho các kết quả tương tự Những thí nghiệm này cho thấy thời kỳ ủ bệnh các RABV đường phố phụ thuộc vào thời gian di chuyển của virus từ thần kinh ngoại vi đến thần kinh trung ương, nhưng các chủng RABV cố định cĩ thời kỳ ủ bệnh tương đối ngắn (Mazarakis et al , 2001; Rasalingam et al , 2005)
Trong điều kiện tự nhiên, con người và động vật cĩ thể trải qua thời gian ủ bệnh khác nhau sau khi tiếp xúc với vết cắn Ở người, thời gian ủ bệnh thường từ 20 đến 90 ngày, mặc dù thời gian ủ bệnh cĩ thể ngắn như một vài ngày hoặc lâu hơn một năm Nhiều nghiên cứu cho rằng đại thực bào cĩ thể cơ lập RABV in vivo vì nhiễm trùng in vitro dai dẳng của các dịng tế bào đơn nhân ở người và chuột và các đại thực bào tủy xương sơ cấp của chuột đã được chứng minh với các chủng RABV Tuy nhiên, điều này vẫn chưa được chứng minh trong các thí nghiệm trên động vật Các nghiên cứu RABV đường phố được thực nghiệm trên động vật cho thấy RNA bộ gen của virus thường xuyên hiện diện trong cơ nhưng khơng cĩ trong các hạch tủy sống hoặc tủy sống Các
nghiên cứu hĩa học miễn dịch được thực hiện trước khi xuất hiện triệu chứng lâm sàng cho thấy chứng nhiễm trùng các sợi cơ và các tế bào sợi khơng thường xuyên tại vị trí cấy lưng (Udow et al , 2013; Kelly and Strick, 2000)
Mặc dù vẫn chưa rõ ràng, nhưng sự nhiễm trùng của các sợi cơ cĩ thể là một bước phát sinh bệnh quan trọng đối với virus để xâm nhập vào hệ thống thần kinh ngoại vi Chuột hamster bú sữa mẹ nhiễm RABV cho thấy nhiễm trùng sớm tế bào cơ vân gần vị trí cấy và ngay sau đĩ là thần kinh cơ và các cọc sợi thần kinh bị nhiễm trùng gần vị trí cấy ghép, đĩ là tiếp theo là bằng chứng nhiễm trùng các dây thần kinh nhỏ bên trong cơ, gân và vùng liền kề mơ liên kết Tuy nhiên, những sự kiện này xảy ra trong vịng một vài ngày kể từ khi tiêm chủng và khơng tiếp tục hiện tượng nhiễm trùng này với thời gian dài hơn ở thời kỳ ủ bệnh thường gặp trong các bệnh nhiễm trùng tự nhiên (Rasalingam et al , 2005; Kelly and Strick, 2000)
Trên các mơ hình chuột, khơng quan sát thấy nhiễm trùng sớm ở cơ hoặc các mơ ngồi màng cứng khác sau khi cấy các chủng RABV cố định RNA đặc hiệu của virus khơng được phát hiện khi khuếch đại RT-PCR trong cơ của chuột trưởng thành từ 6 đến 30 giờ sau khi cấy chủng RABV cố định trong cơ, mặc dù RNA của virus đã được xác định trong hạch lâm ba lúc 18 giờ và trong thân não lúc 24 giờ sau khi cấy Những nghiên cứu này cho thấy RABV cĩ khả năng xâm nhập trực tiếp vào các dây thần kinh ngoại vi mà khơng cĩ chu kỳ tái tạo trong các tế bào ngồi màng cứng khi thời gian ủ bệnh ngắn Đây cĩ khả năng là cơ chế xâm nhập của các chủng virus RABV cố định (Udow et al , 2013; Begeman et al , 2018)
2 2 1 2 Các đường phơi nhiễm
Phần lớn các trường hợp mắc bệnh dại ở người xảy ra mà khơng cĩ tiền sử phơi nhiễm được cho là do vết cắn khơng rõ ràng hoặc bị quên Đặc điểm phân tử của các chủng RABV thường gặp nhất từ biến thể được tìm thấy trong dơi lơng bạc và dơi ba màu Các nghiên cứu thực nghiệm về bệnh dại ở dơi lơng bạc (SHBRV) chỉ ra rằng virus sao chép tốt ở nhiệt độ cơ thể thấp hơn bình thường (34oC) và cĩ liên quan đến khả năng lây nhiễm cao hơn đối với các loại tế bào hiện diện trong lớp hạ bì, trong các sợi nguyên bào và tế bào biểu mơ Do đĩ, SHBRV cĩ khả năng sao chép cục bộ hiệu quả trong lớp hạ bì Các nghiên cứu thử nghiệm vẫn chưa được báo cáo ở dơi, cĩ liên quan đến việc phơi nhiễm bề ngồi nhiều hơn liên quan đến da và mơ dưới da (Begeman et al , 2018; Rasalingam et al , 2005)
Con người hiếm khi bị nhiễm virus dơi qua đường khơng khí hoặc trong hang động nơi hàng triệu con dơi đậu hoặc tai nạn trong phịng thí nghiệm do phun khí dung RABV Sự xâm nhập của virus bằng đường khứu giác và đường miệng ít phổ biến hơn nhiều so với vết cắn Niêm mạc mũi đã được chứng minh là vị trí xâm nhập của virus bởi những con chuột lang đang bú sữa đã hít phải RABV trên đường phố Kháng nguyên RABV ban đầu được phát hiện trong tế bào niêm mạc mũi sau 6 ngày nhiễm Nhiễm trùng não
sớm ở các khứu giác, cho thấy RABV lan truyền vào não bằng con đường khứu giác Các kết quả tương tự cũng thu được khi sử dụng nhiều loại của các chủng RABV ở chuột và chuột đồng Kháng nguyên RABV được tìm thấy trong các tế bào thụ cảm khứu giác của những con dơi ở Brazil bị nhiễm bệnh tự nhiên từ một hang động, cho thấy rằng niêm mạc mũi là một cổng vào trong sự lây nhiễm tự nhiên của dơi bằng RABV trong các hang động (Udow et al , 2013; Rasalingam et al , 2005)
Sự lây truyền RABV qua đường miệng cĩ thể xảy ra do ăn xác động vật mắc bệnh dại và khi con người ăn thịt chĩ sống Chuột và thỏ ở các độ tuổi khác nhau được lây nhiễm bằng đường uống hoặc qua ống thơng dạ dày RABV kháng nguyên khơng được quan sát thấy trong tế bào niêm mạc ruột, nhưng được tìm thấy trong đám rối thần kinh ruột là Auerbach và Meissner Những phát hiện này cho thấy rằng sự xâm nhập của virus bằng đường miệng cĩ thể xảy ra thơng qua sự phá vỡ tính tồn vẹn của niêm mạc đường tiêu hĩa Tuy nhiên, tầm quan trọng của việc lây nhiễm qua đường miệng trong bệnh dại tự nhiên ở động vật vẫn chưa chắc chắn (Begeman et al , 2018; Ugolini, 2011)