Các bệnh nhân UTTQ 1/3 trên được chẩn đoán xác định bằng lâm sàng, nội soi và mô bệnh học. BN được điều trị và theo dõi tại Khoa Xạ trị – Bệnh viện TƯQĐ 108 từ tháng 1/2017 đến tháng 7/2021.
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bệnh nhân chụp 18F-FDG PET/CT đánh giá giai đoạn (mục tiêu 1)
Tiêu chuẩn lựa chọn:
- Vị trí tổn thương: u cách cung răng trên từ 15 – 25 cm trên hình ảnh nội soi thực quản hay ở vị trí từ bờ dưới sụn nhẫn tới carina trên hình ảnh CLVT.
- Mô bệnh học là ung thư biểu mô
- BN được chỉ định chụp 18F-FDG PET/CT đánh giá giai đoạn
- BN đồng ý tham gia vào nghiên cứu
Tiêu chuẩn loại trừ:
- Có tổn thương di căn xa điển hình trên các phương pháp chẩn đoán hình ảnh thông thường hoặc được khẳng định bằng mô bệnh học
- Điều trị hóa chất hoặc xạ trị trước đó
- Có bệnh lý nặng toàn thân hoặc bệnh lý nhiễm trùng kết hợp
- Phụ nữ mang thai hoặc cho con bú
2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bệnh nhân lập kế hoạch hóa - xạ trị (mục tiêu 2) [32], [82]
Tiêu chuẩn lựa chọn:
- Có đủ các tiêu chuẩn lựa chọn của mục tiêu 1 - Giai đoạn II-III theo AJCC 7
- Tuổi từ 18 – 75
- Chức năng cơ quan và tủy xương cho phép hóa trị, xạ trị: + Số lượng bạch cầu trung tính > 1,5 G/L
+ Số lượng tiểu cầu > 100 G/L
+ Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (5,59 mmol/L)
+ Độ thanh thải creatinin huyết thanh > 40 mL/phút theo Cockcroft – Gault + AST và ALT ≤ 2,5 lần giá trị trên của giới hạn bình thường
Tiêu chuẩn loại trừ:
- Ung thư kết hợp - U giai đoạn T4b - Di căn hạch ổ bụng - Dị ứng thuốc cản quang
- BN không xạ đủ liều hoặc dung nạp < 50% số chu kỳ hóa chất - BN không theo dõi sau điều trị
2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu
- Nghiên cứu mô tả cắt ngang, can thiệp lâm sàng, tiến cứu. - Cỡ mẫu tính theo công thức:
n = 𝑍2
(1-α/2) x 𝑝(1−𝑝) 𝑑2
α: xác suất sai lầm loại I, với độ tin cậy 95% thì α = 0,05 Z: giới hạn tin cậy, với α = 0,05 thì Z = 1,96
p: tỷ lệ mắc UTTQ 1/3 trên. Theo y văn, tỷ lệ này từ 4,2% - 16,9% [2], [3]. Chúng tôi chọn p = 0,1.
d: sai số cho phép = 0,07
Với các thông số trên, cỡ mẫu tối thiểu chúng tôi tính được là: 70,56 Số mẫu dự kiến: ít nhất là 71 bệnh nhân cho mục tiêu 1.
2.2.2 Cách thu thập số liệu
Công cụ thu thập số liệu là bệnh án nghiên cứu, số liệu được thu thập trực tiếp từ bệnh án điều trị và các thông số đo lường trên hệ thống xử lý hình ảnh CLVT và 18F-FDG PET/CT.
Các thông tin tiền sử, triệu chứng cơ năng được khai thác trực tiếp từ BN. Theo dõi diễn biến sau điều trị thông qua hồ sơ tái khám hoặc phỏng vấn qua điện thoại.
2.3 CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH 2.3.1 Chuẩn bị bệnh nhân 2.3.1 Chuẩn bị bệnh nhân
- Khai thác tiền sử, khám lâm sàng, đánh giá điểm toàn trạng ECOG. - Các xét nghiệm:
+ Công thức máu, chức năng gan - thận, điện giải đồ, điện tim + Đo thông khí phổi
+ Nội soi thực quản - dạ dày, sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học bằng hệ thống máy Olympus CV 170 (Nhật Bản) tại khoa C8D - Bệnh viện Trung ương Quân đội 108. Siêu âm nội soi đánh giá giai đoạn nếu nội soi thường qua được vị trí u.
+ Nội soi tai-mũi-họng đánh giá ung thư kết hợp
+ Nội soi phế quản nếu nghi ngờ có xâm lấn khí - phế quản
+ Chọc hút kim nhỏ dưới hướng dẫn siêu âm hạch cổ nếu nghi ngờ di căn. + Chụp CLVT ngực - bụng đánh giá giai đoạn bằng máy CLVT 580RT 16 dãy của hãng GE Healthcare (Mỹ) tại khoa Chẩn đoán hình ảnh, Bệnh viện Trung ương quân đội 108 theo hướng dẫn của Bộ Y tế năm 2013 [113]. Bệnh nhân nhịn ăn ít nhất 3 giờ, trường chụp từ xương móng tới mào chậu, thuốc cản quang tĩnh mạch liều 1,5 mg/kg cân nặng, tốc độ tiêm 3 ml/s, bắt đầu chụp sau tiêm thuốc cản quang 30 giây. Các thông số chụp: độ dày lát cắt 2,5 mm, picth 1, điện thế 120 kV, hằng số phát tia 250 mAs, ma trận 512 x 512, FOV 500 mm. Tái tạo hình ảnh trên 3 bình diện ngang, đứng dọc và đứng ngang.
2.3.2 Chụp 18F-FDG PET/CT trước điều trị
- Dược chất phóng xạ 18F-FDG được sản xuất tại trung tâm máy gia tốc Cyclotron - Bệnh viện Trung ương quân đội 108 theo tiêu chuẩn dược điển Anh.
- Chụp 18F-FDG PET/CT bằng máy PET/CT 16 dãy Discovery LightSpeed của hãng GE Healthcare (Mỹ) tại khoa Y học hạt nhân, Bệnh viện Trung ương quân đội 108. Hệ thống có đủ tiêu chuẩn để thực hiện chụp PET/CT ở tư thế mô phỏng xạ trị gồm: bàn phẳng bằng sợi carbon và hệ thống laser định vị không gian ba chiều. Hệ thống PET/CT được kiểm chuẩn định kỳ cho mô phỏng xạ trị theo tiêu chuẩn của Hội y học hạt nhân châu Âu.
- Quy trình chụp 18F-FDG PET/CT theo hướng dẫn của hội Y học hạt nhân châu Âu năm 2010 và Bộ Y tế năm 2014 [65], [114]: BN nhịn ăn ít nhất 6 giờ, nồng độ glucose máu trước khi tiêm dược chất phóng xạ < 11 mmol/l. Tiêm 18F-FDG đường tĩnh mạch liều 0,15 - 0,2 mCi/kg. Sau tiêm, BN nằm nghỉ 60 phút. Quy trình chụp chẩn đoán được tiến hành với tư thế BN nằm ngửa trên bàn phẳng, tay đặt trên đầu, trường chụp từ nền sọ tới giữa đùi. Tiếp đó, BN được chụp tiếp trình thứ hai (trình mô phỏng): chuyển tư thế hai tay xuôi, cố định đầu - cổ - vai bằng mặt nạ nhiệt 5 điểm, trường chụp từ nền sọ tới nền phổi; đánh dấu tâm tham khảo bằng 3 điểm chì gắn trên mặt nạ, căn chỉnh theo hệ thống laser định vị.
Hình 2.1 Hệ thống PET/CT Discovery LightSpeed chụp chẩn đoán giai
- Quy trình và thông số chụp trình chẩn đoán và trình mô phỏng về cơ bản đều giống nhau. Tiến hành chụp CLVT liều thấp với các thông số: chế độ chụp helical, độ dày lát cắt 3,75 mm, 80-120 mAs, điện thế 130 kV, pitch 1,6. Tiếp đó, chụp PET vùng tương ứng trên CLVT liều thấp với chế độ 3D gồm 5-6 bed đối với trình chẩn đoán và 2-3 bed đối với trình mô phỏng, mỗi bed dài 14,5 cm, tốc độ 2,5 phút/bed, ma trận 256 x 256, FOV 700 mm. Sử dụng CLVT để hiệu chỉnh hiệu ứng suy giảm. Cuối cùng, tích hợp hình ảnh CLVT và PET dưới dạng DICOM.
2.3.3 Hội chẩn phác đồ hóa - xạ trị triệt căn
Các BN giai đoạn II – III được hội chẩn tiểu ban ung thư tiêu hóa thống nhất phác đồ hóa – xạ trị triệt căn [6], [7].
- Phác đồ xạ trị: tổng liều 60Gy tại u và hạch đại thể, 50,4Gy dự phòng hạch vùng; thời gian điều trị 28 buổi, xạ trị 5 buổi/tuần.
- Phác đồ hóa chất kết hợp với xạ trị: 5FU 750mg/m2 ngày 1 đến 4 + Cisplatin 75mg/m2 ngày 1 vào các tuần 1, 5, 9, 13 với BN ECOG 0, không có bệnh kết hợp hoặc Paclitaxel 50mg/m2/ngày + Carboplatin AUC2 vào các ngày 1, 8, 15, 22, 29 với BN ECOG 1-2 hoặc có bệnh kết hợp.
2.3.4 Chụp CLVT mô phỏng xạ trị
- Chụp CLVT mô phỏng bằng máy CLVT 580RT 16 dãy của hãng GE Healthcare (Mỹ) tại khoa Xạ trị, bệnh viện Trung ương quân đội 108.
- Quy trình chụp CLVT mô phỏng theo hướng dẫn của hội Y học hạt nhân châu Âu năm 2010 [65]. BN nhịn ăn ít nhất 3 giờ. Tư thế chụp: nằm ngửa, đầu hướng thân máy, hai tay xuôi, cố định bằng gối và mặt nạ 5 điểm. Trường chụp từ nền sọ tới vòm hoành. Sử dụng thuốc cản quang tiêm tĩnh mạch 1,5 mg/kg, tốc độ tiêm 3 ml/s. Các thông số chụp: độ dày lát cắt 2,5 mm, picth 1, điện thế 120 kV, hằng số phát tia 250 mAs, ma trận 512 x 512, FOV 500 mm. Tâm tham khảo trùng với vị trí gắn các điểm chì cản quang trên mặt nạ khi chụp 18F-FDG PET/CT mô phỏng. Hình ảnh mô phỏng được chuyển sang trạm lập kế hoạch.
Hình 2.2: Hệ thống CLVT 580RT mô phỏng xạ trị ung thư thực quản
Nguồn: Benhvien108.vn
2.3.5 Vẽ các thể tích xạ trị
Mỗi bệnh nhân được vẽ các thể tích điều trị bởi hai bác sỹ xạ trị thực hiện một cách độc lập: bác sỹ thứ nhất vẽ trên hình ảnh CLVT mô phỏng, bác sỹ thứ hai có tham khảo hình ảnh 18F-FDG PET/CT.
Các thể tích xạ trị UTTQ 1/3 trên được xác định theo hướng dẫn đồng thuận của Wu và cs năm 2015 [115]:
- Xác định thể tích khối u thô (GTV) trên hình ảnh CLVT mô phỏng: các thể
tích này gồm u nguyên phát và hạch di căn. Trên hình ảnh CLVT, vẽ thể tích khối u thô gồm u nguyên phát (GTV T ct) khi bề dày thành thực quản ≥ 5 mm và hạch di căn (GTV N ct) khi kích thước trục ngắn ≥ 10 mm [62], [63]. - Xác định thể tích khối u thô (GTV) khi đối chiếu hình ảnh PET/CT: kết hợp hình ảnh 18F-FDG PET/CT và CLVT mô phỏng bằng phần mềm Eclipse 13.0 của hãng Varian. Chồng chập hình ảnh CLVT liều thấp của PET/CT với hình ảnh CLVT mô phỏng theo chế độ tự động dựa trên các mốc xương. Trên hình ảnh 18F-FDG PET, sử dụng ngưỡng SUV = 2,5 để xác định tự động ranh giới theo trục dọc của khối u (GTV T pet) và hạch (GTV N pet). Sao chép các thể tích này sang chuỗi ảnh CLVT mô phỏng; chỉnh sửa phần GTV do máy tính nhận diện chồng lấn với cơ quan lành (tim, mạch máu, thân đốt sống) trên từng lát cắt ngang theo hình ảnh CLVT.
Hình 2.3: Xác định khối u thực quản trên CLVT và 18F-FDG PET/CT
A: khối u vẽ trên CLVT (đường màu xanh); B: khối u vẽ trên 18F-FDG PET/CT (đường màu vàng). Nguồn: Walter và cs [72].
Hình 2.4: Xác định hạch di căn khi đối chiếu với hình ảnh 18F-FDG PET/CT
A: hạch trung thất nhóm 4R (mũi tên màu đen) có đường kính trục ngắn < 10 mm, không đủ tiêu chuẩn chẩn đoán hạch di căn trên CLVT. B: hạch tăng chuyển hóa FDG khu trú trên 18F-FDG PET/CT (mũi tên màu trắng) nên được coi là hạch di căn. Nguồn: Tae Jung Kim [18].
- Thể tích bia lâm sàng (CTV) gồm vùng quanh u và hạch có khả năng vi di
căn. Đối với u nguyên phát, CTV được cộng biên 4 cm từ GTV theo trục dọc và 1 cm theo bán kính ngang thực quản. Với hạch di căn, CTV bao gồm hạch mở biên 0,5-1 cm.
- Thể tích lập kế hoạch (PTV): đại diện cho sai số cố định BN hàng ngày do tư
thế, cử động thở... Có hai thể tích lập kế hoạch gồm PTV 50,4 (nhận liều 50,4 Gy) mở biên 3 - 5 mm từ CTV và PTV 60 (nhận liều 60 Gy) mở biên 3 – 5 mm từ u và hạch đại thể (GTV).
Hình 2.5: Các thể tích xạ trị trong XĐBL UTTQ 1/3 trên
Khối u và hạch (GTV): màu đỏ; thể tích bia lâm sàng (CTV) điều trị dự phòng bao gồm hạch cổ thấp hai bên, hạch trung thất trên và phía trên và dưới u 4cm: màu xanh lam; thể tích bia lập kế hoạch gồm PTV 50,4: màu hồng và PTV 60: màu xanh lá cây. Nguồn: Wu và cs [115].
- Đo các chỉ số chiều dài u, số lượng hạch, thể tích u (GTV T), hạch (GTV N), tổng thể tích u và hạch (GTV 60), các thể tích lập kế hoạch (PTV 50,4 và PTV 60) trên hình ảnh CLVT mô phỏng và trên 18F-FDG PET/CT. Kích thước trục ngắn của hạch được xác định trên CLVT.
- Các cơ quan lành gồm phổi, tim, tủy sống, tuyến giáp, thanh quản được xác định trên hình ảnh CLVT.
2.3.6 Lập kế hoạch xạ trị điều biến liều
- Lập kế hoạch XTĐBL bằng phần mềm Eclipse 13.0 của hãng Varian, tại khoa Xạ trị - Xạ phẫu, Bệnh viện Trung ương quân đội 108. Quy trình lập kế hoạch XTĐBL theo hướng dẫn của Ủy ban đo lường bức xạ quốc tế ICRU 83 [116].
- Liều xạ và cách phân liều: sử dụng kỹ thuật nâng liều đồng thời, tổng liều tại u và hạch đại thể 60 Gy (liều hàng ngày 2,14 Gy), dự phòng hạch cổ thấp hai bên và hạch trung thất 50,4 Gy (liều hàng ngày 1,8 Gy), tổng số phân liều 28.
- Kế hoạch XTĐBL được lập trên các thể tích điều trị xác định khi có tham khảo hình ảnh 18F-FDG PET/CT. Máy tính lập kế hoạch điều trị theo phương thức lập kế hoạch ngược (inversed planning) trên phần mềm Eclipse 13.0 cho
phép tối ưu hóa liều xạ vào thể tích cần điều trị đồng thời hạn chế liều ở các cơ quan lành xung quanh.
- Đánh giá kế hoạch XTĐBL dựa trên biểu đồ phân bố liều – thể tích (DVH). Đảm bảo 100% PTV nhận được > 95% liều chỉ định và liều trên cơ quan lành nằm trong giới hạn cho phép [7].
- Kiểm chuẩn kế hoạch điều trị theo hướng dẫn của Hội xạ trị châu Âu.
Hình 2.6: Phân bố liều của XTĐBL UTTQ 1/3 trên
Vùng liều cao (màu đỏ) cho u đại thể tương ứng 60Gy, vùng liều thấp (màu vàng) điều trị vi di căn tương ứng 50,4Gy. Nguồn: Wei-xiang Qi và cs [117]
2.3.7 Điều trị
Phát tia điều trị
- Điều trị XTĐBL bằng hệ thống máy xạ trị gia tốc Varian CX (Mỹ), tại khoa Xạ trị, Bệnh viện Trung ương quân đội 108. Trước khi phát tia, BN được chụp X-quang kỹ thuật số kiểm tra vị trí khu vực điều trị ở hai góc 0 và 90 độ. Sai số cho phép dựa trên mốc xương < 5 mm.
- Xạ trị 28 buổi với 5 buổi/tuần. Buổi xạ đầu tiên bắt đầu cùng ngày với hóa trị chu kỳ 1. Những ngày có truyền hóa chất, xạ trị tiến hành sau hóa trị 2 giờ. Sau 20 buổi, BN được chụp CLVT mô phỏng đánh giá, xét lập lại kế hoạch.
Quy trình truyền hóa chất
- Phác đồ hóa chất kết hợp với xạ trị: 5FU 750mg/m2 ngày 1 - 4 + Cisplatin 75mg/m2 ngày 1 x 4 chu kỳ (mỗi 4 tuần) hoặc Paclitaxel 50mg/m2/ngày + Carboplatin AUC2 x 5 chu kỳ (hàng tuần) [32], [82].
Theo dõi và xử trí khi hóa - xạ
- Hàng tuần, BN được khám, đo cân nặng, xét nghiệm công thức máu, sinh hóa máu để đánh giá tác dụng phụ sớm.
- Tạm ngừng xạ trị khi xuất hiện tác dụng phụ ≥ độ 3, tiếp tục xạ trị khi tác dụng phụ ≤ độ 2.
- Tạm ngừng hóa trị khi xuất hiện tác dụng phụ ≥ độ 2. Giảm liều hóa chất ở chu kỳ sau 25% nếu BN có tác dụng phụ độ 3. Dừng hóa trị nếu có tác dụng phụ độ 4.
- Chỉ định kích bạch cầu khi có hạ bạch cầu đa nhân trung tính ≥ độ 3.
2.3.8 Đánh giá, theo dõi sau điều trị
Thời điểm và các nội dung đánh giá
Quy trình đánh giá và theo dõi sau điều trị theo hướng dẫn của mạng lưới ung thư toàn diện Mỹ [7]:
- Đánh giá đáp ứng sau xạ trị 3 tháng: khám lâm sàng, nội soi thực quản - dạ dày, chụp CLVT ngực – bụng. Nếu CLVT chưa phát hiện di căn xa, BN được chỉ định chụp 18F-FDG PET/CT đánh giá đáp ứng.
- Theo dõi tiến triển, tái phát, di căn và sống thêm tại các thời điểm mỗi 3 tháng trong 2 năm đầu và mỗi 6 tháng trong các năm tiếp theo. Các chỉ tiêu theo dõi bao gồm: khám lâm sàng, nội soi thực quản, CLVT ngực – bụng và sinh thiết các tổn thương nếu nghi ngờ tái phát, di căn.
- Trong trường hợp BN có tổn thương tồn dư hoặc tái phát, di căn sau điều trị, có thể chỉ định một trong các phác đồ hóa chất sau: Cisplatin/ 5-FU, Docetaxel/Cisplatin, Docetaxel/Cisplatin/5-FU.
Quy trình chụp CLVT đánh giá đáp ứng và theo dõi sau điều trị