- Lập kế hoạch XTĐBL bằng phần mềm Eclipse 13.0 của hãng Varian, tại khoa Xạ trị - Xạ phẫu, Bệnh viện Trung ương quân đội 108. Quy trình lập kế hoạch XTĐBL theo hướng dẫn của Ủy ban đo lường bức xạ quốc tế ICRU 83 [116].
- Liều xạ và cách phân liều: sử dụng kỹ thuật nâng liều đồng thời, tổng liều tại u và hạch đại thể 60 Gy (liều hàng ngày 2,14 Gy), dự phòng hạch cổ thấp hai bên và hạch trung thất 50,4 Gy (liều hàng ngày 1,8 Gy), tổng số phân liều 28.
- Kế hoạch XTĐBL được lập trên các thể tích điều trị xác định khi có tham khảo hình ảnh 18F-FDG PET/CT. Máy tính lập kế hoạch điều trị theo phương thức lập kế hoạch ngược (inversed planning) trên phần mềm Eclipse 13.0 cho
phép tối ưu hóa liều xạ vào thể tích cần điều trị đồng thời hạn chế liều ở các cơ quan lành xung quanh.
- Đánh giá kế hoạch XTĐBL dựa trên biểu đồ phân bố liều – thể tích (DVH). Đảm bảo 100% PTV nhận được > 95% liều chỉ định và liều trên cơ quan lành nằm trong giới hạn cho phép [7].
- Kiểm chuẩn kế hoạch điều trị theo hướng dẫn của Hội xạ trị châu Âu.
Hình 2.6: Phân bố liều của XTĐBL UTTQ 1/3 trên
Vùng liều cao (màu đỏ) cho u đại thể tương ứng 60Gy, vùng liều thấp (màu vàng) điều trị vi di căn tương ứng 50,4Gy. Nguồn: Wei-xiang Qi và cs [117]
2.3.7 Điều trị
Phát tia điều trị
- Điều trị XTĐBL bằng hệ thống máy xạ trị gia tốc Varian CX (Mỹ), tại khoa Xạ trị, Bệnh viện Trung ương quân đội 108. Trước khi phát tia, BN được chụp X-quang kỹ thuật số kiểm tra vị trí khu vực điều trị ở hai góc 0 và 90 độ. Sai số cho phép dựa trên mốc xương < 5 mm.
- Xạ trị 28 buổi với 5 buổi/tuần. Buổi xạ đầu tiên bắt đầu cùng ngày với hóa trị chu kỳ 1. Những ngày có truyền hóa chất, xạ trị tiến hành sau hóa trị 2 giờ. Sau 20 buổi, BN được chụp CLVT mô phỏng đánh giá, xét lập lại kế hoạch.
Quy trình truyền hóa chất
- Phác đồ hóa chất kết hợp với xạ trị: 5FU 750mg/m2 ngày 1 - 4 + Cisplatin 75mg/m2 ngày 1 x 4 chu kỳ (mỗi 4 tuần) hoặc Paclitaxel 50mg/m2/ngày + Carboplatin AUC2 x 5 chu kỳ (hàng tuần) [32], [82].
Theo dõi và xử trí khi hóa - xạ
- Hàng tuần, BN được khám, đo cân nặng, xét nghiệm công thức máu, sinh hóa máu để đánh giá tác dụng phụ sớm.
- Tạm ngừng xạ trị khi xuất hiện tác dụng phụ ≥ độ 3, tiếp tục xạ trị khi tác dụng phụ ≤ độ 2.
- Tạm ngừng hóa trị khi xuất hiện tác dụng phụ ≥ độ 2. Giảm liều hóa chất ở chu kỳ sau 25% nếu BN có tác dụng phụ độ 3. Dừng hóa trị nếu có tác dụng phụ độ 4.
- Chỉ định kích bạch cầu khi có hạ bạch cầu đa nhân trung tính ≥ độ 3.
2.3.8 Đánh giá, theo dõi sau điều trị
Thời điểm và các nội dung đánh giá
Quy trình đánh giá và theo dõi sau điều trị theo hướng dẫn của mạng lưới ung thư toàn diện Mỹ [7]:
- Đánh giá đáp ứng sau xạ trị 3 tháng: khám lâm sàng, nội soi thực quản - dạ dày, chụp CLVT ngực – bụng. Nếu CLVT chưa phát hiện di căn xa, BN được chỉ định chụp 18F-FDG PET/CT đánh giá đáp ứng.
- Theo dõi tiến triển, tái phát, di căn và sống thêm tại các thời điểm mỗi 3 tháng trong 2 năm đầu và mỗi 6 tháng trong các năm tiếp theo. Các chỉ tiêu theo dõi bao gồm: khám lâm sàng, nội soi thực quản, CLVT ngực – bụng và sinh thiết các tổn thương nếu nghi ngờ tái phát, di căn.
- Trong trường hợp BN có tổn thương tồn dư hoặc tái phát, di căn sau điều trị, có thể chỉ định một trong các phác đồ hóa chất sau: Cisplatin/ 5-FU, Docetaxel/Cisplatin, Docetaxel/Cisplatin/5-FU.
Quy trình chụp CLVT đánh giá đáp ứng và theo dõi sau điều trị
Chụp CLVT ngực – bụng trên máy CLVT 580RT 16 dãy (GE Healthcare, Mỹ) tại khoa Chẩn đoán hình ảnh, Bệnh viện Trung ương quân đội 108 theo hướng dẫn của Bộ Y tế năm 2013. Bệnh nhân nhịn ăn ít nhất 3 giờ, chụp CLVT từ xương móng tới mào chậu, thuốc cản quang tiêm tĩnh mạch liều 1,5 mg/kg cân nặng, tốc độ tiêm 3 ml/s. Các thông số chụp: độ dày lát cắt 2,5 mm, picth 1, điện thế 120 kV, hằng số phát tia 250 mAs, ma trận 512 x 512, FOV 500 mm. Tái tạo hình ảnh trên 3 bình diện ngang, đứng dọc và đứng ngang. Đánh giá chiều dài u và đường kính trục ngắn của hạch [113].
Quy trình chụp 18F-FDG PET/CT sau điều trị và xử lý hình ảnh
- Quy trình chuẩn bị, chụp hình và xử lý hình ảnh 18F-FDG PET/CT sau điều trị tương tự với khi chụp chẩn đoán. Cần lưu ý các yêu cầu giữa hai lần chụp như sau: thời điểm chụp PET/CT sau tiêm 18F-FDG trong khoảng 50 - 60 phút và không khác nhau quá 15 phút giữa các lần chụp; liều tiêm không khác nhau quá 20%; SUVmean của gan không khác nhau quá 20% và 0,3 đơn vị tuyệt đối [118].
- Xử lý hình ảnh 18F-FDG PET/CT bằng phần mềm PET VCAR (Pet volume computer assisted reading) trên trạm xử lý Advantage Workstation 4.7 (hãng GE Healthcare). Cụ thể như sau:
+ Cài đặt chế độ hiển thị giá trị hấp thu chuẩn (SUV) hiệu chỉnh theo khối lượng cơ thể nạc (lean body mass)
+ Đánh giá hoạt tính phóng xạ tại gan: đặt vùng quan tâm (ROI) hình cầu có đường kính 3 cm tại gan phải. Lưu ý ROI cần tránh các mạch máu, đường mật chính và phần gan bệnh lý. Máy tính tự động tính toán các thông số SUVmean và độ lệch chuẩn (SD) hoạt tính phóng xạ của gan. Khối u hoặc hạch có SUVpeak > 1,5 x SUVmean + 2 x SD được coi là tổn thương và được phân tích trên PET.
Hình 2.7:Đánh giá hoạt tính phóng xạ tại gan
Thể tích quan tâm (VOI) hình cầu đường kính 3 cm đặt tại gan phải có SUVmean = 1,5 g/ml, SD = 0,2. Hoạt tính phóng xạ tại gan: (1,5 x 1,5) + (2 x 0,2) = 2,65. Nguồn: PET VCAR User guide [118].
+ Xác định các tổn thương trên 18F-FDG PET bằng phương pháp bán tự động: phần mềm tự động nhận diện biên tổn thương bằng chế độ Auto contour, bác sỹ Y học hạt nhân chỉnh sửa các phần máy nhận nhầm với cơ quan lành hoặc chồng lên các tổn thương khác. Ghi nhận các chỉ số của từng tổn thương gồm: SUVmax, SUVmean, SUVpeak, MTV và TLG.
Hình 2.8: Đánh giá các thông số chuyển hóa của khối u trên 18F-FDG PET/CT trước điều trị. Khối u có SUVmax 16,52, SUVmean 7,59, SUVpeak 9,56, TLG 75,30 và MTV 9,93 cm3. Nguồn: PET VCAR User guide [118].
- Đánh giá các thông số 18F-FDG PET/CTtrước điều trị (PET 1) và sau điều trị (PET 2) gồm: SUVmax, SUVmean, SUVpeak, MTV, TLG của u hoặc hạch và MTV tổng, TLG tổng của tất cả các tổn thương.
- Đánh giá sự biến đổi các thông số của u, hạch (∆SUVmax, ∆SUVmean, ∆SUVpeak, ∆MTV, ∆TLG) và của tất cả các tổn thương (∆MTV tổng, ∆TLG tổng) theo công thức:
∆ (%) = PET 1 − PET 2
PET 1 x 100
- So sánh kết quả biến đổi các thông số của u và hạch trước và sau điều trị, từ đó đánh giá đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn PERCIST 1.0.
Hình 2.9:Kết quả đánh giá đáp ứng điều trị theo PERCIST 1.0
Tổn thương trước điều trị (PET 1) có SUVpeak cao nhất là 13,12; Tổn thương sau điều trị (PET 2) có SUVpeak cao nhất là 2,77. Như vậy, ∆SUVpeak = 69,32% so với trước điều trị, tương ứng với đáp ứng một phần (Partial metabolic response).Nguồn: PET VCAR User guide [118]
2.3.9 Các tiêu chuẩn đánh giá trong nghiên cứu
Các tiêu chuẩn đánh giá tổn thương trên CLVT và 18F-FDG PET/CT
- Xác định tổn thương u và hạch trên hình ảnh CLVT như sau: dày thành thực
quản ≥ 5 mm được coi là tổn thương u, hạch có đường kính trục ngắn ≥ 10 mm được coi là di căn [62], [63].
- Xác định tổn thương trên 18F-FDG PET/CT: u hoặc hạch có SUVmax ≥ 2,5
được coi là tổn thương ác tính [10], [67].
Các tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng sau điều trị 3 tháng
- Đánh giá đáp ứng trên nội soi theo tiêu chuẩn của Nagai [119]:
+ Đáp ứng hoàn toàn: không thấy tổn thương hoặc chỉ còn sẹo thực quản + Đáp ứng một phần: giảm xâm lấn chu vi so với trước điều trị nhưng vẫn còn tổn thương
+ Không đáp ứng: bệnh không đổi hoặc tiến triển
Hình 2.10: Đánh giá đáp ứng điều trị trên nội soi
Nguồn: Nagai và cs [119]
- Đánh giá đáp ứng trên CLVT theo tiêu chuẩn RECIST 1.1. Chỉ số dùng để
đánh giá là tổng kích thước trục dài của u và trục ngắn của các hạch trước và sau điều trị. Với điều kiện trục ngắn hạch có kích thước ban đầu > 15 mm, tối đa 5 tổn thương.
Bảng 2.1: Phân loại đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn RECIST 1.1 [120]
Đáp ứng Hoàn toàn Một phần Ổn định Tiến triển Tiêu chí đánh giá Không còn tổn thương u và hạch bệnh lý Giảm > 30% tổng kích thước trục dài của u và trục ngắn của hạch Không có các tiêu chí còn lại Tăng > 20% và ≥ 5 mm tổng kích thước trục dài của u và trục ngắn của hạch hoặc có tổn thương mới
- Đánh giá đáp ứng trên 18F-FDG PET/CT theo tiêu chuẩn PERCIST 1.0:
Bảng 2.2: Phân loại đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn PERCIST 1.0 [121]
Đáp ứng Hoàn toàn Một phần Ổn định Tiến triển Tiêu chí đánh giá SUVpeak các tổn thương sau điều trị thấp hơn hoạt tính phóng xạ của gan Giảm > 30% SUVpeak của tổn thương tăng chuyển hóa FDG cao nhất trước so với sau điều trị
Không có các tiêu chí còn lại
Tăng > 30% và > 0,8 đơn vị SUVpeak của tổn thương tăng chuyển hóa FDG cao nhất trước so với sau điều trị hoặc có tổn thương mới
Đánh giá đáp ứng điều trị dựa vào tỷ lệ phần trăm biến đổi SUVpeak của tổn thương có SUVpeak cao nhất trước và sau điều trị theo công thức:
Đáp ứng (%) = (SUVpeak lớn nhất 1 − SUVpeak lớn nhất 2) x 100 SUVpeak lớn nhất 1
- Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng theo Piessen và cs
[122] khi đảm bảo các tiêu chí sau:
+ Nội soi thực quản không còn tổn thương tồn dư hoặc sinh thiết không
còn tế bào ác tính.
+ Trên hình ảnh CLVT, không còn tổn thương dày thành thực quản ≥ 5 mm, không có hạch ≥ 10 mm và không phát hiện di căn xa hoặc trên 18F-FDG PET/CT sau điều trị, không còn tổn thương tăng chuyển hóa FDG khu trú có SUVmax ≥ 2,5.
Các tiêu chuẩn đánh giá sống thêm
- Thời gian bắt đầu theo dõi được tính từ ngày BN vào viện.
- Thời gian kết thúc theo dõi là ngày BN tử vong hoặc ngày tái khám cuối cùng nếu mất liên lạc.
- Sống thêm không tiến triển (progression-free survival) tính từ khi bắt đầu điều trị tới lúc tiến triển tại chỗ - tại vùng hoặc di căn.
- Kiểm soát tại vùng (local control) tính từ khi bắt đầu điều trị tới khi tiến triển hoặc tái phát tại vùng.
- Sống thêm toàn bộ (overall survival) từ khi bắt đầu điều trị tới khi BN tử vong hoặc mất liên lạc.
Các tiêu chuẩn đánh giá khác
- Đánh giá điểm toàn trạng theo Oken [123]:
Bảng 2.3: Đánh giá điểm toàn trạng ECOG
Điểm Tiêu chí
0 Hoạt động bình thường
1 Hạn chế hoạt động, chỉ làm được việc nhẹ
2 Nằm giường < 50% thời gian thức, tự chăm sóc bản thân
3 Nằm giường ≥ 50% thời gian thức, có thể tự chăm sóc bản thân 4 Nằm liệt giường, không tự chăm sóc bản thân được.
5 Tử vong
- Đánh giá giai đoạn bệnh theo AJCC 7 năm 2010 [19]
- Đánh giá tác dụng phụ của hóa - xạ trị theo tiêu chuẩn CTCAE 4.0 [124]
Tác dụng phụ sớm xuất hiện trong vòng 3 tháng từ khi bắt đầu hóa – xạ trị. Các tác dụng phụ này nếu điều trị kịp thời sẽ hồi phục hoàn toàn. Tác dụng phụ muộn xuất hiện sau hóa – xạ trị từ 3 tháng tới hàng năm, thường khó hồi phục và khá nặng nề.
Bảng 2.4: Phân loại tác dụng phụ sớm của hóa – xạ trị
Cơ quan Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
Nôn 1 lần/24h 2 - 5 lần/24h 6 - 10 lần/24h > 10 lần/24h hoặc cần nuôi dưỡng ngoài đường tiêu hóa Viêm da Ban đỏ dạng nang, mờ/ rụng lông/ bong da khô / giảm tiết mồ hôi Ban đỏ mềm mại hoặc sáng, bong da ướt rải rác/ phù nề vừa Bong da ướt thành mảng ngoài vị trí nếp gấp da, phù lõm Loét, chảy máu, hoại tử Viêm thực quản Không có triệu chứng, không có chỉ định điều trị
Nuốt đau, ăn đồ lỏng, phải dùng thuốc giảm đau
Nuốt đau, ăn qua sonde hoặc dinh dưỡng tĩnh mạch hoặc nhập viện Đe dọa tính mạng, phải can thiệp cấp cứu
Viêm phổi Không có triệu chứng, chỉ theo dõi lâm sàng và xét nghiệm, không có chỉ định điều trị Có triệu chứng, chỉ định điều trị nội khoa, hạn chế trong sinh hoạt hàng ngày Triệu chứng trầm trọng, hạn chế trong sinh hoạt hàng ngày, chỉ định thở oxy hỗ trợ Triệu chứng hô hấp đe dọa tính mạng, chỉ định mở khí quản hoặc đặt ống thở
Tác dụng phụ trên hệ tạo máu
Bạch cầu hạt (G/L) 1,5 - 1,9 1 - 1,4 0,5 - 0,9 < 0,5 Tiểu cầu (G/L) 75 - BT 50 – 74 25 - 49 < 25 Huyết sắc tố (g/L) 100 - BT 80 – 99 65 - 79 < 65 Tác dụng phụ trên gan, thận GOT, GPT (U/L) < 2,5 lần BT 2,6-5 lần BT 5,1-20 lần BT > 20 lần BT Creatinine (µmol/L) < 1,5 lần BT 1,5-3 lần BT 3,1-6 lần BT > 6 lần BT
Bảng 2.5: Phân loại tác dụng phụ muộn của hóa – xạ trị Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Xơ hóa thực quản Khó nuốt thức ăn đặc. Không đau khi nuốt Chỉ ăn thức ăn mềm. Có thể phải nong thực quản Chỉ có thể ăn đồ lỏng. Có thể đau khi nuốt, có chỉ định nong Hoại tử, thủng, rò.
Xơ phổi Không triệu chứng hoặc ho khan ít
Xơ hóa hoặc viêm phổi mức độ vừa, sốt nhẹ
Xơ hóa hoặc viêm phổi nặng, mật độ dày đặc trên X quang Suy hô hấp nặng, thở oxy liên tục hoặc thông khí hỗ trợ Thiếu máu cơ tim - Không triệu chứng, men tim tăng nhẹ, không có hình ảnh thiếu máu trên điện tim
Triệu chứng nặng, men tim tăng, biểu hiện thiếu máu trên điện tim, huyết động ổn định
Đe dọa tính mạng, huyết động không ổn định
2.4 CÁC BIẾN SỐ VÀ CHỈ SỐ NGHIÊN CỨU 2.4.1 Lâm sàng và cận lâm sàng 2.4.1 Lâm sàng và cận lâm sàng
- Đặc điểm lâm sàng
+ Tuổi BN khi phát hiện bệnh + Giới tính: nam, nữ
+ Chiều cao, cân nặng, BMI + Tiền sử: hút thuốc, uống rượu + Bệnh kết hợp + Điểm toàn trạng: 0, 1, 2 + Sút cân: có, không + Nuốt nghẹn: có, không + Đau ngực: có, không + Khàn tiếng: có, không
+ Nôn máu: có, không
- Đặc điểm cận lâm sàng
+Mô bệnh học: ung thư tế bào vảy, độ biệt hóa (1,2,3, không phân độ) + Nội soi thực quản:
▪ Vị trí u cách cung răng (cm) ▪ Độ hẹp: < 3/4, > 3/4 chu vi
+ Siêu âm nội soi:
▪ Chiều dài u (cm)
▪ Giai đoạn u: T1a, T1b, T2, T3, T4
+ Đặc điểm hình ảnh chụp cắt lớp vi tính
▪ Vị trí u: cổ, ngực ▪ Số lượng u
▪ Chiều dài u (cm)
▪ Giai đoạn u: T1 - 2, T3, T4
▪ Xâm lấn u: mô mỡ quanh thực quản, khí quản, ĐMC, cột sống ▪ Vị trí hạch: nhóm hạch cổ, ngực, bụng ▪ Số lượng hạch ▪ Đường kính trục ngắn hạch ▪ Giai đoạn hạch N0 - 3 ▪ Vị trí di căn xa ▪ Giai đoạn bệnh
+ Đặc điểm hình ảnh 18F-FDG PET/CT trước điều trị: