động mạch
1.1.3.1. Xơ vữa động mạch ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ
Bảng 1.1. Các yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch chung và ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn
Nguy cơ chung Trên người mắc bệnh thận mạn
Tuổi: - Nam > 45 tuổi
- Nữ > 55 tuổi Tăng ure máu
Tăng huyết áp Rối loạn chuyển hố canxi, phốt pho, PTH
Kháng insulin Viêm
Thừa cân, béo phì Stress oxy hố
Hút thuốc Thời gian lọc máu kéo dài
Đái tháo đường Stress oxy hố
Rối loạn lipid máu
(Tăng LDL-C, giảm HDL-C)
Suy chức năng nội mạc
Ít vận động Tăng homocystein
Ăn uống khơng lành mạnh Cầu nối thơng động tĩnh mạch
* Nguồn: Theo Mathew R. O và cộng sự (2017) [40]
Bệnh nhân mắc BTMT cĩ nguy cơ tử vong sớm cao hơn, chủ yếu do nguyên nhân tim mạch. Mối liên quan giữa xơ vữa động mạch và các yếu tố
nguy cơ trên người bệnh mắc BTMT cĩ và chưa cĩ lọc máu đã được mơ tả bao gồm các yếu tố nguy cơ chung và những yếu tố nguy cơ đặc trưng ở người mắc BTMT [41].
- Rối loạn khống xương: Một số nghiên cứu đã khẳng định sự thay
đổi chất khống xương ở bệnh nhân mắc BTMT làm gia tăng biến cố tim mạch bằng sự lắng đọng canxi ở tim cũng như mạch máu [46],[47]. Tuy nhiên, vẫn cịn tranh cãi về việc liệu vơi hĩa mạch máu trung gian cĩ thường được quan sát thấy trên bệnh nhân BTMT hay khơng cĩ thể được coi là một quá trình xơ vữa động mạch tương tự như một quá trình quan sát thấy trong quần thể nĩi chung hoặc một quá trình hồn tồn khác dành riêng cho BTMT. Do đĩ, trong các động mạch lớn, vơi hĩa mạch máu liên quan đến sự hiện diện của các mảng xơ vữa, trong khi ở các động mạch nhỏ, cĩ nhiều trong tế bào cơ trơn mạch máu, vơi hĩa trung gian khơng cĩ mảng bám thường được quan sát thấy.
Rối loạn khống chất và xương ở BTMT được đặc trưng bởi vơi hĩa mạch máu, bắt đầu phát triển rất sớm trong quá trình BTMT. Thật vậy, thận đã giảm sản xuất do tổn thương thận sớm xuất hiện protein niệu ức chế trực tiếp Klotho. Bên cạnh đĩ thiếu hụt Klotho tạo điều kiện cho sự gia tăng mức yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi nội tiết tố 23 (Fibroblast Growth Factor 23- FGF23), một chất thấy tăng ở bệnh nhân mắc BTMT ngay từ giai đoạn sớm [48],[49]. Sự khơng ổn định của các ion canxi và photphat trong tuần hồn cộng với sự biệt hĩa bất thường của tế bào cơ trơn mạch máu thành các tế bào giống nguyên bào xương/nguyên bào dẫn là cơ sở của quá trình canxi hĩa mạch máu. Sự thay đổi ion là do thận mất đi vai trị cân bằng nội mơi canxi- photphat và do khơng bổ sung đầy đủ ở bệnh nhân mắc BTMT. Trên hết, sự cân bằng giữa các yếu tố thúc đẩy hoặc ngăn chặn quá trình vơi hĩa mơ mềm
bị lệch với việc thúc đẩy quá trình canxi hĩa trong BTMT. Một cơ chế nữa chính là vơi hố từ lớp tế bào nội mơ, liên quan đến sự lắng đọng canxi ở lớp thân của động mạch.
Vơi hĩa mạch máu lại càng phổ biến ở những bệnh nhân lọc máu chu kỳ [50],[51]. Tổn thương mạch máu chính ở bệnh nhân lọc máu khơng phải là mảng xơ vữa mà là vơi hĩa một phần động mạch trung gian, cĩ liên quan đến các yếu tố nguy cơ khơng truyền thống như rối loạn chuyển hĩa khống chất, viêm nhiễm, suy dinh dưỡng và stress oxy hĩa (OS). Các bằng chứng hiện tại cho thấy suy dinh dưỡng và viêm nhiễm cĩ mối quan hệ chặt chẽ với nhau và phối hợp với nhau để thúc đẩy canxi hố mạch máu.
- Rối loạn lipid ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính: Rối loạn lipid máu
là một trong những nguyên nhân chính gây xơ vữa động mạch ở dân số nĩi chung, cũng như ở bệnh nhân BTMT [52],[53]. Tăng triglycerid máu, nồng độ cholesterol LDL cao hơn, các hạt lipoprotein- a và lipoprotein chứa ApoB cũng như nồng độ cholesterol HDL thấp là những thay đổi thường xuyên nhất được quan sát thấy ở bệnh nhân BTMT. BTMT khơng chỉ thúc đẩy việc giảm nồng độ HDL, mà nĩ cịn làm thay đổi thành phần của lipoprotein này, ví dụ, bằng cách giảm nồng độ huyết tương của các thành phần HDL chính, cụ thể là ApoA-I và ApoA-II [54]. Các bệnh tim mạch trong nhĩm bệnh nhân BTMT liên quan đến bệnh mạch máu động mạch, chẳng hạn như xơ vữa động mạch và xơ cứng động mạch, phì đại thất trái đồng tâm, suy tim, cũng như bệnh tim mạch khơng do xơ vữa trở nên chiếm ưu thế ở các giai đoạn tiến triển hơn của BTMT. Cĩ thể các yếu tố nguy cơ cơ bản của cả BTMT và bệnh tim mạch là tương tự nhau, điều này cần hiểu sự tồn tại song hành của 2 bệnh này. Việc làm sáng tỏ các cơ chế chính xác và các con đường thơng thường liên kết BTMT và bệnh tim mạch vẫn là một thách thức lớn. Theo các nghiên cứu,
tăng nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân BTMT là đa yếu tố và liên quan đến cả các yếu tố truyền thống (THA, ĐTĐ, rối loạn lipid máu) và các yếu tố nguy cơ cụ thể ở thận, chẳng hạn như tăng cường hoạt động của hệ thống renin- angiotensin và hoạt động quá mức giao cảm, rối loạn chức năng nội mơ (liên quan đến sự tích tụ của dimethylarginine khơng đối xứng, trạng thái viêm mạn tính và OS), tăng phosphate huyết cũng như rối loạn chuyển hĩa xương liên quan đến BTMT [55]. Bệnh nhân lọc máu thường cĩ biểu hiện tăng triglycerid, giảm cholesterol- HDL trong huyết tương và tăng nồng độ lipoprotein-a. Mức cholesterol tồn phần và LDL thường duy trì trong giới hạn bình thường. Mức cholesterol cĩ thể thấp hơn ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ. Cĩ một mối quan hệ nghịch đảo giữa tỷ lệ tử vong và nồng độ cholesterol, tức là tăng cholesterol máu liên quan đến giảm tỷ lệ tử vong và nồng độ cholesterol thấp liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch gặp ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ cĩ liên quan đến phức hợp suy dinh dưỡng-viêm-xơ vữa động mạch [56],[57]. Do vậy vấn đề kiểm sốt các thành phần lipid máu ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ như thế nào cho đúng là một vấn đề được đặt ra [57].
- Vai trị của viêm trong xơ vữa mạch máu: Viêm hiện nay được coi
là một trong những cơ chế chính của xơ vữa động mạch [31],[32], và ở bệnh nhân BTMT được đặc trưng bởi tình trạng viêm tồn thân [50],[58]. Những thay đổi về tiền viêm ở những bệnh nhân mắc bệnh thận tiến triển bao gồm tăng nồng độ CRP và cytokine, một kiểu hình hoạt hĩa của bạch cầu đơn nhân (ví dụ: CD14 + CD16 + bạch cầu đơn nhân) và các tế bào mạch máu, và tăng tổng hợp các loại oxy phản ứng gây viêm kết hợp với suy dinh dưỡng và xơ vữa động mạch ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ [59],[60].
- Rối loạn chức năng tế bào nội mơ mạch máu: Nội mạc cĩ một vai trị quan trọng trong việc duy trì cấu trúc và chức năng bình thường của hệ
thống tim mạch. Ở bệnh nhân BTMT độc tố trong máu gây trở ngại cho chức năng bình thường của nội mơ [61],[62].
- Protein niệu và xơ vữa mạch máu: Protein niệu được xem xét như
yếu tố tiên lượng tăng nguy cơ tử vong tim mạch, suy tim, bệnh mạch vành, và đột quỵ và điều này khơng liên quan đến MLCT [63]. Đặc biệt mối liên quan giữa protein niệu và xơ vữa động mạch thể hiện rõ ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 cĩ và chưa cĩ tổn thương thận [64].
- Stress oxy hố: OS được định nghĩa là sự phá vỡ sự cân bằng giữa
các sản phẩm oxy hĩa và cơ chế bảo vệ chống oxy hĩa, với cơ chế chống oxy hĩa [65]. Các phân tử oxy hĩa bao gồm các loại oxy phản ứng (ROS) và các loại nitơ, chẳng hạn như NO, trong khi chất chống oxy hĩa cĩ thể là các phân tử nội sinh hoặc ngoại sinh. OS cĩ liên quan đến các con đường bệnh lý của các tình trạng khác nhau, chẳng hạn như bệnh ĐTĐ, xơ vữa động mạch, viêm và sự tiến triển của BTMT đến bệnh thận GĐC. OS rất phổ biến trong BTMT; nĩ hiện diện ngay cả trong giai đoạn đầu, tăng dần cùng với suy thận, và trầm trọng hơn khi bệnh nhân lọc máu chu kỳ. Ngồi ra, OS cĩ liên quan đến thiếu máu thận, suy dinh dưỡng, amyloidosis β2- microglobulin, và bệnh tim mạch và là một yếu tố dự báo độc lập về tỷ lệ tử vong và tỷ lệ mắc bệnh ở nhĩm bệnh nhân BTMT cĩ và chưa cĩ lọc máu [65],[66]. OS tăng lên trong các giai đoạn sau của BTMT và trở nên trầm trọng hơn ở bệnh nhân bệnh thận GĐC đang điều trị lọc máu chu kỳ. Trong quá trình lọc máu, máu tiếp xúc với màng lọc và dịch lọc sẽ kích hoạt các yếu tố bổ thể, tiểu cầu và bạch cầu đa nhân, và sau đĩ là sản xuất ROS, trong vịng vài phút sau khi bắt đầu phiên lọc máu [65].
1.1.3.2. Vai trị của homocysteine trong xơ vữa động mạch
Hcy gồm 20 axit amin chứa gốc sulfur được hình thành trong quá trình chuyển đổi methionine thành cysteine (Hình 1.2). Methionine là
một trong các axit amin cơ bản mà cơ thể thu nhận được từ khẩu phần ăn hàng ngày. Ở tế bào của người khỏe mạnh, Hcy nhanh chĩng được chuyển đổi thành các sản phẩm khác. Hcy cĩ trong huyết tương dưới 4 dạng: khoảng 1% dưới dạng thiol tự do, 70-80% dạng disulphide gắn protein huyết tương (chủ yếu gắn với albumin) và 20-30% tự kết hợp với nhau thành các Hcy dimer hoặc với các thiol khác. Hcy là một chất then chốt của chu trình methyl hĩa. Nĩ được methyl hĩa để thành methionine, chất này S-adenosyl hĩa để tạo thành S-adenosylmethionine. S- adenosylmethionine là chất cho nhĩm methyl chủ yếu của tất cả các phản ứng methyl hĩa trong các tế bào. Nhĩm methyl gắn vào S bậc 3 của S- adenosylmethionine cĩ thể được vận chuyển để methyl hĩa các cơ chất khác. Sự tách methyl này dẫn đến tạo thành S-adenosylhomocysteine. Sự thủy phân S-adenosylhomocysteine sẽ tạo thành Hcy và adenosine. Hcy cĩ thể chuyển hĩa theo 2 con đường:
+ Khi thiếu methionine, Hcy sẽ được methyl hĩa trở lại để tạo thành methionine nhờ sự xúc tác của enzyme N5, N10-methylenetetrahydrofolate reductase.
+ Khi đủ methionine, Hcy sẽ thối hĩa thành cysteine nhờ sự xúc tác của các enzyme cystathionine-β-synthase cĩ coenzyme là vitamin B6 và cystathionine-γ-lyase.
Hình 1.2. Cấu trúc của Homocysteine
*Nguồn: Theo Esse R. và cộng sự. (2019) [67]
- Thối biến và thải trừ: Cĩ 2 con đường thối biến Hcy: qua thận và
qua thối hố dưới sự xúc tác của axit folic, vitamin B6 và vitamin B12. Ở người khoẻ mạnh sẽ biến đổi thành chất khơng gây độc hại cho cơ thể.
- Xác định nồng độ homocysteine: Nồng độ Hcy trong huyết tương cĩ
thể được đo bằng một số cách. Một trong những thử nghiệm mới nhất là thử nghiệm điện hĩa thu nhỏ mới liên quan đến cytochrome C được cố định trên hạt nano vàng với điện cực carbon in màn hình đã sửa đổi được sử dụng như
một phần tử cảm biến sinh học. Một phương pháp khác liên quan đến xét nghiệm Hcy huyết thanh bằng phương pháp enzyme. Một số xét nghiệm enzyme so màu đơn giản đối với Hcy cũng cho phép thực hiện phân tích trên các máy phân tích hĩa học lâm sàng thơng thường. Các xét nghiệm này dựa trên xét nghiệm chu trình enzyme hoặc dựa trên sự giải phĩng hydro-sulfua của enzyme, phản ứng tạo thành sắc tố. Khối phổ song song và phương pháp sắc ký lỏng cao áp cũng là những phương pháp được sử dụng phân tích mức Hcy. Bên cạnh đĩ, amino máy phân tích axit, xét nghiệm miễn dịch, điện di mao quản, kỹ thuật huỳnh quang và sắc ký cũng là phương pháp áp dụng được. So sánh giữa các phương pháp này cho thấy cĩ sự chênh lệch giữa chúng và do đĩ sự lựa chọn giữa chúng dựa trên các mục đích thực tế như chi phí, lao động và tính sẵn cĩ. Ở các phịng thí nghiệm lâm sàng thích sử dụng máy phân tích hĩa học thơng thường hơn là phương pháp xét nghiệm miễn dịch hoặc sắc ký lỏng cao áp.
- Vai trị của homocysteine trong xơ vữa động mạch:
Một số nghiên cứu cho thấy rằng Hcy tăng cao thúc đẩy rối loạn chức năng nội mơ và xơ vữa động mạch [67]. Mối liên quan giữa Hcy và nguy cơ bệnh tim mạch cĩ thể bắt nguồn, ít nhất là một phần, trong quá trình chuyển methyl tế bào bị lỗi đi kèm với sự tích tụ nội bào của Hcy. Nội mạc là cơ quan điều hịa chính của cân bằng nội mơi thành mạch, thực hiện nhiều chức năng khác nhau, bao gồm điều hịa trương lực mạch, tính thấm, đơng máu và tiêu sợi huyết, viêm và tăng trưởng tế bào [68]. Suy giảm các chức năng này tạo ra một loạt các sự kiện bắt đầu bằng việc nội mơ khơng cĩ khả năng điều chỉnh giãn mạch và hoặc cân bằng oxy hĩa khử tế bào, được gọi là rối loạn chức năng nội mơ, sau đĩ cĩ thể gây ra phản ứng viêm thường được gọi là nội mơ kích hoạt [67]. Sự hoạt hĩa của các tế bào nội mơ dẫn đến sự điều hịa của các phân tử kết dính và chemokine, làm trung gian cho việc tuyển dụng các bạch cầu đơn nhân tuần hồn [69]. Khi xâm nhập vào cơ quan, bạch cầu đơn nhân
được kích hoạt thành đại thực bào cĩ chức năng nội hĩa lipoprotein đã biến đổi (tế bào bọt) [67]. Ngồi ra, các cytokine và các yếu tố tăng trưởng được giải phĩng bởi nội mơ hoạt động trong mơ lân cận, dẫn đến sự tái cấu trúc của tổn thương xơ vữa động mạch và hình thành mảng xơ vữa cĩ thể tiến triển đến sự hình thành nắp xơ, phủ lên trên một lipid- lõi giàu chất hoại tử bao gồm các lipoprotein bị oxy hĩa, cholesterol và các mảnh vụn tế bào [70]. Trong giai đoạn sau, trạng thái viêm nội mơ và quá trình apoptosis cĩ thể gĩp phần vào sự bất ổn định và vỡ cấu trúc của mảng bám, với việc giải phĩng rõ rệt các thành phần huyết khối cao trong lõi hoại tử, và cĩ thể dẫn đến tắc mạch máu xơ vữa, trong đĩ cĩ vai trị tăng Hcy [71],[72],[73]. Bằng chứng cho thấy Hcy phát huy tác dụng phụ của nĩ bằng cách làm rối loạn chức năng nội mơ, bên cạnh đĩ aquaporins cũng tham gia vào quá trình này [74],[75],[76]. Cụ thể hơn, Hcy cĩ thể làm suy giảm khả năng điều chỉnh trương lực mạch máu của nội mạc. Tế bào nội mơ duy trì trương lực mạch máu bằng cách giải phĩng các chất trung gian như nitric oxide (NO), prostacyclin, endothelin-1, và thromboxan [77],[78]. Ngồi ra, Hcy cĩ tương quan thuận với endothelin- 1, một chất co mạch mạnh, ở những đối tượng bị rối loạn chuyển hĩa glucose (Hình 1.3).
Hình 1.3. Liên quan tăng homocysteine và xơ vữa động mạch
*Nguồn: Theo Bhargava S. (2018) [78]
Tăng cường sinh tổng hợp thromboxan cũng được quan sát thấy ở những bệnh nhân cĩ Hcy huyết tương cao [79]. Bên cạnh vai trị là một chất co mạch, thromboxan cịn gây ra sự sản xuất tiểu cầu. Tiểu cầu cũng cĩ thể đĩng một vai trị trong rối loạn chức năng nội mơ (thơng qua giải phĩng chemokine) và gĩp phần làm vỡ các mảng xơ vữa dễ bị tổn thương (thơng qua kích hoạt tạo mạch và hình thành huyết khối) [80]. Một nghiên cứu phân tích tổng hợp về bệnh thiếu máu cơ tim ở người báo cáo rằng mười bảy nghiên cứu (trong số hai mươi hai) cho thấy tác dụng cĩ ý nghĩa thống kê của Hcy trong việc tăng chức năng tiểu cầu tạo huyết khối (tăng hoạt hĩa tiểu cầu), sản xuất thromboxan và kết tập tiểu cầu [81]. Như vậy, bên cạnh mối liên quan giữa xơ vữa động mạch với các yếu tố truyền thống cịn cĩ mối liên quan với Hcy. Các yếu tố này thường liên quan làm trầm trọng tình trạng xơ vữa động mạch ở người.