Từ lâu đã có hóa trị liệu ung thư, nhưng chúng lại có nhược điểm: sau khi vào cơ thể, có chất bị giữ lại ở gan không phát huy hiệu lực, có chất vào máu rồi vào cả tế bào ung thư lẫn tế bào lành diệt luôn cả hai loại tế bào, làm giảm hiệu lực điều trị , tăng tác dụng phụ. Từ đó đặt ra thách thức cho ngành y đó là làm cách nào để có hiệu lực điều trị cao mà tác dụng phụ lại thấp nhất. Qua quá trình nghiên cứu thì các nhà khoa học đã tìm ra được các tiểu phân tử và ứng dụng nó vào trong công cuộc chống chọi ung thư. Với kích thước nanomet của mình thì các tiểu phân tử có thể dễ dàng lưu hành trong hệ tuần hoàn qua các mạch máu và đến được tế bào tận cùng, khi kết hợp các tiểu phân với một số công nghệ đặc biệt nữa thì các tiểu phân này đem lại một hiểu quả hướng đích khá hiệu quả trong điều trị ung thư. Tế bào vách của mạch máu đi vào mô lành có sự liên kết rất chặt chẽ, khác với tế bào vách của mạch máu đi vào khối ung thư thường có những kẽ hở có kích thước lớn hơn 4 và nhỏ hơn 400nm. Nhờ thế, khi cho tiểu phân tử có kích cỡ phù hợp này vào máu thì chúng “lách” vào khối ung thư, nhưng không thể “rẽ” vào mô lành được. Đây là ưu điểm của các tiểu phân tử được ứng dụng vào điều trị ung thư. [8]
Trong điều trị ung thư, nano được ứng dụng trong dạng bào chế thuốc tiêm với mục đích đưa thuốc đến đích nhằm giải độc, nâng cao hiệu quả điều trị. Tiểu phân nano để tiêm tĩnh mạch thường là loại chất mang polyme, dùng dưới 2 dạng: hỗn dịch vô khuẩn và thuốc tiêm đông khô. Thuốc tiêm đông khô thường có cấu trúc siêu vi cầu, vì siêu vi nang khi đông khô dễ bị xẹp dẫn đến hỏng vỏ bao làm rò rỉ dược chất. Sau khi tiêm tĩnh mạch, các tiểu phân sẽ được phân bố đến các tổ chức u theo con đường thực bào. Hệ thống thực bào trong tuần hoàn coi tiểu phân như một vật thể lạ và tiến hành thanh thải theo
cơ chế bảo vệ cơ thể. Sau khi thực bào, tiểu phân được đưa về gan, lách…Lợi dụng cơ chế thực bào này để chủ động đưa thuốc tới gan (60-90 %), lách (2- 10%), phổi (3-10%) và hệ thực bào, đạt mục đích điều trị khi các cơ quan này bị tổn thương. Mặt khác, để tăng cường phân bố tiểu phân đến tổ chức nên các tiểu phân được ngụy trang để tránh sự nhận biết của tế bào lympho như bao tiểu phân với polyme thân nước như PEG để kéo dài t1/2 của tiểu phân trong tuần hoàn. Tiểu phân cũng có thể được biến tính bề mặt để ngăn cản quá trình thực bào (tiểu phân bao PEO ngăn cản sự định vị protein opsosin hóa lên bề mặt tiểu phân làm giảm thực bào). Bao tiểu phân bằng tác nhân phân giải màng lyposome hay chất diện hoạt cũng tránh thực bào. Để dẫn thuốc tới đích một cách chủ động hơn, người ta dùng giải pháp biến tính tiểu phân, bao gắn bề mặt tiểu phân bằng các sensor dẫn đường liên kết với các receptor đặc trưng có nhiều trong khối u như: acid folic với các thụ thể folat; sắt với tranferase; aglutinin mầm lúa mì WGA với các yếu tố tăng trưởng thượng bì EGF, nhóm aldehyd với nhóm amin, bề mặt tiểu phân tích điện dương với bề mặt tích điện âm của tế bào…
Một số tiểu phân nano dùng đường tiêm ứng dụng trong điều trị ung thư, u... như: camptothecin, doxorubicin (biệt dược: Adriamycin CS, DBL Doxxorubicin, Doxtie 50m), paclitacel (biệt dược: Anzatax, Hounshutaxel, Intaxel)… Hiệu quả điều trị của các chế phẩm này mạng lại khá tốt, với bệnh nhân ung thư ở giai đoạn chưa di căn được cải thiện rõ rệt, sự sống của bệnh nhân được kéo dài thêm vài năm, có người được điều trị khỏi hoàn toàn khi kết hợp thuốc ở dạng bào chế này cùng với phương pháp khác. [2], [8]
Bảng 1.5: Một số tiểu phân nano được dùng đường tiêm.
Dược chất Chất mang Cơ quan đích
Camptothecin TP PLA bao PEG U cứng Paclitaxel TP albumin 140-160 U
Dalargin TP bao Tween 80 Não
Doxorubicin TP bao Tween 80 Não
Piperin TP lipid (antileishmania) Gan
Hạt nano kim loại như vàng, bạc, bạch kim có đặc trưng quang học rất đặc biệt. Vì kích thước nhỏ hơn nhiều bước sóng điện từ chiếu vào mà hiện tượng cộng hưởng plasmon bề mặt của vật liệu này rất mạnh. Chính vì vậy hạt nano kim loại có tính chất tán xạ ánh sáng, hấp thụ ánh sáng rất mạnh. Tính chất này được khai thác trong việc đánh dấu tế bào ung thư vú. Bằng cách gắn kết hạt nano vàng với tế bào ung thư, dưới ánh sáng hiển vi trường tối, việc nhận biết tế bào ung thư rất dễ dàng so với các tế bào khác. Sử dụng tính chất hấp thụ quang của hạt nano vàng, các nhà khoa học đã sử dụng hạt nano vàng để làm “bom nano”. Gắn kết hạt nano vàng với tế bào ung thư, chiếu ánh sáng laser để hạt nano hấp thụ ánh sáng này. Năng lượng hấp thụ lớn làm hạt nano vàng bị nóng chảy, làm nóng môi trường xung quanh, tiêu diệt tế bào ung thư. Để khoanh vùng khu vực điều trị chính xác hơn, các nhà nghiên cứu tại Đại học Rice và công ty công nghệ y tế Masimo Corporation đã tìm cách thay đổi phương pháp tiếp cận hạt nano. Theo Dmitri Lapotko, một thành viên trong nhóm nghiên cứu, họ bắt đầu thí nghiệm với những con chuột bị ung thư biểu mô tế bào vảy. Nhóm nghiên cứu gắn hạt nano vàng vào các kháng thể protein miễn dịch. Kháng thể protein sẽ tiếp xúc với thụ thể trên bề mặt tế bào vảy, cho phép hạt nano vàng bám vào xung quanh các tế bào ung thư một cánh nhanh chóng. Khi đó, thay vì đốt nóng liên tục bằng tia laser, các nhà khoa học chỉ cần dùng tia laser dạng xung siêu ngắn để đốt nóng tế bào ung thư. Laser hồng ngoại xung siêu ngắn có năng lượng thấp, không gây hại cho các tế bào khỏe mạnh. [7], [8]
Một trong những nhược điểm quan trọng nhất của hóa trị liệu đó là tính không đặc hiệu. Khi vào trong cơ thể, thuốc chữa bệnh sẽ phân bố không tập
trung nên các tế bào mạnh khỏe bị ảnh hưởng do tác dụng phụ của thuốc. Chính vì thế việc dùng các hạt từ tính như là hạt mang thuốc đến vị trí cần thiết trên cơ thể (thông thường dùng điều trị các khối u ung thư) đã được nghiên cứu từ những năm 1970, những ứng dụng này được gọi là dẫn truyền thuốc bằng hạt từ tính. Có hai lợi ích cơ bản là: thu hẹp phạm vi phân bố của các thuốc trong cơ thể nên làm giảm tác dụng phụ của thuốc; và giảm lượng thuốc điều trị. Hạt nanô từ tính có tính tương hợp sinh học được gắn kết với thuốc điều trị. Lúc này hạt nanô có tác dụng như một hạt mang. Thông thường hệ thuốc/hạt tạo ra một chất lỏng từ và đi vào cơ thể thông qua hệ tuần hoàn. Thành phần của một dung dịch nano từ thường bao gồm 5% các chất rắn từ tính (là các hạt vật chất kích thước nano, có tính chất từ), 10% chất hoạt động bề mặt và 85% chất mang. Khi các hạt đi vào mạch máu, người ta dùng một gradient từ trường ngoài rất mạnh để tập trung các hạt vào một vị trí nào đó trên cơ thể. Một khi hệ thuốc/hạt được tập trung tại vị trí cần thiết thì quá trình nhả thuốc có thể diễn ra thông qua cơ chế hoạt động của các enzym hoặc các tính chất sinh lý học do các tế bào ung thư gây ra như độ pH, quá trình khuyếch tán hoặc sự thay đổi của nhiệt độ. Quá trình vật lý diễn ra trong việc dẫn truyền thuốc cũng tương tự như trong phân tách tế bào. Gradient từ trường có tác dụng tập trung hệ thuốc/hạt. Hiệu quả của việc dẫn truyền thuốc phụ thuộc vào cường độ từ trường, gradient từ trường, thể tích và tính chất từ của hạt nano. Các chất mang (chất lỏng từ) thường đi vào các tĩnh mạnh hoặc động mạch nên các thông số thủy lực như thông lượng máu, nồng độ chất lỏng từ, thời gian tuần hoàn đóng vai trò quan trọng như các thống số sinh lý học như khoảng cách từ vị trí của thuốc đến nguồn từ trường, mức độ liên kết thuốc/hạt, và thể tích của khối u. Các hạt có kích thước micrô mét (tạo thành từ những hạt siêu thuận từ có kích thước nhỏ hơn) hoạt động hiệu quả hơn trong hệ thống tuần hoàn đặc biệt là ở các mạch máu lớn và các động mạch.
Nguồn từ trường thường là nam châm NdFeB có thể tạo ra một từ trường khoảng 0,2 T và gradient từ trường khoảng 8 T/m với động mạch đùi và khoảng 100 T/m với động mạch cổ. Điều này cho thấy quá trình dẫn thuốc bằng hạt nano từ tính có hiệu quả ở những vùng máu chảy chậm và gần nguồn từ trường. Tuy nhiên, khi các hạt nano chuyển động ở gần thành mạch máu thì chuyển động của chúng không tuân theo định luật Stoke nên với một gradient từ trường nhỏ hơn quá trình dẫn thuốc vẫn có tác dụng. Các hạt nano từ tính thường dùng là ô-xít sắt (magnetite Fe3O4, maghemite a-Fe2O3) bao phủ xung quanh bởi một hợp chất cao phân tử có tính tương hợp sinh học như PVA, detran hoặc silica. Chất bao phủ có tác dụng chức năng hóa bề mặt để có thể liên kết với các phân tử khác như nhóm chức carboxyl, biotin,... Nghiên cứu dẫn truyền thuốc đã được thử nghiệm rất thành công trên động vật, đặc biệt nhất là dùng để điều trị u não. Việc dẫn truyền thuốc đến các u não rất khó khăn vì thuốc cần phải vượt qua hàng rào băng cách giữa não và máu, nhờ có trợ giúp của hạt nanô từ có kích thước 10-20 nm, việc dẫn truyền thuốc có hiệu quả hơn rất nhiều. Việc áp dụng phương pháp này đối với người tuy đã có một số thành công, nhưng còn rất khiêm tốn. Ngoài ra, khi ứng dụng từ trường xoay chiều làm nóng các hạt nano từ sắt đến nhiệt độ 42-46ºC có thể đốt chết các tế bào bị bệnh tại khối u. Về nguyên tắc điều trị thì đây cũng được coi như là hóa trị tuy nhiên nó được bào chế dưới dạng đặc biệt và hướng đích làm giảm tác dụng phụ của thuốc. [7]
Hiện nay đang nghiên cứu một phương pháp điều trị các khối u bằng ống nano. Các ống nano khi bị phơi nhiễm bức xạ hồng ngoại do tia laser phát ra, các ống này phản ứng bằng cách rung , tạo ra nhiệt. Nếu nhiệt được tạo ra đủ, các tế bào khối u gần ống bắt đầu co lại và mất dần. Nghiên cứu này đã được tử nghiệm và thành công trên chuột thí nghiệm và hứa hẹn sẽ mang lại triển vọng điều trị ung thư cho con người.
Một nghiên cứu mới của các nhà khoa học Michigan (Mỹ) đã có những thành công bước đầu trong việc thử nghiệm các chiếc “đĩa nano” kích thước 10nm. Những chiếc đĩa đặc biệt này sẽ dạy cho cơ thể cách thức tiêu diệt tế bào ung thư. Mỗi đĩa sẽ chứa đầy kháng nguyên ung thư mới được tạo ra (neoantigens) hoặc các đột biến đặc hiệu u (tumor-specific mutations) sẽ thông báo cho các tế bào T của hệ thống miễn dịch trong cơ thể nhận ra các neoantigens và giết chúng. Khi hết nói hệ thống này với các thuốc ức chế kiểm soát miễn dịch (có tác dụng thúc đẩy phản ứng của tế bào T), nó không chỉ tiêu diệt các khối u đang tồn tại mà còn ngăn chặn chúng hình thành trở lại sau. Các đĩa nano này chỉ mất 10 ngày để loại bỏ các khối u và tiêu diệt hoàn toàn các khối u được nhận dạng khi đưa trở lại vào cơ thể 70 ngày sau đó. Nếu phương pháp này chứng minh thành công trên người thì đây sẽ là một niềm vui lớn cho các bệnh nhân mang trong mình căn bệnh quái ác này và ung thư sẽ không còn là nỗi ám ảnh với con người [7].
Không chỉ dừng lại ở đó mà công nghệ nano còn được nghiên cứu ứng dụng cao hơn trong điều trị ung thư, đó là tạo ra một loại robot siêu nhỏ, kích cỡ chỉ vài nanomet, có khả năng xâm nhập và điều khiển các bộ phận ở mức độ phân tử. Với công nghệ robot nano, các nhà khoa học có thể lập trình, đưa chúng vào trong cơ thể để kiểm soát mọi thứ, chủ động sửa chữa mọi bệnh tật và hỏng hóc của cơ thể. Các nanorobot được lập trình, sau khi đưa vào trong cơ thể, sẽ chủ động tấn công nguồn bệnh, cô lập các tế bào gây bệnh một cách riêng rẽ và chính xác, các mô, tế bào bình thường không nhiễm bệnh sẽ được bảo toàn. Nếu nanobot được đưa vào để chữa trị ung thư, các tế bào ung thư sẽ được tiêu diệt hoàn toàn và không ảnh hưởng tới các tế bào khác như các cách chữa trị thông thường. Bộ Khoa học, Công nghệ thông tin và Kế hoạch tương lai Hàn Quốc ngày 16/12/2013 cho biết một nhóm các nhà khoa học nước này đã phát triển loại robot cực nhỏ (nanorobot) đầu tiên trên thế giới có
thể phát hiện và trợ giúp việc chữa trị ung thư. Nhóm nghiên cứu thuộc Đại học Quốc gia Chonnam đã sử dụng vi khuẩn biến đổi gen để phát hiện các chất khác thường hay protein, chẳng hạn như yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu, được sản xuất với số lượng quá mức khi các tế bào ung thư có mặt. Sau đó, vi khuẩn này đẩy một thiết bị robot, kích thước 3 micromet, sẽ tự động phun thuốc chống ung thư khi nó tiếp cận tế bào ung thư. "Nghiên cứu này cung cấp một mô hình mới khắc phục các hạn chế trước đó để chẩn đoán và điều trị ung thư với một nanorobot có thể tích cực di chuyển và thậm chí cung cấp thuốc chống ung thư đặc biệt tới các tế bào ung thư. Đây là nanorobot đầu tiên trên thế giới dùng cho điều trị y tế tích cực". Các kiểm tra trong phòng thí nghiệm cho thấy các nanorobot này có thể chỉ phát hiện ra ung thư rắn, chẳng hạn như ung thư vú hoặc ung thư trực tràng, nhưng các nhà nghiên cứu cho hay nó có thể tiếp tục cải tiến hơn nữa để phát hiện và điều trị những loại ung thư khác nhau trong giai đoạn đầu. Công nghệ mới và nanorobot mang tên Bacteriobot này đã được cấp bằng sáng chế tại hàng chục quốc gia, trong đó có Mỹ, Nhật Bản và tất cả các nước thành viên Liên minh châu Âu. Tương tự thì các nhà khoa học Viện công nghệ bang California (Mỹ) cũng đã sử dụng công nghệ các vật siêu nhỏ (nano) chế tạo thành công robot có thể di chuyển trong máu để chuyển các liệu pháp điều trị thích hợp các bệnh về gen tới các mô bị bệnh trong cơ thể người. Robot nano được phủ bằng một loại protein đặc hiệu có thể mở cửa các phân tử của nhiều loại mô khác nhau. Thành công này mở ra một hướng điều trị mới được gọi là can thiệp gen (RNAi). Các công ty dược phẩm và công nghệ sinh học lớn của thế giới như Alnylam, Merck, Pfizer, Novartis và Roche đang tìm các phương thức để sử dụng RNA ngăn chặn bệnh ung thư do gen. Một khi các robot nano phát hiện tế bào ung thư và vào được bên trong tế bào, nó tự vỡ ra, giải phóng các RNAi ngăn chặn các gen biến tế bào lành thành tế bào ung thư. [8]
Ở Việt Nam, TS. Hà Phương Thư cùng nhóm nghiên cứu của mình, ứng dụng công nghệ nano thành công, đưa Curcumin khó tan thành những chất tan tốt trong nước bằng Phức hệ nano FGC: Nano (Fucoidan-Curcumin-Ginseng) để chế tạo thành sản phẩm CumarGold Kare dùng trong phòng ngừa và hỗ trợ điều trị ung thư. Curcumin (nghệ) được nano hóa thông qua việc sử dụng đồng thời hai loại chất có nguồn gốc thiên nhiên là Fucoidan (rong/tảo biển nâu) và Saponin Notoginseng (tam thất), giúp tăng độ bền của hệ nano, kiểm soát tốt quá trình giải phóng hoạt chất, giúp hấp thu tối đa curcumin. Gốc tự do và chất oxi hóa trong cơ thể sẽ phá hoại tế bào, gây đột biến gen và là nguồn gốc phát sinh ung thư, Curcumin, Fucoidan, NotoGinseng là những