* Việt Nam
Năm 2007 Nguyễn Hải Anh nghiên cứu giá trị ch n đoán của CEA, CYFRA 21-1 trong UTP và theo dõi sự biến đổi n ng độ sau ph u thuật ở 121 bệnh nhân UTP nguyên phát và 98 bệnh nhân bệnh phổi lành tính. Kết quả cho thấy: CEA với giá trị ngưỡng 5ng/ml có độ nhạy 73% độ đặc hiệu 98% và theo dõi sau mổ 2 tuần CEA giảm chỉ còn bằng 54% trước mổ; CYFRA 21-1 với giá trị ngưỡng 3 5ng/ml có độ nhạy 83% độ đặc hiệu 67% và theo dõi sau mổ 2 tuần CEA giảm chỉ còn bằng 14 7% trước mổ [1].
Năm 2014, Nguyễn Thị Kim Oanh và cộng sự nghiên cứu n ng độ CEA, CYFRA 21-1 và NSE được định lượng bằng phương pháp miễn dịch trên 74 bệnh nhân UTP không tế bào nhỏ 66 bệnh nhân bệnh phổi lành tính tại ệnh viện Quân y 175. Tác giả chọn ngưỡng ch n đoán UTP của CEA là 5 ng/ml, CYFRA 21-1 là 3,5 ng/ml và NSE là 15 ng/ml. Chất chỉ điểm u có độ nhạy cao nhất trong ch n đoán UTP không tế bào nhỏ là CYFRA 21-1 (79%), thấp nhất là NSE (58 1% . Độ đặc hiệu cao nhất là CEA (97% thấp nhất là NSE (65 2% . Khi kết hợp 2 dấu ấn ung thư CEA và CYFRA21-1 tăng độ nhạy lên 89% độ đặc hiệu 88% [20].
* Thế giới
Năm 2011, Cendre S và cộng sự nghiên cứu n ng độ CEA CYFRA21- 1, CA-125 ở 277 bệnh nhân UTP không tế bào nhỏ có độ tuổi mắc bệnh trung bình là 63 giai đoạn IV chiếm 61 7%. CYFRA 21-1 có độ nhạy cao nhất là 65%, CEA là 55,9% và CA-125 là 46 6%. N ng độ các chỉ điểm u tăng cao có giá trị tiên lượng bệnh nhân ở giai đoạn III-IV [33].
Năm 2013, Okamura K và cộng sự nghiên cứu giá trị ch n đoán của CEA, CYFRA 21-1 trong UTP ở 655 bệnh nhân UTP và 237 bệnh nhân bệnh phổi lành tính. CEA với giá trị ngưỡng 3 5 ng/ml có độ nhạy 69% độ đặc hiệu 68%. CYFRA 21-1 với giá trị ngưỡng 3 2 có độ nhạy 43% và độ đặc hiệu 89%. Khi kết hợp cả 2 chỉ điểm u có độ đặc hiệu tăng đến 95% [53].
Năm 2014 Szturmowicz nghiên cứu trên 50 bệnh nhân UTP không tế bào nhỏ ch n đoán ở giai đoạn I II được định lượng CYFRA 21-1 CEA CRP trước và theo d i sau ph u thuật tác giả đi đến kết luận: với những N có n ng độ CYFRA 21-1 trước ph u thuật ≤ 2ng/ml thời gian sống thêm sau ph u thuật trung bình là 79 tháng còn CYFRA 21-1 >2 ng/ml thì thời gian sống thêm sau ph u thuật là 29 tháng (p<0 05 [65].
Chƣơng 2
ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2 1 Đối tƣợng nghiên cứu
G m 2 nhóm:
- Nhóm bệnh: 50 bệnh nhân được ch n đoán xác định UTP nguyên phát chưa điều trị.
- Nhóm chứng: 30 bệnh nhân mắc các bệnh phổi khác như: viêm phế quản, hen phế quản bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, giãn phế quản.
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân Tiêu chuẩn chọn nhóm bệnh
ệnh nhân được ch n đoán xác định UTP nguyên phát bằng “tiêu chu n vàng” là xét nghiệm mô bệnh học có tế bào ung thư và chưa được điều trị ung thư.
Bệnh nhân đ ng ý tham gia nghiên cứu.
Tiêu chuẩn chọn nhóm chứng
Bệnh nhân mắc các bệnh phổi khác đã được khám lâm sàng, chụp Xquang phổi chu n và cắt lớp vi tính l ng ngực không có tổn thương dạng khối.
Bệnh nhân đ ng ý tham gia nghiên cứu.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Bệnh nhân có tiền sử mắc ung thư ở các cơ quan khác. - Bệnh nhân xơ gan suy thận.
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
- Thời gian nghiên cứu: từ 11/2014 đến 8/2015.
- Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên.
2.3.Phƣơng pháp nghiên cứu
- Phương pháp nghiên cứu: Mô tả. - Thiết kế nghiên cứu: Cắt ngang.
- Cách chọn m u: Chọn m u có chủ đích lấy toàn bộ bệnh nhân có đủ tiêu chu n đưa vào nghiên cứu.
2.4. Chỉ tiêu nghiên cứu
2.4.1. Các chỉ tiêu mô tả đặc điểm bệnh nhân ung thư phổi
* Đặ i h g:
- Tuổi giới.
- Tiền sử h t thuốc (số bao-năm . * Lâm sàng
+ Ho khan ho ra máu khó thở đau ngực nói khàn ph áo khoác + Sốt sút cân.
+ Hội chứng 3 giảm hội chứng đông đặc hội chứng nhiễm tr ng.
+ Hội chứng cận ung thư: đau khớp ngón tay d i trống, móng tay khum, tăng canxi huyết v to ở nam giới mất sắc tố da.
* g:
- Hình ảnh cắt lớp vi tính l ng ngực:
+ Hình ảnh khối u: vị trí kích thước bờ cấu tr c bên trong khối u.
+ Các tổn thương kết hợp: xẹp phổi tràn dịch màng phổi tràn dịch màng tim hình ảnh đông đặc hạch hình ảnh di căn các tạng lân cận.
- Đặc điểm phân loại mô bệnh học. - Đặc điểm phân loại giai đoạn bệnh.
N ng độ trung bình, trung vị, khoảng giới hạn (min-max), giá trị ngưỡng t lệ tăng n ng độ CEA, CYFRA 21-1 theo giá trị ngưỡng, độ nhạy độ đặc hiệu giá trị tiên đoán dương giá trị tiên đoán âm đường cong ROC diện tích dưới đường cong ROC.
2.4.3. Các chỉ tiêu phân tích mối liên quan gi a nồng độ CEA và CYFRA21-1 v i đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
- Liên quan giữa n ng độ CEA và CYFRA21-1 với triệu chứng s t cân và hội chứng cận u.
- Liên quan giữa n ng độ CEA và CYFRA21-1 với vị trí u. - Liên quan giữa n ng độ CEA và CYFRA21-1 với kích thước u. - Liên quan giữa n ng độ CEA và CYFRA21-1 với typ mô bệnh.
- Liên quan giữa n ng độ CEA và CYFRA21-1 với nhóm có kích thước u ≤7cm chưa có sự xâm lấn lan tràn của u (T≤2b) và nhóm có kích thước u >7cm hoặc đã có sự xâm lấn lan tràn của u (T>2b).
- Liên quan giữa n ng độ CEA và CYFRA21-1 với nhóm chưa có di căn hạch v ng (N0) và nhóm đã có di căn hạch v ng (N1+N2+N3).
- Liên quan giữa n ng độ CEA và CYFRA21-1 với nhóm chưa có di căn xa M0 và nhóm đã có di căn xa M1(M1a + M1b).
- Liên quan giữa n ng độ CEA và CYFRA21-1 với giai đoạn có chỉ định mổ ≤ IIIa (I II IIIa và giai đoạn không còn chỉ định mổ > IIIa (IIIb, IV).
2.5. Phƣơng pháp thu thập số liệu
2.5.1. Thu thập số liệu về lâm sàng
- Hỏi và thăm khám: tất cả đối tượng nghiên cứu được khám lâm sàng t mỉ, khai thác kỹ tiền sử, bệnh sử, thời gian phát hiện bệnh, các triệu chứng toàn thân cơ năng thực thể, triệu chứng di căn hội chứng cận ung thư.
2.5.2. Thu thập số liệu về cận lâm sàng
Máy chụp cắt lớp sử dụng vi tính (CT xoắn ốc đa dãy đầu dò - Multislice CT Scanner SIEMENS SOMATOM EMOTION - cấu hình 6 lát phiên bản Syngo 2009E, N được tiêm thuốc cản quang.
- Thời điểm chụp: sau khi khám lâm sàng và có kết quả chụp X quang phổi. - Địa điểm: Khoa Ch n đoán hình ảnh ệnh viện ĐKTƯTN.
* Đị h g g EA FRA 21-1
- Thời điểm lấy máu: ệnh nhân được xét nghiệm sau khi có kết quả chụp CLVT l ng ngực. Lấy 3ml máu tĩnh mạch buổi sáng khi đói vào ống Heparin và được đưa ngay lên Khoa Sinh hóa làm xét nghiệm.
- Hóa chất: chính hãng Abotte g m: + RGT CEA kit
+ Calibrator CEA + Control mức 1,2,3
+ Hóa chất: RGT CYFRA 21-1 kit + Calibrator CYFRA 21-1
+ Control mức 1,2,3
- Thiết bị: Máy Achitect 1000 (Abotte), máy ly tâm và các thiết bị hỗ trợ khác. - Nguyên lý: sử dụng phương pháp Miễn dịch Vi hạt hóa phát quang. - Kết quả: CEA bình thường < 5ng/ml, CYFRA 21-1 bình thường < 4 ng/ml - Địa điểm: Khoa Sinh hóa ệnh viện ĐKTƯTN.
* é ghiệ gi i h ệ h
- Phương pháp lấy bệnh ph m: Sau khi khám lâm sàng và chụp CLVT l ng ngực xác định được vị trí, hình thái tổn thương u sẽ lựa chọn kỹ thuật lấy bệnh ph m làm giải ph u bệnh tùy theo từng bệnh nhân.
+ Sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng d n của chụp CLVT
Chỉ định: Các trường hợp có tổn thương u chưa ch n đoán được mô bệnh bằng các phương pháp khác (nội soi phế quản, sinh thiết hạch thượng đòn chọc hút dịch màng phổi xét nghiệm tế bào).
Địa điểm và người thực hiện: tại phòng chụp CLVT Khoa Ch n đoán hình ảnh VĐKTƯTN do nhóm bác sỹ Khoa Ch n đoán hình ảnh thực hiện.
+ Nội soi phế quản sinh thiết niêm mạc, chải rửa phế quản qua nội soi Chỉ định: Bệnh nhân có tổn thương u và không có chống chỉ định của nội soi phế quản (suy hô hấp, suy tim nặng, rối loạn đông máu bệnh nhân không hợp tác...)
Địa điểm và người thực hiện: tại phòng nội soi Khoa Khám bệnh theo yêu cầu VĐKTƯTN do nhóm bác sỹ Khoa Hô hấp thực hiện.
+ Sinh thiết hạch thượng đòn khi khám lâm sàng có hạch thượng đòn. Địa điểm và người thực hiện: tại phòng khám Khoa Giaỉ ph u bệnh VĐKTƯTN do bác sỹ Khoa GP thực hiện.
+ Chọc h t dịch màng phổi làm xét nghiệm tế bào khi khám lâm sàng và cận lâm sàng có dịch màng phổi.
Địa điểm và người thực hiện: tại phòng thủ thuật khoa điều trị bệnh nhân do học viên thực hiện.
+ Sinh thiết khối u sau ph u thuật: trên bệnh nhân có tổn thương u chưa phát hiện di căn chỉ định ph u thuật cắt bỏ khối u.
Địa điểm và người thực hiện: tại Khoa Gây mê h i sức do nhóm bác sỹ Khoa Ngoại Tim mạch- L ng ngực VĐKTƯTN thực hiện.
Các m u bệnh ph m được gửi đến Khoa Giải ph u bệnh - ệnh viện ĐKTƯTN do bác sỹ Khoa Giải ph u bệnh đọc và kết luận typ mô bệnh học.
ệnh ph m tế bào được nhuộm giemsa mảnh sinh thiết được cố định trong dung dịch formon 10% nhuộm HE và đọc tiêu bản trên kính hiển vi.
2.6 Các bƣớc tiến hành nghiên cứu ƣớc 1 Hỏi bệnh và khám lâm sàng.
ƣớc 2 Xét nghiệm cận lâm sàng và chọn bệnh nhân vào nhóm nghiên cứu - Xét nghiệm máu cơ bản (công thức máu sinh hóa đông máu) và định lượng n ng độ CEA, CYFRA 21-1 huyết tương.
- Chụp CLVT l ng ngực
+ Nếu không có tổn thương dạng khối chọn bệnh nhân vào nhóm chứng. + Nếu có tổn thương dạng khối t y vào vị trí hình thái tổn thương để lựa chọn cách lấy bệnh ph m làm giải ph u bệnh.
- Tiến hành các kỹ thuật lấy bệnh ph m làm giải ph u bệnh (Sinh thiết khối u xuyên thành ngực sinh thiết niêm mạc qua nội soi phế quản sinh thiết hạch thượng đòn chọc h t dịch màng phổi sinh thiết khối u sau ph u thuật .
- Mỗi bệnh nhân được thực hiện ít nhất một kỹ thuật lấy bệnh ph m khi có kết quả giải ph u bệnh (+) chọn vào nhóm bệnh.
2.7. Tiêu chuẩn đánh giá
2.7.1. Công thức tính số bao- năm [3]
Số bao- năm = số bao thuốc bệnh nhân h t trong một ngày x số năm h t thuốc.
Đơn vị tính: bao- năm.
2.7.2. Hội chứng cận ung thư [5]
Xác định hội chứng cận ung thư khi có một trong các triệu chứng sau: - Hội chứng cận u nội tiết chuyển hóa: hội chứng Cushing v to ở nam giới. - Hội chứng cận u tổ chức liên kết xương khớp: bệnh nhân đau khớp cổ chân ống c ng chân có ngón tay d i trống móng tay khum (hội chứng Pierre – Marie).
- iểu hiện hội chứng cận u về da: tăng sừng hóa da mất sắc tố da. - iểu hiện hội chứng cận u huyết học: ệnh nhân có tăng bạch cầu N E giảm hoặc tăng tiểu cầu giảm h ng cầu.
2.7.3. Phân loại mô bệnh học
Dựa trên kết quả ch n đoán mô bệnh học N được chia thành các nhóm theo xếp loại tổ chức học của Tổ Chức Y Tế Thế Giới (WHO năm 1999 [5].
+ UT M tế bào lớn. + UT M tế bào nhỏ + UT M tuyến- vảy. + U carcinoid.
+ Ung thư biểu mô không xếp loại.
2.7.4. Phân loại giai đoạn
Phân loại giai đoạn UTP theo hệ thống phân loại quốc tế của Hiệp hội kiểm soát ung thư quốc tế (UICC) và Liên Ủy ban ung thư Hoa Kỳ (AJCC) năm 2009 [72].
ảng 2 1 Phân nh m giai đoạn TN và dƣới nh m Phân nh m giai đoạn T N M
Ia T1a,b N0 M0 Ib T2a N0 M0 IIa T1a,b T2a T2b N1 N1 N0 M0 M0 M0 IIb T2b T3 N1 N0 M0 M0 IIIa T1-3 T3 T4 N2 N1 N0,1 M0 M0 M0 IIIb T4 T1-4 N2 N3 M0 M0 IV T bất kỳ N bất kỳ M1a,b
2.7.5. Đánh giá diện tích dư i đường cong ROC (Area Under the Curve: AUC) theo TS Nguyễn Ngọc Rạng (2012) [25]
AUC: 0,80 - 0 90 = Tốt (xét nghiệm có giá trị ứng dụng trên lâm sàng . AUC: 0,60 - 0 70 = Tạm được.
2.8. Xử lý số liệu
Các số liệu thu thập được xử lý theo phần mềm SPSS 16.0 để tính t lệ phần trăm (%), trung vị khoảng giới hạn (min-max), giá trị trung bình (X), độ lệch chu n SD sai số chu n (SE , χ2 t-studen khi so sánh 2 t lệ và số trung bình, độ nhạy (Se độ đặc hiệu (Sp giá trị tiên đoán âm giá trị tiên đoán dương. Dựng đường cong ROC dựa trên các thông số độ nhạy, độ đặc hiệu.
Công thức tính độ nhạy độ đặc hiệu giá trị tiên đoán dương giá trị tiên đoán âm [25]:
+ Độ nhạy (Se: sensibility) = a/a+c + Độ đặc hiệu (Sp: Specificity = d/d+b + Giá trị tiên đoán dương = a/a+b + Giá trị tiên đoán âm = d/d+c
Trong đó:
a: dương tính thật là những N UTP có n ng độ CEA và CYFRA 21-1 ≥ giá trị ngưỡng.
b: dương tính gỉa là những N bệnh phổi không ung thư có n ng độ CEA và CYFRA21-1 ≥ giá trị ngưỡng.
c: Âm tính giả là những N UTP có n ng độ CEA và CYFRA21-1< giá trị ngưỡng.
d: Âm tính thật là những N bệnh phổi không ung thư có n ng độ CEA và CYFRA21-1< giá trị ngưỡng.
Gía trị ngưỡng (J): Theo công thức Youden
J = max (Se + Sp – 1)
2.9 Khía cạnh đạo đức của đề tài
- Nghiên cứu được tiến hành sau khi được sự đ ng ý của lãnh đạo Trung tâm ung bướu khoa Nội tiết- hô hấp ệnh viện Đa Khoa TW Thái Nguyên.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
- Tất cả các đối tượng nghiên cứu đều được giải thích cụ thể về mục đích nội dung nghiên cứu và đều tự nguyện tham gia và hợp tác trong quá trình nghiên cứu.
- Tất cả các đối tượng nghiên cứu đều được thăm khám và phỏng vấn theo một m u phiếu điều tra thống nhất.
- Các đối tượng tham gia nghiên cứu một cách tự nguyện được cung cấp đầy đủ các thông tin về nghiên cứu các thông tin liên quan đến đối tượng nghiên cứu được đảm bảo giữ bí mật.
- Phần tính toán trung thực để đảm bảo tính khách quan của đề tài.
SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU
ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU (n = 80) n NHÓM CHỨNG (n = 30) NHÓM BỆNH (n = 50) KẾT LUẬN
- Nồng độ CEA - CYFRA 21.1 trong huyết tƣơng - Mối liên quan với triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng
ĐỊNH ƢỢNG CEA, CYFRA 21.1 ĐỊNH ƢỢNG CEA, CYFRA 21.1 Lâm sàng CLVT GPB
Chƣơng 3
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm của đối tƣợng nghiên cứu
ảng 3.1. Phân bố tuổi, gi i của đối tượng nghiên cứu
Đặc điểm Nh m bệnh (n=50) Nh m chứng (n=30) p n % n % >0,05 Tuổi < 50 3 6,0 6 20,0 50 - 59 13 26,0 5 16,7 60 - 69 20 40,0 10 33,3 ≥ 70 14 28,0 9 30,0 Tuổi trung