Hiện tại hai loại thuốc được sử dụng nhiều nhất trong kích thích buồng trứng là thuốc kháng estrogen uống (clomiphene citrate) và thuốc gonadotrophin tiêm. Mặc dù có khả năng kích thích gõy phúng noón cao, CC lại thường gây những tác dụng phụ bất lợi và cho tỷ lệ có thai thấp [35],[31].Với những bệnh nhân thất bại với CC thì thuốc tiêm gonadotrophin được chọn lựa tiếp theo [34]. Tuy nhiên, sử dụng gonadotropin thường hay đi kèm với gia tăng nguy cơ quỏ kớch buồng trứng và đa thai, đặc biệt trong nhóm bệnh nhân bị hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) [45]. Do đó nhu cầu điều trị cần có một loại
thuốc uống hiệu quả, có thể sử dụng an toàn không sợ bị quỏ kớch buồng trứng mà lại không cần phải theo dõi nhiều.
Chất ức chế men thơm hóa nếu được sử dụng vào đầu chu kỳ kinh nguyệt, chất này có khả năng gây rụng trứng bằng cách giải phóng vùng hạ đồi và hoặc/tuyến yên khỏi ức chế phản hồi do estrogen gây ra [58]. Đó có báo cáo về những thành công của chất này trong việc kích thích và gia tăng rụng trứng. Ngoài ra, hiệu quả gia tăng androgen tại buồng trứng của chất này có thể tác dụng cộng hưởng với giảm estrogen trung tâm giúp tăng sự đáp ứng của buồng trứng với gonadotrophin. Sự tăng nhạy cảm với FSH này có thể đặc biệt có lợi cho những bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng [57].
Trong phạm vi nghiên cứu này chúng tôi chỉ nghiên cứu hiệu quả của CC và AI.
1.4.1.1. Clomiphene citrate
Clomiphene citrate (CC) đã được sử dụng điều trị vô sinh do rối loạn phúng noón từ năm 1961. Sau hơn 40 năm thực tế trên thế giới người bệnh, CC vẫn được thường xuyên sử dụng bởi vì nó là thuốc uống khá hiệu quả và rất kinh tế đối với bệnh nhân vô sinh. Tuy nhiên trên bệnh nhân HCBTĐN, người ta thấy có một tỷ lệ khá cao tình trạng kháng CC (40%) [47]. Vì vậy CC ngày càng ít được sử dụng một cách đơn độc mà thường được dùng phối hợp với một số thuốc khác để giảm bớt nguy cơ kháng thuốc [53],[47].
Thuốc thường được dùng là clomiphene citrate dạng viên chứa 50mg dưới cỏc tờn biệt được: Clomid, Serophen, Ovophen, Duinum ...
▪ Thành phần: Nguồn gốc:
Clomiphene citrate có tên hoá học là :
Công thức cấu tạo như sau:
Hình 1.5: Công thức hóa học của CC
Như vậy, một phân tử acid citric đã được gắn về mặt hóa học với một phân tử clomiphene. CC là một chất tương tự về mặt hóa học với các hợp chất triarylethylene khác như chlorotrianisene và chất ức chế cholesterol, triparanol.
Dạng bào chế:
CC được bào chế dạng viờn nộn màu trắng có vạch ở giữa, chứa 50mg Clomiphene citrate USP, vỉ 10 viên.
▪ Dược động học của CC:
Các nghiên cứu với CC đã đánh dấu C14 cho thấy chất này sau khi uống được hấp thu ngay ở người và được thải ra chủ yếu qua phân. Trung bình 51% liều dùng được thải trừ sau 5 ngày, sự xuất hiện C14 ở phân sau 6 tuần cho thấy rằng thuốc còn lại được chuyển hoá và thải trừ chậm qua chu trình gan ruột riêng biệt [72],[64].
▪ Dược lý
Clomiphene citrate có hai dạng đồng phân: đồng phân cis là zuclomiphene và dạng trans là enclomiphene. Trong một viên thuốc có khoảng 30-50% là đồng phân cis [47].CC là một thuốc có tác dụng dược lý mạnh, có thể kích thích phát triển nang noãn và gõy phúng noón ở 75% phụ nữ có rối loạn phúng noón. Liệu pháp với CC coi như để điều chỉnh hiện tượng rụng trứng qua sự gia tăng sản xuất các gonadotropin tuyến yên.
CC là thuốc có hai hoạt tính đối lập nhau là estrogenic và antiestrogenic [29]. * Với hoạt tính là một antiestrogen, CC tác dụng lên những cơ quan sau:
- Tại vùng dưới đồi: CC gắn vào recepter của estrogen tại vùng dưới đồi, ngăn cản khả năng hồi tỏc õm của estrogen tại vùng dưới đồi, gây ra tăng tiết GnRH. Như vậy, với tác dụng gây tăng tiết GnRH của vùng dưới đồi, CC đã gián tiếp gây tăng tiết FSH và LH tại tuyến yên, nhờ đó kích thích nang noãn phát triển trưởng thành và phúng noón.
- Tại cổ tử cung: Do tác dụng đối kháng với estrogen, CC làm giảm lượng dịch nhầy cổ tử cung và làm cô đặc chất dịch này.
- Tại nội mạc tử cung: CC làm giảm độ dày của nội mạc tử cung, đồng thời làm thay đổi mạch máu của nội mạc. Như vậy CC làm ảnh hưởng xấu đến khả năng tiếp nhận phôi của nội mạc tử cung.
* Với hoạt tính estrogen, CC tác động lên những cơ quan sau:
- Tại tuyến yên: CC gây tăng tiết LH của tuyến yờn vỡ nú tác dụng hiệp lực với estrogen nội sinh.
- Tại buồng trứng: Giống như tác dụng của estrogen nội sinh, CC khuyếch đại tác động của FSH và aromatase đối với nang noãn làm cho nang noãn phát triển và chín.
▪ Chỉ định
- Kích thích phúng noón trong chu kỳ khụng phúng noón, tinh trùng ít, HCBTĐN, thiểu kinh, vô kinh thứ phỏt, vụ kinh sau khi uống thuốc ngừa thai..
▪ Chống chỉ định
- Tăng nhạy cảm với clomiphene citrate. - Có thai.
- Bệnh lý ở gan, suy giảm chức năng gan. - U buồng trứng.
- Suy tuyến yên nguyờn phỏt. - Suy giáp, suy tuyến thượng thận.
- Chảy máu tử cung chưa rõ nguyên nhân. - Rối loạn thị giác.
▪ Tác dụng phụ
- Rối loạn thần kinh trung ương, cơn bốc hỏa, nhìn mờ, nổi mẩn, phì đại buồng trứng, khó chịu vùng bụng, chức năng gan bất thường, đa thai... ▪ Liều dùng
- Dùng CC 50-250mg/ngày x 5 ngày, bắt đầu từ ngày thứ 2 hoặc cho đến ngày thứ 6 của vòng kinh. Liều khởi đầu và phổ biến là 50mg/ngày nếu không đáp ứng thì tăng liều dần mỗi CK sau, hầu hết đáp ứng với liều
<150mg/ngày. Nếu sử dụng sớm từ ngày thứ 2,3 thì số nang noãn trưởng thành sẽ nhiều hơn.
1.4.1.2. Aromatase Inhibitor(AI)
Aromatase là một thành viên của họ enzyme chứa heamoprotein P450 cytochrome (P450 arom, sản phẩm của gen CYP19) xúc tác giai đoạn chuyển androstenedione và testosterone tương ứng thành estrone và estradiol, một giai đoạn trong sản xuất estrogen. Hoạt động thơm hoá hiện diện ở nhiều loại mô hình như: buồng trứng, não, mô mỡ, cơ, gan, mụ vỳ, và khối u ác tính ở vú. Nguồn estrogen lưu hành chủ yếu ở phụ nữ mãn kinh là từ buồng trứng, và ở phụ nữ sau mãn kinh là từ mô mỡ.
Những loại thuốc ức chế men thơm hóa hiện nay gồm có:
Letrozone, Anatrozone, Anazone, Femara, Tamoxifen(Nolvadex)... Trong phạm vi nghiên cứu này chỉ sử dụng Tamoxifen với những đặc điểm như sau: (Nguồn trích dẫn [16]).
▪ Đặc tính dược động học.
Tamoxifen có tác dụng kháng estrogen do cản trở sự kết hợp của estrogen với recepter đặc điểm ở các cơ quan đích. Tamoxifen có thời gian bán thải dài, nên chỉ cần uống một lần duy nhất mổi ngày.
Sau khi uống, ‘Tamoxifen’ được hấp thu nhanh với nồng độ tối đa trong huyết thanh đạt được trong vòng 4 – 7giờ. Nồng độ ở trạng thái hằng định đạt được sau 4 tuần điều trị với liều 40mg mỗi ngày. Thuốc gắn kết mạnh với albumin huyết thanh (>99%). Chuyển hoá bằng cách hydroxy hoá, demethyl hoá và liên hợp, tạo thành những chất chuyển hoá có tác động dược lý tương tự với hợp chất gốc và góp phần vào tác động điều trị. Đào thải chủ yếu qua phân, thời gian bán thải khoảng 7 ngày đối với tamoxifen và 14 ngày chất chuyển hoỏ chớnh trong tuần hoàn, N-desmethyltamoxifen.
▪ Đặc tính dược lực học:
Tamoxifen thuộc nhóm triphenylene, không steroid có tác động kết hợp của các tác dụng dược lý tương tự chất đồng vận estrogen và đối kháng estrogen ở cỏc mụ khác nhau.
* Công thức cấu tạo là:
Hình 1.7. Công thức cấu tạo của tamoxifen.
* Dạng bào chế
‘Tamoxifen’dạng viờn nộn chứa Tamoxifen Citrate Ph.Eur. tương đương với 10mg tamoxifen.
‘Tamoxifen-D’dạng viên nén chứa Tamoxifen Citrate Ph.Eur. tương đương với 20 mg tamoxifen.
Hình 1.8. Dạng bào chế của Tamoxifen (Nolvadex).
▪ Cơ chế tác dụng:
Tamoxifen là một chất ức chế estrogen cạnh tranh ở các thụ thể estrogen đồng thời lại có hoạt tính chủ vận bán phần. Nó được sử dụng trong liệu pháp điều trị bổ sung cho bệnh nhân ung thư vú, điều trị ung thư vú tái phát, và để giảm tần suất phát triển ung thư vú ở nhóm phụ nữ có nguy cơ cao.
Ở bệnh nhân ung thư vú, tại khối u tamoxifen tác động chủ yếu như một chất kháng estrogen, ngăn chặn estrogen gắn kết vào thụ thể estrogen. Tuy nhiện, các nghiên cứu lâm sàng cho thầy thuốc cũng có tác dụng có lợi trờn các bướu không có thụ thể estrogen. Điều này cho thấy ‘tamoxifen’ còn có cơ chế tác động khỏc. Trờn lâm sàng người ta nhận thấy tamoxifen làm giảm nồng độ cholesterol toàn phần và LDL trong máu khoảng 10-20% ở phụ nữ trong thời kỳ mãn kinh. Hơn nữa tamoxifen được ghi nhận là duy trì mật độ khoáng của xương ở phụ nữ trong thời kỳ hậu mãn kinh.
▪ Chỉ định
Điều trị bổ trợ trong điều trị ung thư vú giai đoạn sớm và ung thư biểu mô nội mạc tử cung ở phụ nữ.
Điều trị bổ trợ ở phụ nữ trong ung thư có hạch nách dương tính và cũng dùng để điều trị ung thư di căn ở cả nam và nữ.
Phụ nữ có thụ thể estrogen dương tính và phụ nữ sau mãn kinh có đáp ứng với tamoxifen. Có thể phối hợp tamoxifen với thuốc hoá trị liệu chống ung thư và với xạ trị.
Kích thích buồng trứng trong những trường hợp vô sinh do rối loạn phúng noón, bổ sung tamoxifen trước khi dùng gonadotropin trong kích thích buồng trứng để hỗ trợ sinh sản.
▪ Chống chỉ định:
- Quá mẫn cảm với một trong những thành phần của thuốc. - Có giảm nặng: tiểu cầu, bạch cầu hoặc tăng canxi máu.
- Cần thận trọng đặc biệt với người suy gan, suy thận, tiểu đường, bệnh về mắt.
- Người có thai, thời kỳ cho con bú. Phải ngừa thai ít nhất 3 tháng sau
khi ngừng thuốc, viên thuốc ngừa thai không đủ phù hợp để tránh thai trong trường hợp này.
- Trước khi bắt đầu điều trị bằng tamoxifen phải cai sữa cho cỏc chỏu bộ. ▪ Liều lượng và cách sử dụng
Người lớn (kể cảc người cao tuổi): Liều dùng mỗi ngày trong khoảng từ 20 đến 60 mg, uống một lần duy nhất hoặc chia làm hai lần.
Trẻ em: không áp dụng.
▪ Tương tác thuốc :
- Dùng chung ‘Tamoxifen’ với các thuốc khỏng đụng mỏu loại coumarin có thể làm tăng đáng kể tác dụng chống đụng mỏu.
- Dùng chung ‘Tamoxifen’ với các chất gây độc tế bào có thể làm tăng nguy cơ tắt mạch do huyết khối.
▪ Tác dụng phụ:
- Thường gặp choỏng vỏn, trầm cảm, nhức đầu, đỏ nóng mặt, ban đỏ, khô da, ngoại ban chán ăn, buồn nôn, nôn, tăng tiết dịch âm đạo, kinh nguyệt không điều.
- Có thể gặp to xương, đau khối u, chuột rút, rối loạn vị giác, táo bón, đi lỏng, rụng tóc hoặc làm tăng mọc lông tóc.
- Ít gặp giảm bạch cầu và tiểu cầu.
- Một số trường hợp hiếm gặp rối loạn thị giác, đục thể thuỷ tinh, thay đổi giác mạc hoặc bệnh võng mạc, viêm tĩnh mạch huyết khối, có rối loạn chức năng gan , thay đổi enzym gan, ứ mật, gan nhiễm mỡ, viêm gan.
- Nhiều tác dụng phụ kể trên chỉ là thoáng qua và thường mất đi khi giảm liều thuốc.
▪ Ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy.
Chưa có bằng chứng cho thấy tamoxifen làm suy giảm các hoạt động này. ▪ Quá liều:
Không có kinh nghiệm gì khi dùng quá liều Tamoxifen. Hiện chưa có điều trị đặc hiệu nào khi dùng quá liều; chỉ áp dụng điều trị triệu chứng và hỗ trợ.