Sơ đồ 2.1: Tổng hợp dẫn xuất 1,5-dioxa-3-azapentane (3)
Hỗn hợp phản ứng gồm có 1,05g (10 mmol) diethanolamine (1) và 4,2 ml (30 mmol) triethylamine được khuấy trong 15 ml dung môi dichloromethane ở nhiệt độ phòng 30 phút. Tiếp theo, 5,72g (30 mmol) p-toluene sulfonichloride (2)
trong 40ml dichloromethane được thêm vào từ từ vào hỗn hợp phản ứng. Hỗn hợp phản ứng được giữ ở nhiệt độ 0℃ trong 2 giờ, sau đó cho phản ứng khuấy ở nhiệt độ phòng trong 2h tiếp theo. Hỗn hợp sau phản ứng được loại bỏ dung môi dưới áp suất thấp và thu được chất rắn màu trắng (3). Sản phẩm kết tinh trong hỗn hợp dichloromethane/ethanol = 2/1 v/v. Giá trị Rf = 0,40 trong hệ dung môi ethyl acetate/hexane =2/1 v/v, tnco = 148 -152℃.
2.2 Tổng hợp podand 1,5-bis(1-phenoxy)-3-azapentane (5)
Sơ đồ 2.2: Tổng hợp podand 1,5-bis(1-phenoxy)-3-azapentane (5)
Hỗn hợp gồm 0,58g (3,52 mmol) (3), 0,42g (3,52 mmol) KI và 0,49g (3,52 mmol) K2CO3 và 2,36 ml dimethylformamide vào bình cầu đun hồi lưu. Thêm từ từ 0,86g (7,04 mmol) 2- hydroxybenzaldehyde (4) vào bình và tăng nhiệt độ lên 80℃. Để hỗn hợp phản ứng trong 1h. Thêm từ từ chất 1,00g (1,76 mmol) chất
(3) vào, gia nhiệt lên 100℃ và duy trì phản ứng trong 10h. Đổ hỗn hợp sau phản ứng vào cốc nước đá vụn và khuấy đều. Lọc lấy chất rắn bằng phễu Buchner và
rửa lại nhiều lần bằng nước để loại bỏ hoàn toàn tạp chất vô cơ. Hòa tan kết tủa bằng dichloromethane và làm khan bằng CaCl2. Sau đó kết tinh lại bằng ethyl acetate và thu được 0,8g (hiệu suất đạt 48%) tinh thể podand (5). Giá trị Rf =0,60 trong hệ dung môi ethyl acetate/hexane = 1/3 v/v, tnco = 136-138℃. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, TMS) δH, ppm: 10,28 (s, 2H, CHO); 7,75 (d.d, 2H, H-3, H-19, 3J = 7,5, 5J = 1,5 Hz; 7,70 (d, 2H, H-26, H-30, 3J = 8,0 Hz); 7,51 (d.t, 2H, H-5, H-17, 3J = 8,5, 5J = 1,5 Hz); 7,21 (d, 2H, H-27, H-29, 3J = 8,0 Hz); 7,03 (t, 2H, H-4, H- 18, 3J = 7,5 Hz); 6,09 (d, 2H, H-6, H-16, 3J = 8,5 Hz); 3,78 (t, 4H, -CH2-N(Ts)- CH2-, 3J = 5,5 Hz); 4,30 (t, 4H, 2xO-CH2-, 3J = 6,0 Hz); 2,36 (s, 3H, CH3). MS, m/z: 466 [M-H]-. Công thức phân tử :C25H25NO6S-. 2.3 Tổng hợp podand 1,5-bis(1-naphthaloxy)-3-azapentane (7)
Sơ đồ 2.3 : Tổng hợp podand 1,5-bis(1-naphthaloxy)-3-azapentane (7)
Hỗn hợp gồm 0,3g (0,74 mmol) 1-hydroxynaphtalendehyde (6), 0,18g (1,48 mmol) KI, 0,2g (1,48 mmol) K2CO3 và 12,0 ml dimethylformamide vào bình và tăng nhiệt độ lên 80o, duy trì nhiệt độ này trong 1h. Thên từ từ 0,26g (1,48 mmol) chất (3) vào hỗn hợp phản ứng và tăng nhiệt độ lên 100o, duy trì nhiệt độ này trong 10h. Hỗn hợp sau phản ứng được đổ vào cốc nước đá vụn và khuấy đều. Sau đó lọc lấy chất rắn bằng phễu Buchner và rửa lại nhiều lần bằng nước. Sản phẩm được kết tinh lại trong hệ dung môi dichloromethane/ethanol = 2/1 v/v và thu được 0,2g (hiệu suất đạt 47,7 %) tinh thể podand (7) màu trắng. Giá trị Rf
= 0,6 hệ dung môi ethyl acetate/hexane = 1/1 v/v, tnco = 144 – 146oC. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, TMS) δH, ppm: 10,77 (s, 2H, CHO); 9,10 (d, 2H, H-4, H-4’,
3J = 8,5 Hz); 7,93 (d, 2H, H-9, H-9’, 3J = 9,5 Hz); 7,72 (d, 2H, H-7, H-7’, 3J = 8,5 Hz); 7,67 (d, 2H, H-26, H-30, 3J = 8,0 Hz); 7,55 (t.d, 2H, H-5, H-5’, 3J = 7,0; 5J
29, 3J = 8,0 Hz); 7,17 (d, 2H, H-10, H-10’, 3J = 9,0 Hz); 3,79 (t, 4H, -CH2-N(Ts)- CH2-, 3J = 5,5 Hz); 4,46 (t, 4H, 2xO-CH2, 3J = 6,0 Hz); 2,26 (s, 3H, CH3). MS,
m/z: 568 [M+H]+. Công thức phân tử : C33H29NO6S+.
2.4 Tổng hợp 1,5-bis(2-formylphenthio)-3-oxapentane (10)
Sơ đồ 2.4 : Tổng hợp 1,5-bis(2-formylphenthio)-3-oxapentane (10)
Hỗn hợp gồm bis-(2-mercaptoethyl) ether (8) (7,23 mmol; 1,0g), 2- chlorobenzanaldehyde (9) (14,26 mmol; 2,04g) và 1,5g K2CO3 trong 10,0 ml DMSO được khuấy đều và đun cách dầu tại nhiệt độ trong khoảng 110oC. Sau 15 giờ, phản ứng xảy ra hoàn toàn (kiểm tra tiến trình phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng). Hỗn hợp phản ứng được đổ vào 100ml nước đá bào, lọc kết tủa bằng phễu Buchner thu được chất rắn màu vàng. Kết tinh lại bằng 20ml ethanol và thu được 1,50g (hiệu suất đạt 60%) tinh thể podand (10) màu trắng, Rf = 0,55 (hexane/ethyl acetate = 3/1 v/v), Tnco = 56-58oC. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, TMS) δH, ppm: 3,14 [t, 4H, J= 6,5 Hz; 2x(-S-CH2)]; 3,68 (t, 4H, J = 6,5 Hz; -CH2OCH2-); 7,33 (td, 2HAr, J = 8,0 Hz; 1,0 Hz); 7,49 (t, 2HAr, J = 7,0 Hz); 7,53 (td, 2HAr, J = 8,0 Hz; 1,5 Hz); 7,84 (dd, 2HAr, J = 7,5 Hz; 1,5 Hz); 10,42 (s, 2H, 2xCHO). Ms, m/z: 346 [M]+. Công thức phân tử : C18H18O3S2+.
2.5 Tổng hợp 11-tosyl-22,24-diphenyl-8,14-dioxa-11,25-diaza-tetracyclo [19.3.1.02,7.015,20]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-one (12a)
Sơ đồ 2.5 : Tổng hợp dibenzodiazacrown ether (12a)
Hỗn hợp phản ứng gồm có podand (5) (0,64 mmol; 0,30g) và ketone (11a)
(0,64 mmol; 0,134g) được khuấy trong ethanol/acetic acid ở 40-50oC với sự có mặt của ammonium acetate (0,49g; 6,4 mmol). Phản ứng được theo dõi bằng TLC và kết thúc sau 24 giờ. Để nguội hỗn hợp sau phản ứng đến nhiệt độ phòng (25oC) và được trung hòa bằng dung dịch K2CO3; sau đó, sản phẩm được chiết bằng dichloromethane (3 x 30 ml) và làm khô bằng Na2SO4. Làm bay hơi dung môi dưới áp suất giảm; phần còn lại được tinh chế bằng sắc ký cột và kết tinh lại từ ethanol để thu được 0,22g (hiệu suất đạt: 53%) sản phẩm crown ether (12a) tinh khiết. Rf = 0,53 (Hexane/ethyl acetate = 1/1 v/v), Tnco = 275-277oC. IR (KBr, ν/cm-
1): 3296,35; 2926,01; 2875,86; 1695,43 (C=O). 1H NMR (500 MHz, CDCl3, TMS) δH, ppm: 7,80 (d, 2H, H-26, H-30, 3J = 8,0 Hz); 7,35 (d, 2H, H-27, H-29, 3J = 8,0 Hz); 7,12–7,14 (br.m, 4H, H-4, H-18); 7,02–7,08 (m, 10H, 2×Ph); 6,78 (d, 2H, H-3, H-19, 3J = 8,0 Hz); 6,75 (br.d, 2H, H-6, H-16, 3J = 6,5 Hz); 6,61 (br.t, 2H, H-5, H-17, 3J = 6,5 Hz); 4,89 (br.d, 2H, H-1, H-21, 3J = 8,5 Hz); 4,38–4.45 (br.m, 7H, H-22, H-24, 2×H-9, 2×H-13, NH-25); 3,76 (br.s, 2H, 2×H-10); 3,61 (br.m, 2H, 2×H-12), 2,42 (s, 3H, Me). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δC, ppm: 156,22; 131,79; 130,01; 129,50; 128,53; 12,77; 126,35; 121,28; 51,15; 21,51. HRMS, tìm thấy m/z 703,2441 [M+HCOO–]+, tính toán công thức C41H39N2O7S+: 703,2483.
2.6 Tổng hợp ethyl-3-oxo-11-tosyl-8,14-dioxa-11,25-diaza-tetracyclo [19.3.1.02,7.015,20 ] pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-22-carboxylate (12b)
Sơ đồ 2.6 : Tổng hợp diazacrown ether (12b)
Hỗn hợp phản ứng gồm có podand (5) (0,64 mmol; 0,30g) và ketone (11b)
(0,64 mmol; 0,084g) được khuấy trong ethanol/acetic acid ở 40-50oC với sự có mặt của ammonium acetate (0,49g; 6,4 mmol). Phản ứng được theo dõi bằng TLC và kết thúc sau 24 giờ. Để nguội hỗn hợp sau phản ứng đến nhiệt độ phòng (25oC) và được trung hòa bằng dung dịch K2CO3; sau đó, sản phẩm được chiết bằng dichloromethane (3 x 30 ml) và làm khô bằng Na2SO4. Làm bay hơi dung môi dưới áp suất giảm; phần còn lại được tinh chế bằng sắc ký cột và kết tinh lại từ ethanol để thu được 0,17g (hiệu suất đạt: 52%) sản phẩm crown ether (12b) tinh khiết. Rf = 0,62 (Hexane/ethyl acetate = 1/1 v/v), Tnco = 194-196oC. IR (KBr, ν/cm- 1 ): 3315,63; 2920,23; 2852,72; 1730,15; 1710,86 .1H-NMR (500 MHz, CDCl3, TMS) δH, ppm: 7,74 (d, 2H, H-26, H30, 3J = 8,0 Hz); 7,29 (d, 2H, H-27, H-29, 3J = 8,0 Hz); 7,05 -7,22 (br.m, 4H, H-3, H-4, H-18, H-19); 6,93 (br.s, 2H, H-5, H- 17); 6,83 (br.d, 2H, H-6, H-16, 3J = 7.5 Hz); 4,20 – 4,42 (br.m, 6H, H-1, H-21, H-22, NH-25, CH2CH3); 3,45 – 3,78 (br.m, 5H, H-24ax, 2xH-9, 2xH-13); 3,05 – 3,45 (br.s, 4H, 2xH-10, 2xH-12); 2,58 (d.d, 1H, H-24eq , 3J = 13,0, 5J = 2,0 Hz); 2,40 (s, 3H, CH3); 0,88 (br. t, 3H, CH2CH3, 3J = 7,0Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δC, ppm: 210,84; 156,69; 144,10; 129,95; 129,67; 128,93; 128,83; 127,47; 126,27; 121,74; 112,62; 70,20; 67,25; 63,28; 52,05; 48,77; 34,17; 31,93; 31,52;
30,34; 30,16; 29,69; 29,36; 29,25; 29,14; 24,93; 22,69; 21,49; 14,11. HRMS, tìm thấy m/z: 579,2161 [M+H]+ và 611,2421 [M+CH3OH+H]+. Tính toán cho các công thức C31H35N2O7S+: 579,2159 và C32H39N2O8S+: 611,2422.
2.7 Tổng hợp 11-tosyl-22-methyl-8,14-dioxa-11,25-diaza-tetracyclo [19.3.1.02,7.015,20] pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-one (12c)
Sơ đồ 2.7 : Tổng hợp diaza crown ether (12c)
Hỗn hợp phản ứng gồm có podand (5) (0,64 mmol; 0,30g) và ketone (11c)
(0,64 mmol; 0,046g) được khuấy trong ethanol/acetic acid ở 40-50oC với sự có mặt của ammonium acetate(0,49g; 6,4 mmol). Phản ứng được theo dõi bằng TLC và kết thúc sau 24 giờ. Để nguội hỗn hợp sau phản ứng đến nhiệt độ phòng (25oC) và được trung hòa bằng dung dịch K2CO3; sau đó, sản phẩm được chiết bằng dichloromethane (3 x 30 ml) và làm khô bằng Na2SO4. Làm bay hơi dung môi dưới áp suất giảm; phần còn lại được tinh chế bằng sắc ký cột và kết tinh lại từ ethanol để thu được 0,08g (hiệu suất đạt: 22%) sản phẩm crown ether (12c) tinh khiết. Rf = 0,55 (Hexane/ethyl acetate = 1/1 v/v), Tnco = 172-174oC. IR (KBr, ν/cm- 1 ): 3265,49; 2920,23; 2850,79; 1710,86. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, TMS) δH, ppm: 7,73 (d, 2H, H-26, H-30, 3J = 8,5 Hz); 7,29 (d, 2H, H-27, H-29, 3J = 8,0 Hz); 7,18 – 7,26 (br.m, 4H, H-3, H-4, H-18, H-19); 6,93 (br.t, 1H, H-5, 3J = 7,5 Hz); 6,90 (br.t, 1H, H-17, 3J = 7,5 Hz); 6,85 (d, 1H, H-6, 3J = 8,0 Hz); 6,81 (d, 1H, H-16, 3J = 8,5 Hz); 4,15 – 4,45 (br.m, 6H, H-1, H-21, 2xH-13, 2xH-9); 4,02 – 4,12 (br.m, 2H, H-22, NH-25), 3,45 – 3,90 (br.m, 4H, 2xH-10, 2xH-12); 3,15 (br.t, 1H, H-24ax, 3J = 12,0 Hz); 2,61 (d.d, 1H, H-24 eq , 3J = 13,5, 5J = 3,0 Hz); 2,39 (s, 3H, CH3); 1.08 (t, 3H, CH3 3J = 7,0 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3)
δC, ppm: 158,07; 157,90; 144,85; 130,92; 130,71; 129,78; 129,61; 128,79; 121,98; 121,61; 113,53; 62,87; 60,50; 52,89; 52,33; 37,74; 33,44; 32,61; 27,70; 23,30; 21,38; 14,40; 14,31. HRMS, tìm thấy m/z: [M+H]+ 521,2686. Tính toán cho công thức C29H33N2O5S+: 521,2105. 2.8 Tổng hợp 11-tosyl-22-phenyl-8,14-dioxa-11,25-diaza-tetracyclo [19.3.1.02,7.015,20] pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-one (12d)
Sơ đồ 2.8 : Tổng hợp diazacrown ether (12d)
Hỗn hợp phản ứng gồm có podand (5) (0,64 mmol; 0,30g) và ketone (11d)
(0,64 mmol; 0,086g) được khuấy trong ethanol/acetic acid ở 40-50oC với sự có mặt của ammonium acetate(0,49g; 6,4 mmol). Phản ứng được theo dõi bằng TLC và kết thúc sau 24 giờ. Để nguội hỗn hợp sau phản ứng đến nhiệt độ phòng (25oC) và được trung hòa bằng dung dịch K2CO3; sau đó, sản phẩm được chiết bằng dichloromethane (3 x 30 ml) và làm khô bằng Na2SO4. Làm bay hơi dung môi dưới áp suất giảm; phần còn lại được tinh chế bằng sắc ký cột và kết tinh lại từ ethanol để thu được 0,28g (hiệu suất đạt: 75%) sản phẩm crown ether (12d) tinh khiết. Rf = 0,70 (Hexane/ethyl acetate = 1/1 v/v), Tnco = 230-232oC. IR (KBr, ν/cm- 1 ): 3311,78; 2916,37; 2848,86; 1699,29. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, TMS) δH, ppm: 7,76 (d, 2H, H-26, H-30, J = 8,0 Hz); 7,32 (d, 2H, H-27, H-29, J = 8,0 Hz); 7,24 (br.t, 2H, H-4, H-18, 3J = 7,0 Hz); 7,14 (br.t, 2H, H-5, H-17, 3J = 7,5 Hz); 7,08 (br.d, 1H, HPh, 3J = 7,0 Hz); 6,94 – 7,04 (m, 4H, H-3, H-6, H-16, H-19); 6,89 (br.d, 2H, HPh, 3J = 8,0 Hz); 6,76 (br.d, 1H, HPh, 3J = 8,5 Hz); 6,64 (br.s, 1H, HPh); 4,10 – 4,50 (br. m, 7H, H-1, H-21, 2xH-13, 2xH-9, NH-25); 3,30 – 3,90 (br.m, ax eq 3 5
Hz); 2,41 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δC, ppm: 156,72; 156, 25; 144,15; 129,97; 129,56; 129,38; 129,01; 128,49; 127,97; 127,54; 126,60; 121,78; 112,79; 51,76; 31,57; 21,49; 14,08. HRMS, tìm thấy m/z: [M+H]+ 583,2268 và [M+CH3OH+H]+ 615,2531. Tính toán cho các công thức C34H35N2O5S+: 583,2261 và C35H39N2O6S+: 615,2523.
2.9 Tổng hợp 15-tosyl-30,32-diphenyl-12,18-dioxa-15,33-diazahexacylo- [27.3.1.02,11.03,8.022,27]-tritriaconta-2,4,6,8,10,19(20),21,23,25,27-31-one (13a)
Sơ đồ 2.9 : Tổng hợp diazacrown ether (13a)
Hỗn hợp phản ứng gồm có podand (7) (0,88 mmol; 0,50g) và ketone (13a)
(0,88 mmol; 0,18g) được khuấy trong ethanol/acetic acid ở 70oC với sự có mặt của ammonium acetate (0,68g; 8,8 mmol). Phản ứng được theo dõi bằng TLC và kết thúc sau 24 giờ. Để nguội hỗn hợp sau phản ứng đến nhiệt độ phòng (25oC) và được trung hòa bằng dung dịch K2CO3; sau đó, sản phẩm được chiết bằng dichloromethane (3 x 30 ml) và làm khô bằng Na2SO4. Làm bay hơi dung môi dưới áp suất giảm; phần còn lại được tinh chế bằng sắc ký cột và kết tinh lại từ ethanol để thu được 0,24g (hiệu suất đạt: 35%) sản phẩm crown ether (13a) tinh khiết. Rf = 0,40 (Hexane/ethyl acetate = 1/1 v/v), Tnco = 293-295oC. IR (KBr, ν/cm- 1 ): 3342,64; 3028,24; 2920,23; 1701,22. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, TMS) δH, ppm: 8,37 (d, 2H, H-4, H-26, 3J = 9,0 Hz); 7,93 (d, 2H, H-7, H-23, 3J = 8,0 Hz); 7,70 (d, 2H, 2xHα , 3J = 9,0 Hz); 7,65 (d, 2H, H-9, H-21, 3J = 7,5 Hz); 7,56 (d, 2H, H-10, H-20, J = 8,0 Hz); 7,46 (d, 2H, 2xHβ , 3J = 9,0 Hz); 7,39 (t, 2H, H-6, H-24, 3J = 8,0 Hz); 7,29 (d, 4H, 2xHorthor, 2xHorthor’ , 3J = 7,0 Hz); 7,21 (t, 2H, H-
5, H-25, 3J = 7,0 Hz); 6,95 (t, 4H, 2xHmeta, 2xHmeta’, 3J = 7,5 Hz), 6,83 (t, 2H, Hpara, Hpara’ , 3J = 7,5 Hz); 5,79 (t, 2H, H-1, H-29, 3J = 11,5 Hz); 5,31 (d, 2H, H- 30, H-32, 3J = 11,0 Hz); 4.75 (t, 1H, NH-33, 3J = 12,0 Hz); 4,64 – 4,67 (m, 2H, 2xH-19); 4,56 – 4,59 (m, 2H, 2xH-13); 3,99 – 4,03 (m, 2H, 2xH-14); 3,39 – 3,43 (m, 2H, 2xH-16); 2,48 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δC, ppm: 154,07; 144,71; 132,40; 130,11; 129,59; 129,51; 128,18; 127,87; 127,47; 126,43; 126,28; 123,57; 123,07; 114,05; 67,67; 62,31; 61,81; 51,99; 21,54; 13,82. HRMS, tìm thấy m/z: 759,2892 [M+H]+ và 791,2799 [M+CH3OH+H]+. Tính toán cho các công thức C48H43N2O5S+ : 759,2887 và C49H47N2O6S+: 791,3149.
2.10 Tổng hợp ethyl 31-oxo-15-tosyl -12,18-dioxa-15,33-diazahexacylo- [27.3.1.02,11.03,8.022,27]-tritriaconta-2,4,6,8,10,19(20),21,23,25,27-decaen- 30- carboxylate (13b)
Sơ đồ 2.10 : Tổng hợp diazacrown ether (13b)
Hỗn hợp phản ứng gồm có podand (7) (0,77 mmol; 0,44g) và ketone (11b)
(0,77 mmol; 0,10g) được khuấy trong ethanol/acetic acid ở 70oC với sự có mặt của ammonium acetate(0,59g; 7,7 mmol). Phản ứng được theo dõi bằng TLC và kết thúc sau 24 giờ. Để nguội hỗn hợp sau phản ứng đến nhiệt độ phòng (25oC) và được trung hòa bằng dung dịch K2CO3; sau đó, sản phẩm được chiết bằng dichloromethane (3 x 30 ml) và làm khô bằng Na2SO4. Làm bay hơi dung môi dưới áp suất giảm; phần còn lại được tinh chế bằng sắc ký cột và kết tinh lại từ ethanol để thu được 0,24g (hiệu suất đạt: 26%) sản phẩm crown ether (13b) tinh khiết. Rf = 0,45 (Hexane/ethyl acetate = 1/1 v/v), Tnco = 178-180oC. IR (KBr, ν/cm- 1): 3350,35; 2981,95; 2927,94; 1732,08; 1707,00; 1622,13. 1H-NMR (500 MHz,
CDCl3, TMS) δH, ppm: 8,27 (d, 1H, H-23, 3J = 8,5 Hz); 8,10 (d, 1H, H-26, 3J = 8,5 Hz); 7,75 – 7,79 (m, 3H, H-9, H-10, H-21); 7,77 (d, 2H, Hα , 3J = 8,0 Hz); 7,70 (d, 1H, H-20, 3J = 8,0 Hz); 7,50 – 7,56 (m, 2H, H-6, H-24); 7,37 (t, 2H, H- 5, H-25, 3J = 7,5 Hz); 7,32 (d, 2H, Hβ , 3J = 8,0 Hz); 7,22 (d, 1H, H-4, 3J = 9,0 Hz); 7,18 (d, 1H, H-7, 3J = 9,0 Hz); 5,45 (t, 1H, H-29, 3J = 12,0 Hz); 5,20 (t, 1H, H-1, 3J = 12,0 Hz); 5,00 (t, 1H, NH-33, 3J = 12,5Hz); 4,64 – 4,67 (m, 2H, -O- CH2-CH3); 4,58 (d, 1H, H-30, 3J = 11,0Hz); 4,35 – 4,43 (m, 2H, 2xH-13); 3,75 – 3,91 (m, 5H, 2xH-14, 2xH-16, H-19); 3,55 (m, 1H, H-19); 3,35 (t, 1H, H-32ax , 3J = 13,5 Hz); 2,76 (d.d, 1H, H-32eq , 3J = 14,0, 5J = 3,0Hz); 2,39 (s, 3H, CH3); 0,81 (t, 3H, CH2CH3, 3J = 7,0 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δC, ppm: 168,97; 154,62; 154,31; 132,20; 131,56; 130,22; 130,04; 129,77; 129,65; 129,58; 128,70; 128,26; 127,62; 127,18; 126,87; 123,95; 123,69; 122,27; 121,10; 114,31; 113,61; 68,99; 67,63; 62,55; 60,69; 57,64; 55,62; 52,29; 51,47; 46,59; 21,51; 13,71. HRMS, tìm thấy m/z: 679,2474 [M+H]+ và 711,2738 [M+CH3OH+H]+ . Tính toán cho các công thức C39H39N2O7S+: 679,2472 và C40H43N2O8S+: 711,2735
2.11 Tổng hợp 23,25-diphenyl-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-piperidina-1,3(1,2)- dibenzenacyclodecaphan-24-one (14a)
Sơ đồ 2.11 : Tổng hợp diazarown ether (14a)
Hỗn hợp phản ứng gồm có podand (10) (0,87 mmol; 0,30g) và ketone (11a)
(0,87 mmol; 0,14g) được khuấy trong ethanol/acetic acid ở nhiệt độ 40-50oC với sự có mặt của ammonium acetate(0,67g; 8,7 mmol). Phản ứng được theo dõi bằng TLC và kết thúc sau 15 giờ. Để nguội hỗn hợp sau phản ứng đến nhiệt độ phòng (25oC) và được trung hòa bằng dung dịch K2CO3; sau đó, sản phẩm được chiết
bằng dichloromethane (3 x 30 ml) và làm khô bằng Na2SO4. Làm bay hơi dung môi dưới áp suất giảm; phần còn lại được tinh chế bằng sắc ký cột và kết tinh lại từ ethanol để thu được 0,16g (hiệu suất đạt: 34%) sản phẩm crown ether (14a)
tinh khiết. Rf = 0,5 (Hexane/ethyl acetate = 1/3 v/v), Tnco = 201-203oC. IR (KBr, ν/cm-1): 3304,06; 3026,31; 2918,30; 2850,79; 1718,58; 1099.43. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, TMS) δH, ppm: : 7,65 (d, 2H, J = 8,0 Hz); 7,32 (d, 2H, J = 8,0 Hz); 7,22 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 7,13 – 7,16 (m, 4H); 7,05 – 7,10 (m, 8H); 5,77 (d, 2H, J = 11,5 Hz); 4,25 (d, 2H, J = 11,0 Hz); 3,48 – 3,50 (m, 2H); 3,05 – 3,09 (m, 6H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δC, ppm: 134,21; 133,63; 129,72; 128,43; 128,01; 126,81; 68,52; 63,30; 62,79; 37,44; HRMS, tìm thấy m/z: 538,1355 [M+H]+
560,1142 [M+ Na]+. Tính toán cho các công thức C33H32NO2S2+: 538,1876 và C33H31NO2S2Na+: 560,1692
2.12 Tổng hợp 23-methyl-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-piperidina-1,3(1,2)- dibenzenacyclodecaphan-24-one (14b)
Sơ đồ 2.12 : Tổng hợp diazacrown ether (14b)
Hỗn hợp phản ứng gồm có podand (10) (0,87 mmol; 0,30g) và ketone (11c)
(0,87 mmol; 0,05g) được khuấy trong ethanol/acetic acid ở nhiệt độ 40-50oC với sự có mặt của ammonium acetate (0,67g; 8,7 mmol). Phản ứng được theo dõi bằng TLC và kết thúc sau 12 giờ. Để nguội hỗn hợp sau phản ứng đến nhiệt độ phòng (25oC) và được trung hòa bằng dung dịch K2CO3; sau đó, sản phẩm được chiết bằng dichloromethane (3 x 30 ml) và làm khô bằng Na2SO4. Làm bay hơi dung môi dưới áp suất giảm; phần còn lại được tinh chế bằng sắc ký cột và kết tinh lại từ ethanol để thu được sản phẩm 0,11g (hiệu suất đạt: 30,8%) crown ether
(14b) tinh khiết. Rf = 0,47 (Hexane/ethyl acetate = 1/1 v/v), Tnco = 141-143oC. IR (KBr, ν/cm-1): 3298,28; 3057,17; 2960,73; 2920,23; 2848,86; 1703,14, 1114,86. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, TMS) δH, ppm: : 7,49 – 7,56 (br.m, 4H); 7,23 – 7,30 (br.m, 4H); 5,01 (br.s, 1H); 4.86 (br.s, 1H); 3,52 – 3,56 (br.m, 2H); 3,05 – 3,16 (br.m, 7H); 2,97 (br.m, 1H); 2,83 (br.s, 1H); 0,83 (d, 3H, J = 6,5 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δC ,ppm: 210,09; 144,20; 134,87; 134,34; 133,56; 133,40; 128,62; 128,37; 128,20; 128,09; 127,16; 50,06; 47,48; 37,38; 37,35; 10,11. HRMS, tìm thấy m/z: 400,1402 [M+H]+ và 432,1662 [M+MeOH+H]+. Tính toán cho các công thức C22H26NO2S2+: 400,1407 và C23H30NO3S2+ : 432,1667
2.13 Tổng hợp 23-phenyl-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-piperidina-1,3(1,2)- dibenzenacyclodecaphan-24-one (14c)
Sơ đồ 2.13 : Tổng hợp diazacrown ether (14c)
Hỗn hợp phản ứng gồm có podand (10) (0,87 mmol; 0,30g) và ketone
(11d) (0,87 mmol; 0,12g) được khuấy trong ethanol/acetic acid ở nhiệt độ 40- 50oC với sự có mặt của ammonium acetate (0,67g; 8,7 mmol). Phản ứng được theo dõi bằng TLC và kết thúc sau 14 giờ. Để nguội hỗn hợp sau phản ứng đến nhiệt độ phòng (25oC) và được trung hòa bằng dung dịch K2CO3; sau đó, sản phẩm được chiết bằng dichloromethane (3 x 30 ml) và làm khô bằng Na2SO4. Làm bay hơi dung môi dưới áp suất giảm; phần còn lại được tinh chế bằng sắc ký cột và kết tinh lại từ ethanol để thu được 0,11g (hiệu suất đạt: 26,8%) sản phẩm crown ether (14c) tinh khiết. Rf = 0,45 (Hexane/ethyl acetate = 1/3 v/v), Tnco = 156-158oC. IR (KBr, ν/cm-1): 3290,56; 3057,17; 2916,37; 2852,72; 1687,71; 1099,43.1H-NMR (500 MHz, CDCl3, TMS) δH, ppm: 7,60 (br.d, 1H, J = 7,5 Hz);
7,55 (dd, 1H, J = 7,5 Hz; 1,0Hz); 7,53 (dd, 1H, J = 7,5 Hz; 1,5 Hz); 7,32 (td, 1H, J = 7,5 Hz; 1,5 Hz); 7,24 – 7,28 (m, 2H); 7,14 – 7,21 (m, 3H); 7,02 – 7,11 (m, 4H); 5,55 (br.s, 1H); 5,3 (br.s, 1H) 4,00 (d, 1H, J = 11,5 Hz); 3,48 – 3,56 (m, 2H); 3,03 – 3,18 (m, 7H); 2,67 (dd, 1H, J = 13,5 Hz; 3,0 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δC, ppm: 207,59; 144,16; 143,68; 135,03; 134,24; 133,79; 133,18; 129,73; 128,76; 128,21; 128,08; 127,84; 127,14; 126,91; 68,59; 68,26; 63,36; 47,57; 37,46; 37,31. HRMS, tìm thấy m/z: 462,1555 [M+H]+. Tính toán cho công thức C27H28NO2S2+: 462,1561.
2.14 Tổng hợp 23-isopropyl-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-piperidina-1,3(1,2)- dibenzenacyclodecaphan-24-one (14d)
Sơ đồ 2.14 : Tổng hợp Crown (14d)
Hỗn hợp phản ứng gồm có podand (10) (0,87 mmol; 0,30g) và ketone (11e)
(0,87 mmol; 0,09g) được khuấy trong ethanol/acetic acid ở nhiệt độ 40-50oC với sự có mặt của ammonium acetate (0,67g; 8,7 mmol) . Phản ứng được theo dõi bằng TLC và kết thúc sau 13 giờ. Để nguội hỗn hợp sau phản ứng đến nhiệt độ phòng (25oC) và được trung hòa bằng dung dịch K2CO3; sau đó, sản phẩm được chiết bằng dichloromethane (3 x 30 ml) và làm khô bằng Na2SO4. Làm bay hơi dung môi dưới áp suất giảm; phần còn lại được tinh chế bằng sắc ký cột và kết tinh lại từ ethanol để thu được 0,12g (hiệu suất đạt: 30,4%) sản phẩm crown ether
(14d) tinh khiết. Rf = 0,63 (Hexane/ethyl acetate = 3/1 v/v), Tnco = 152-156oC. IR (KBr, ν/cm-1): 3377,36; 3057,17; 2972,31; 2927,94; 2856,58; 1697,36, 1112,93.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3, TMS) δH, ppm: 7,54 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,46 – 7,50 (m, 3H); 7,20 – 7,29 (m, 4H); 5,13 (d, 1H, J = 10,0 Hz); 5,07 (d, 2H, J = 11,5
Hz); 3,52 – 3,55 (m, 2H); 3,07 – 3,18 (6H); 2,90 (t, 1H, J = 13,0 Hz); 2,75 (d, 1H,
J = 10,5 Hz); 2,47 (dd, 1H, J = 14,0 Hz; 3,0 Hz); 1,68 – 1,73 (m, 1H); 1,03 (d, 1H, J = 7,0 Hz); 0,83 (d, 1H, J = 7,0 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δC, ppm:
209,49; 134,30; 133,37; 133,23; 128,58; 128,34; 128,04; 128,97; 68,50; 68,26; 59,93; 48,37; 37,37; 37,21; 26,47; 21,19; 18,46. HRMS, tìm thấy m/z: 428,1690 [M+H]+ 460,1954 [M+MeOH+H]+. Tính toán cho các công thức C24H30NO2S2+ :