Các thử nghiệm lên các tế bào bệnh được thực hiện theo các tác giả. [27-31] Ta thu được kết quả sau :
Nhìn chung, CdL1 thể hiện hoạt tính sinh học hiệu quả nhất với tỷ lệ ức chế tế bào hơn 90% đối với các dòng tế bào ung thư gan, tỷ lệ ức chế tế bào hơn 80% đối với các dòng tế bào ung thư phổi và với giá trị IC50 < 14 µg/mL.
Mẫu ký hiệu CuL1 biểu hiện hoạt tính ức chế 2 dòng tế bào ung thư gan (Hep- G2) và ung cổ tử phổi (A549) với giá trị IC50 lần lượt là 45,8 µg/mL và 43,2µg/mL. Các mẫu còn lại không biểu hiện hoạt tính ở nồng độ thử nghiệm đến 50 µg/mL.
Ở đây phức chất có hoạt tính cao hơn phối tử. Kết quả cũng được chứng minh qua nhiều nghiên cứu trước. [32-35]. Bởi vì sự hình thành phức chất làm tăng độ phân cực của HL1 tạo điều kiện cho các phân tử phức có thể phân tán hiệu quả qua màng tế bào và ngăn chặn chúng khỏi tác dụng phụ trong dung dịch tế bào như thủy phân, khử hoạt tính của enzyme. [36]
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
Trong nghiên cứu lần này, chúng tôi đã đạt được những kết quả cụ thể như sau:
1.Bằng mô hình quy hoạch thực nghiệm tâm xoay Box – Hunter, HL1 được tổng hợp
với hiệu suất tối ưu đạt 60,23% tại tỉ lệ mol là 0,81 và thời gian là 94,38 phút.
2. Tổng hợp và xác định cấu trúc của phối tử HL1
• HL1 tồn tại dạng thione ở dạng trạng thái rắn và khi tham gia tạo phức
• Hợp phần morpholine tồn tại một sự chuyển dịch cân bằng giữa 2 cấu dạng ghế.
3. Tổng hợp và dự đoán kiểu liên kết trong ba phức chất CuL1, ZnL1, CdL1 với một
trong các cấu trúc phân tử được đề nghị giả định như sau:
HL1 phối trí với ion trung tâm thông qua Cacbon (N=C), nitơ (C=N) oxi (C-O)
và lưu huỳnh (C=S), với dung lượng phối trí trong các phức chất ZnL1, CdL1 là 2 (thông qua Nitơ và lưu huỳnh) và CuL1 là 3 [thông qua cacbon (N=C), oxi (C-O) và lưu huỳnh (C=S)]:
4. Thăm dò hoạt tính sinh học của phối tử HL1 và ba phức chất trên 2 dòng tế bào Hep-G2 (Tế bào ung thư gan), A549 (Tế bào ung thư phổi).Trong đó CdL1 và CuL1
thể hiện hoạt tính khá tốt trên 2 dòng tế bào.
Nếu có điều kiện thuận lợi về thời gian, kinh phí và cơ sở vật chất, tiếp theo các kết quả và kinh nghiệm có được, chúng tôi có thể sẽ:
- Nghiên cứu đơn tinh thể các HL1 bằng XRD để có cơ sở xác định chính xác cấu hình
E/Z của HL1 và cis/trans-MHL.
- Mở rô ̣ng thăm dò khả năng gây đô ̣c tế bào với nhiều dòng ung thư khác.
- Mở rộng ứng dụng các HL và MHL trong nghiên cứu điện hóa và phân tích định
TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1] Rapheal P.F (2006), Diversity in structural and spectral chacracteristics of some transition metal complexes derived from aldehyde based thiosemicarbazone ligands, Department of Applied Chemistry Cochin University of Science and Technology, India. [2] S. Poorhaji, M. Pordel, S. Ramezani (2016), New heterocyclic green, blue and orange dyes from indazole: Synthesis, tautomerism, alkylation studies, spectroscopic characterization
[3] A.R. Hajipour, S. Ghorbani, M. Karimzadeh, S. Jajarmi, A.N. Chermahini (2016), A DFT approach for simple and solvent assisted-proton movement: Biurea as a case of study, Computational and Theoretical Chemistry 1084, pp. 67-74.
[4] G. Marchand, P. Giraudeau, Z.R. Chen, M. Elhabiri, O. Siri, D. Jacquemin (2016), Understanding the tautomerism in azacalixphyrins. Physical Chemistry Chemical Physics 18, pp. 9608-9615.
[5] A. Schade, K. Schreiter, T. Ruffer, H. Lang, S. Spange (2016), Interactions of Enolizable Barbiturate Dyes. Chemistry–A European Journal 22, pp. 5734-5748
[6]C. H. Gu, H. Li, R.B. Gandhi, K. Raghavan (2004) ,Grouping solvents by statistical analysis of solvent property parameters: implication to polymorph screening, International Journal of Pharmaceutics, 283, pp. 117-125.
[7] Bingham, Alistair G., et al (1987), Synthetic, spectroscopic, and X-ray crystallographic studies on binuclear copper (II) complexes with a tridentate NNS- bonding 2-formylpyridine thiosemicarbazone ligand. The characterization of both neutral and deprotonated co-ordinated ligand structures, Journal of the Chemical Society, Dalton Transactions 3, pp. 493-499.
[8] Giorgio Pelosi (2010), Thiosemicarbazone Metal Complexes: From Structure to Activity, The Open Crystallography Journal, 3, pp. 16-28.
[9] Tarlok S. Lobana, Rekha Sharma, Gagandeep Bawa, Sonia Khanna (2009), Bonding and structure trends of thiosemicarbazone derivatives of metals—An overview, Coordination Chemistry Reviews, Vol 253, 7–8, pp. 977-1055
[10] Y. Khuhawar, Z.P. Memon, S.N. Lanjwani (1995), HPLC determination of copper(II), cobalt(II) and iron(II) in pharmaceutical preparations using 2-acetylpyridine-
4-phenyl-3-thiosemicarbazone derivatizing agent, Chromatographia, Vol 41,3–4, pp. 236–23741, 236.
[11] P.C. Okafor, E.E. Ebenso, UJ. Ekpe (2004), Inhibition of the acid corrosion of aluminium by some derivatives of thiosemicarbazone, Bulletin of the Chemical Society of Ethiopia, 18(2), pp. 181-192.
[12] Kang, Iou-Jiun, et al (2011), Isatin-β-thiosemicarbazones as potent herpes simplex virus inhibitors, Bioorganic & medicinal chemistry, pp. 1948-1952.
[13] Karaküçük-İyidoğan, Ayşegül, et al (2011), Novel platinum (II) and palladium (II) complexes of thiosemicarbazones derived from 5-substitutedthiophene-2- carboxaldehydes and their antiviral and cytotoxic activities, European journal of medicinal chemistry 46.11, pp. 5616-5624.
[14] Shebl, M., H. S. Seleem, and B. A. El-Shetar (2010), Ligational behavior of thiosemicarbazone, semicarbazone and thiocarbohydrazone ligands towards VO (IV), Ce (III), Th (IV) and UO 2 (VI) ions: synthesis, structural characterization and biological studies, Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy 75.1, pp. 428-436.
[15] Altun, A., M. Kumru, and A. Dimoglo (2001), The role of conformational and electronic parameters of thiosemicarbazone and thiosemicarbazide derivatives for their dermal toxicity, Journal of Molecular Structure: THEOCHEM 572.1, pp. 121-134. [16] Dilworth, Jonathan R., and Rebekka Hueting (2012), Metal complexes of thiosemicarbazones for imaging and therapy, Inorganica Chimica Acta 389, pp. 3-15. [17] Liu, Mao-Chin, Tai-Shun Lin, and Alan C. Sartorelli (1995), Chemical and Biological Properties of Cytotoxic α-(N)-Heterocyclic Carboxaldehyde Thiosemicarbazones, Progress in medicinal chemistry 32, pp. 1-35.
[18] Sakirigui, Amoussatou, et al (2012), Selective trypanocide activity of some substituted thiosemicarbazones of citral from benin Cymbopogon citratus essential oil and their toxicity against Artemia salina Leach, International Journal of Research and Reviews in Applied Sciences 12.3.
[19]Dilworth, Jonathan R., and Rebekka Hueting (2012), Metal complexes of thiosemicarbazones for imaging and therapy, Inorganica Chimica Acta 389, pp. 3-15.
[20] Fatondji, Houssou Raymond, et al (2013), Structure–activity relationship study of thiosemicarbazones on an African trypanosome: Trypanosoma brucei brucei, Medicinal Chemistry Research 22.5, pp. 2151-2162.
[21]Serda, Maciej, et al (2012), Investigation of the biological properties of (hetero) aromatic thiosemicarbazones, Molecules 17.11, pp.13483-13502.
[22]Pingaew, Ratchanok, Supaluk Prachayasittikul, and Somsak Ruchirawat (2010), Synthesis, cytotoxic and antimalarial activities of benzoyl thiosemicarbazone analogs of isoquinoline and related compounds, Molecules 15.2, pp. 988-996.
[23] Bingham, Alistair G., et al (1987), Synthetic, spectroscopic, and X-ray crystallographic studies on binuclear copper (II) complexes with a tridentate NNS- bonding 2-formylpyridine thiosemicarbazone ligand. The characterization of both neutral and deprotonated co-ordinated ligand structures, Journal of the Chemical Society, Dalton Transactions 3, pp. 493-499.
[24] Makavana, Madhuresh, and Sangita Sharma (2016), Ultrasonic, optical and IR studies of binary mixtures of morpholine with some aromatic hydrocarbons at T=(303.15, 308.15 and 313.15) K, Journal of Molecular Liquids 222, pp. 535-548. [25] Ghosh, Priya, Manash J. Deka, and Anil K. Saikia (2016), Lewis acid mediated intramolecular C–O bond formation of alkanol-epoxide leading to substituted morpholine and 1, 4-oxazepane derivatives: total synthesis of (±)–Viloxazine, Tetrahedron 72.5, pp. 690-698.
[26] Bacher, Felix, et al (2015), Strong effect of copper (II) coordination on antiproliferative activity of thiosemicarbazone–piperazine and thiosemicarbazone– morpholine hybrids, Dalton transactions 44.19, pp. 9071-9090.
[27] Shi, Hai-Bo, et al (2016), Synthesis of 5-acetyl-2-arylamino-4-methylthiazole thiosemicarbazones under microwave irradiation and their in vitro anticancer activity, Journal of Chemical Research 40.2, pp. 67-72.
[28] lan A. Cree (ed.), Cancer Cell Culture: Methods and Protocols, Second Edition, Methods in Molecular Biology, vol. 731, DOI 10.1007/978-1-61779-080-5_20, @)j Springer Science+Business Media, LLC 2011.
[29] Mosman, T. (1983) Rapid colorimetrie assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assay. J. Immunol. Method., 65, 55-63.
[30] Xang, L„ Tu, Ủ., Zha0, Z., Cui, J, (2017) Cytotoxicity and apoptosis induced by mixed mycotoxins (T-2 and HT-2 toxin) on primary hepatocytes of broilers ¿ wiro. Toxicon. 129, 1-10
[31] Zhang, J., Ma, L., Wu, Z-F., Yu, S-L., Wang, L., Ye, W-C., Zhang, Q-W., Yin, Z- Q. (2017) Cytotoxic and apoptosis-inducing activity of C21 steroids from the roots of Cynanchum airafum. Steroid.
[32] D. Kovala-Demertzi, M. A. Demertzis, J. R. Miller, C. Papadopoulou, C. Dodorou, and G. Filousis. Platinum(II) complexes with 2-acetyl pyridine thiosemicarbazone: Synthesis, crystal structure, spectral properties, antimicrobial and antitumour activity,
J. Inorg. Biochem, 2001, 86 (2-3), pp. 555–563.
[33] M. Jagadeesh, M. Lavanya, S. K. Kalangi, Y. Sarala, C. Ramachandraiah, and A. Varada Reddy. Spectroscopic characterization, antioxidant and antitumour studies of novel bromo substituted thiosemicarbazone and its copper(II), nickel(II) and palladium(II) complexes, Spectrochim. Acta - Part A Mol. Biomol. Spectrosc, 2015, 135, pp. 180–184.
[34] M. Jagadeesh, S. K. Kalangi, L. Sivarama Krishna, and A. V. Reddy. Halo- substituted thiosemicarbazones and their copper(II), nickel(II) complexes: Detailed spectroscopic characterization and study of antitumour activity against HepG2 human hepatoblastoma cells, Spectrochim. Acta - Part A Mol. Biomol. Spectrosc, 2014, 118, pp. 552–556.
[35] M. Adams, C. De Kock, P. J. Smith, K. Chibale, and G. S. Smith. Synthesis, characterization and antiplasmodial evaluation of cyclopalladated thiosemicarbazone complexes, J. Organomet. Chem, 2013, 736, pp. 19–26.
[36] Jonathan R. Dilworth, Rebekka Hueting. Metal complexes of thiosemicarbazones for imaging and therapy, Inorganica Chimica Acta, 2012, 389, pp. 315.
PHỤ LỤC
Hình 3.15. Phổ 1H-NMR của CuL1
Hình 3.20. Một số tương quan chính trên HMBC của ZnL1