CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.4. CÁC HỢP CHẤT KHÁNG UNG THƯ TỪ VI NẤM BIỂN
Môi trường biển bao phủ hơn 70% bề mặt trái đất và là một nguồn tài nguyên vô cùng độc đáo cung cấp một loạt các sản phẩm tự nhiên có giá trị sinh học cao. Một số lượng lớn các cơng trình nghiên cứu cũng đã cơng nhận vi nấm biển là nguồn tiềm năng cung cấp các hợp chất với cấu trúc mới và hoạt tính sinh học có giá trị trong y học bao gồm hoạt tính kháng sinh, kháng viêm, kháng ung thư và chống oxy hoá [69,70]. Trong những năm gần đây, một lượng đáng kể các hợp chất kháng ung thư đã được phát hiện từ các chủng vi nấm có nguồn gốc từ hải miên, rong biển, san hơ mền, nước biển sâu, trầm tích biển và rừng ngập mặn. Phần lớp các hợp chất tự nhiên thu nhận được thuộc các nhóm chất polyketide, alkaloid, peptide, terpenoid và steroid [71,72].
Hải miên hiện là một trong những nguồn giàu hợp chất chống ung thư nhất được tìm thấy trong các hệ sinh thái biển. Hơn 5300 chất chuyển hóa khác nhau được biết đến là từ hải miên và các vi sinh vật cộng sinh của chúng [73], [74]. Các nghiên cứu cho thấy nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học tìm thấy ở hải miên được sinh tổng hợp bởi các vi sinh vật sống cộng sinh với hải miên [75, 76]. Một số kết quả nghiên cứu đã phát hiện vi nấm cộng sinh với hải miên là nguồn cung cấp các hợp chất mới có hoạt tính kháng ung thư. Cụ thể, nhóm nghiên cứu của Zhou và cộng sự (2013) đã phân lập được 7 alkaloid mới bao gồm tryptoquivaline K và fumiquinazoline K-P từ vi nấm Aspergillus sp. có nguồn gốc từ hải miên Tethya aurantium ở Địa Trung Hải. Các hợp chất này thể hiện hoạt tính gây độc đối với dịng tế bào ung thư buồng trứng và dòng tế bào bệnh bạch cầu mãn tính ở người [77]. Tương tự, hai hợp chất marilone A
và C được thu nhận từ vi nấm Stachylidium sp. có nguồn gốc từ hải miên
Callyspongia sp. cf. C. flammea thể hiện hoạt tính gây độc tế bào đối với ba
dòng tế bào ung thư phổi NCI-H460, ung thư vú MCF7 và SF268 với giá trị IC50 trung bình lần lượt là 36,7 và 26,6 µM [78]. Bốn hợp chất cytochalasin mới bao gồm arthriniumnin A-D và năm hợp chất đã biết thuộc dẫn xuất cytochalasin được phân lập từ vi nấm Arthrinium arundinis ZSDS1-F3 có
nguồn gốc từ hải miên Phakellia fusca. Trong đó, hai hợp chất thuộc dẫn xuất cytochalasin cho thấy độc tính tế bào đối với các dòng tế bào ung thư bạch cầu K562, ung thư phổi A549, ung thư gan Huh-7, ung thư phổi H1975, ung thư vú MCF-7, ung thư bạch cầu U937, ung thư dạ dày BGC823, ung thư bạch cầu HL60, ung thư cổ tử cung Hela và ung thư bạch cầu MOLT-4 với giá trị IC50 từ 1,13 đến 47,4 µM [79]. Hai hợp chất disydonol A và C được phân lập từ chủng vi nấm Aspergillus sp. có nguồn gốc từ hải miên Xestospongia testudinaria ở biển Đơng có tác dụng gây độc tính tế bào đối với các dòng tế
bào khối u HepG2 [80]. Bên cạnh đó, hợp chất insulicolide A thu nhận từ chủng vi nấm Aspergillus insulicola MD10-2 có nguồn gốc từ hải miên Cinachyrella
australiensis ở biển Đơng được ghi nhận có hoạt tính gây độc tế bào chống lại
dịng tế bào ung thư phổi H-460 ở người [81].
Theo công bố của Xin và cộng sự (2007), ba hợp chất quinazoline alkaloid mới, bao gồm aurantiomide A, B và C đã được phân lập từ chủng vi nấm Penicillium aurantiogriseum SP0-19 có nguồn gốc từ hải miên. Hợp chất aurantiomide B và C cho thấy độc tính tế bào đối với các dòng tế bào HL-60, P388 và BEL-7402, P388 [82]. Gần đây, một hợp chất acorane sesquiterpen mới là adametacorenol B đã được phân lập từ vi nấm biển P. adametzioides
AS-53 có nguồn gốc từ hải miên. Hợp chất này thể hiện độc tính tế bào chống lại các dòng tế bào NCI-H446 (IC50 = 5 µM), A549, DU145, HeLa, HepG2, Huh-7, MCF-7, SGC-7901, SW1990, SW480 và U251 (IC50>10µM) [83]. Hợp chất similanamide là một dẫn xuất hexapeptide mới, được phân lập từ vi nấm
A. similanensis có nguồn gốc hải miên có hoạt tính gây độc tế bào yếu đối với
các tế bào ung thư MCF-7, A373 và NCI-H460 [84]. Sorbicillacton A là chất chuyển hóa thuộc nhóm sorbicillinoid được phân lập từ chủng vi nấm
năng gây độc tế bào đối với các tế bào bạch cầu L5178y và tế bào ung thư biểu mô cổ tử cung HeLa, S3. Chủng vi nấm Talaromyces funiculosum LF458 được phân lập từ hải miên Axinella verrucosa có khả năng tạo ra hợp chất axit
secalonic D có hoạt tính gây độc tế bào [32], [85]. Ba hợp chất phenolic bisabolane sesquiterpenoid dimer mới, disydonol A–C phân lập từ vi nấm
Aspergillus sp. có nguồn gốc từ hải miên Xestospongia testudinaria. Theo kết
quả nghiên cứu của Sun và cộng sự (2012) thì hai hợp chất disydonols A, B thể hiện độc tính tế bào đối với các dịng tế bào khối u HepG-2 và Caski [86]. Qi và cộng sự (2014) đã nghiên cứu hợp chất dankasterone A được phân lập từ vi nấm Penicillium sp. có nguồn gốc từ hải miên có hoạt tính gây độc tế bào chống lại các dòng tế bào ung thư HL-60, Hela và K562 với giá trị IC50 lần lượt là 0,78, 4,11 và 7,57 µM [87].
Cho đến nay các nhà nghiên cứu đã xác định được 317 dòng tế bào ung thư được sử dụng để xác định hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất được thu nhận từ vi nấm có nguồn gốc từ hải miên. Trong số đó, các dịng tế bào ung thư được thử nghiệm phổ biến nhất là ung thư cổ tử cung HeLa, ung thư phổi A-549, bệnh bạch cầu HL-60, ung thư gan HepG-2, ung thư ruột kết HCT-116 và ung thư vú MCF-7. Thống kê các cơng trình cơng bố cho thấy có một số lượng lớn hợp chất chuyển hóa thứ cấp phân lập từ vi nấm có nguồn gốc từ hải miên thể hiện hoạt tính gây độc hiệu quả đối với các dịng tế bào ung thư ở người. Trong đó, đáng lưu ý là hợp chất diorcinols L thuộc dẫn xuất phenol được thu nhận từ chủng vi nấm Didymellaceae sp. SCSIO F46 có nguồn gốc từ hải miên Callyspongia sp.. Các dẫn xuất phenol này được xác định có hoạt tính gây độc tế bào mạnh đối với 7 dòng tế bào ung thư thử nghiệm, bao gồm A- 549, DU145, H1975, HeLa, HL60, Huh-7 và MCF-7. Efrapeptin G là một chất chuyển hóa có hoạt tính sinh học mới có nguồn gốc từ vi nấm Acremonium sp. có nguồn gốc từ hải miên Teichaxinella sp. có hoạt tính gây độc tế bào rất mạnh ở một số dòng tế bào ung thư bao gồm HCT-116, HeLa, HT-29 và SK-BR3 [47].
Bên cạnh nguồn vi nấm liên kết với hải miên, các chủng vi nấm được phân lập từ san hô mềm và rong biển cũng được báo cáo có khả năng sinh tổng
hợp chất kháng ung thư. Wang và cộng sự (2017) đã phát hiện hợp chất aspetritone A từ chủng vi nấm Aspergillus tritici SP2-8-1 có nguồn gốc từ san hơ Galaxea fascicularis ở Malaysia. Hợp chất này thể hiện các hoạt tính gây độc tế bào đối với các dòng tế bào ung thư cổ tử cung HeLa, ung thư phổi A549 và ung thư gan HepG2 [88]. Năm 2019, Zhao và cộng sự đã nghiên cứu và phát hiện hợp chất alterperylenol được phân lập từ vi nấm có nguồn gốc san hơ
Alternaria Alternata L3111 thể hiện hoạt tính gây độc các dịng tế bào HeLa
A-549 và HCT-116 và với giá trị IC50 lần lượt là 3,1; 2,6; 2,4 μM [89]
Jin và cộng sự (2016) đã phát hiện một nitrobenzoyl sesquiterpenoid mới, 6b,9a-dihydroxy-14-p-nitrobenzoylcinnamolide được phân lập từ chủng vi nấm Aspergillus ochraceus Jcma1F17 có nguồn gốc từ rong biển
Coelarthrum sp. thể hiện độc tính tế bào chống lại 10 dịng tế bào ung thư K562,
H1975, U937, Molt-4, BGC-823, HL60, MCF-7, A549, Hela và Huh-7 [71]. Isosclerone được thu nhận từ vi nấm Aspergillus fumigatus có nguồn gốc từ
rong lục ở Hàn Quốc có khả năng gây độc tính đối với tế bào ung thư vú MCF- 7 [80]. Hợp chất neoechinulin A được phân lập từ vi nấm Microsporum sp. có nguồn gốc từ rong đỏ Lomentaria catenata có tác dụng gây độc tính trên tế bào ung thư cổ tử cung HeLa [90]. Asperolides A, B cùng với dẫn xuất tetranorlabdane diterpenoid, wentilactones A, B được phận lập từ vi nấm biển
Aspergillus wentii EN-48 có nguồn gốc từ rong nâu Sargassum sp.. Những hợp chất này thể hiện hoạt tính gây độc vừa phải đối với các dòng tế bào khối u HeLa, MCF-7, HepG2, MDA-MB-231, NCI-H460, SMMC-7721 và SW1990. Riêng hợp chất wentilactone B là hợp chất mạnh nhất trong số các hợp chất được thử nghiệm (IC50 = 17 µM) [91]. Hợp chất penicisteroid A được phân lập từ vi nấm Penicillium chrysogenum QEN-24s có nguồn gốc từ rong đỏ Laurenica sp.. Hợp chất này biểu hiện độc tính tế bào đối với các dòng tế bào
HeLa, SW1990 và NCI-H460 với giá trị IC50 là 29,6–79,0 µM [92]. Hai dẫn xuất N-acetyl-ᴅ-glucosamine mới, Penichryfurans A và B thu được từ quá trình lên men của thu được từ quá trình lên men vi nấm Penicillium chrysogenum có nguồn gốc từ rong đỏ Grateloupia turuturu. Chen và cộng sự (2021) đã đánh
giá về hoạt tính gây độc tế bào in vitro đối với ba dòng tế bào A549, HeLa và HepG2 của hai hợp chất này. Kết quả cho thấy hợp chất Penichryfurans A thể
hiện độc tính tế bào mạnh đối với dòng tế bào HepG2 với giá trị IC50 là 9,0 μM [93].
Ngoài ra, một số hợp chất kháng ung thư cũng được phát hiện từ các chủng vi nấm có nguồn gốc từ nước biển sâu, trầm tích biển và rừng ngập mặn. Năm 2016, Zhang và cộng sự đã xác định được hợp chất cladosporol G là dẫn xuất tetralone mới, được phân lập từ chủng vi nấm Cladosporium cladosporioides HDN14-342 ở biển sâu. Cladosporol G thể hiện khả năng gây
độc đối với tế bào HeLa [94]. Chín polyketide gồm aspiketolactonol, aspilactonol A–F, aspyronol và apiaspinonedio, cùng 5 hợp chất đã biết bao gồm (S)-2-(2′-hydroxyethyl)-4-methyl-γ-butyrolactone, dihydroaspyrone, aspinotriol A, aspinotriol B và chaetoquadrin F được phân lập từ chủng vi nấm
Aspergillus sp. 16-02-1 ở nước biển sâu, Thái Bình Dương. Các hợp chất này
thể hiện hoạt tính gây độc tế bào chống lại các dòng tế bào ung thư ở người như K562, HL-60, HeLa và BGC-823 [54]. Theo kết quả nghiên cứu của Dos Santos Dias và cộng sự (2019) eburicol là một sterol được phân lập từ chủng vi nấm Clonostachys rosea MMS1090 được thu thập ở vùng biển phía Tây Đại Tây Dương thể hiện hoạt tính gây độc tế bào đối với dịng tế bào ung thư vú MCF-7 [95].
Các cordyheptapeptides C–E, dẫn xuất của cyclic peptide được phân lập từ nấm Acremonium persicinum SCSIO 115 có nguồn gốc từ trầm tích ở biển Đơng thể hiện hoạt tính gây độc tế bào chống lại các dòng tế bào ung thư SF- 268, MCF-7 và NCI-H460, với giá trị IC50 nằm trong khoảng từ 2,5 đến 12,1 µM [96]. Ba hợp chất breviane spiroditerpenoid mới thuộc nhóm terpenoid, breviones I-K và bốn hợp chất đã biết, breviones A, B, F, G thể hiện gây độc tế bào chống lại các dòng tế bào ung thư cổ tử cung HeLa, ung thư vú MCF-7 và ung thư phổi A549 được phân lập từ loài nấm Penicillium sp. có nguồn gốc từ trầm tích biển sâu [97, 98]. Acetylapoaranotin là một diketopiperazine disulfide được phân lập từ vi nấm Aspergillus sp. KMD 901 có nguồn gốc từ trầm tích biển thể hiện hoạt tính gây độc tế bào đối với các tế bào ung thư đại tràng HCT- 116, ung thư dạ dày AGS, ung thư phổi A549, ung thư vú MCF-7 và ung thư gan HepG2 [99]. Sun và cộng sự (2013) đã phát hiện hai polyketide,7,8-
dihydroxy-3,5,7-trimethyl-8,8a-dihydro-1H-isochromen-(7H)-one và 6- (hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromene-3,4-diol, cùng với hợp chất [12]-cytochalasin đã biết được phân lập từ chủng vi nấm Eutypella scoparia FS26 có nguồn gốc từ trầm tích ở biển Đơng. Các hợp chất này có tác
dụng gây độc tế bào trên các dòng tế bào MCF-7, NCI-H460 và SF-268 [100]. Chen và cộng sự (2014) đã tìm thấy hợp chất speradines B và E có hoạt tính gây độc tế bào yếu trên dịng tế bào ung thư cổ tử cung Hela với giá trị IC50 được phân lập từ vi nấm biển Aspergillus oryzae có nguồn từ trầm tích biển
[101].
Theo nghiên cứu của Wang Dujuan và cộng sự (2013), hợp chất kháng sinh anthraquinone SZ-685C thuộc nhóm anthracycline được phân lập từ chủng vi nấm Halorosellinia sp. 1403 có nguồn gốc từ rừng ngập mặn có hoạt tính
chống ung thư đối với cả hai dòng tế bào ung thư vòm họng ở người gồm CNE2 và CNE2R [102]. Hợp chất này cịn có khả năng ức chế hiệu quả sự gia tăng của sáu dòng tế bào ung thư ở người gồm ung thư vú kháng adriamycin, ung thư tuyến tiền liệt, ung thư thần kinh đệm và ung thư gan [103]. Hợp chất pestalotioprolides E thể hiện hoạt tính chống lại tế bào ung thư buồng trứng A2780 ở người với giá trị IC50 là 1,2 µM được phân lập từ vi nấm Pestalotiopsis
microspore có nguồn gốc từ rừng ngập mặn [72]. Hợp chất meroterpenes được
phân lập từ nấm Penicillium sp. 303 có nguồn gốc từ rừng ngập mặn ở Trung Quốc có hoạt tính chống lại các dịng tế tào ung thư bao gồm ung thư vú MDA- MB-435, ung thư gan HepG2, ung thư đại tràng HCT-116 và ung thư phổi A549 [72]. Pestalamine A được phân lập từ vi nấm Pestalotiopsis vaccinia có nguồn gốc từ rừng ngập mặn ở Trung Quốc, hợp chất này thể hiện độc tính tế bào vừa phải đối với các dịng tế bào ung thư ở người MCF-7, HeLa và HepG2 với giá trị IC50 lần lượt là 40,3, 22,0 và 32,8 μM [104]. Meng và cộng sự (2014) đã phát hiện sáu hợp chất brocazines A – F được phân lập từ chủng vi nấm
Penicillium brocae MA- 231 có nguồn gốc từ rừng ngập mặn. Tác giả đã nghiên
cứu độc tính tế bào của những hợp chất này đối với các khối u ở người gồm ung thư tuyến tiền liệt (DU145), ung thư biểu mô cổ tử cung (Hela), u gan (HepG2), ung thư biểu mô vú (MCF-7), ung thư biểu mô phổi tế bào lớn (NCI- H460), SGC-790, ung thư tuyến tụy (SW1990), ung thư biểu mơ ruột kết
(SW480) và dịng tế bào u thần kinh đệm U251). Kết quả cho thấy brocazines A, B, E và F có tác dụng gây độc tế bào đáng kể đối với hầu hết các dòng tế bào được thử nghiệm với IC50 giá trị trong khoảng 0,89–9 μM [105].
Các báo cáo đã cho thấy vi nấm biển thực sự là nguồn cung cấp các sản phẩm tự nhiên mới có giá trị y dược, đóng vai trị quan trọng trong việc khám phá và phát triển thuốc trong tương lai. Trong đó, các chủng vi nấm có nguồn gốc từ hải miên được đánh giá là một trong những nguồn tiềm năng để tìm kiếm các hợp chất mới kháng hiệu quả các tế bào ung thư ở người. Đây là hướng nghiên cứu mang tính cấp thiết hiện nay, những thành công trong các thử nghiệm lâm sàng đang mang đến hy vọng trong điều trị và chăm sóc sức khỏe cộng đồng.