Trong số rất nhiều các dẫn xuất của artemisinin đã được tổng hợp thông qua chất trung gian dihydroartemisinin (10) đến nay, các dẫn xuất acetal là dẫn xuất sớm nhất được tổng hợp và đánh giá hoạt tính sinh học. Ba dẫn xuất nổi tiếng trong số này đã trở thành thuốc trị sốt rét rất hiệu quả là artemether (11), arteether (12) và
artesunate (13). Ngoài tác dụng trị sốt rét hiệu quả cao hơn nhiều lần so với artemisinin, các dẫn xuất này thể hiện các hoạt tính kháng nhiều dòng tế bào ung thư in vitro và in vivo.
Hình 4: Một số dẫn xuất ete và este của artemisinin.
Năm 2006, nhóm của Chandan đã tổng hợp một loạt các dẫn xuất ether mới
14a-g của DHA (Sơ đồ 1.10) [77] qua phản ứng của dihydroartemisinin 10 với các ancol tương ứng trong CH2Cl2 có mặt xúc tác axit Lewis BF3. Et2O ở nhiệt độ -10o
C đến -5oC. Sản phẩm thu được với hiệu suất 65-99% ở dạng hỗn hợp các đồng phân α và β, với các đồng phân β là các sản phẩm chính. Thử nghiệm hoạt tính sinh học cho thấy các dẫn xuất đồng phân α có hoạt tính mạnh hơn các đồng phân β. Một vài trong số các hợp chất có hoạt tính gấp 2-4 lần β-arteether. Các dẫn xuất mới này có tính thân dầu cao (log P=5.51-7.19) so với β-arteether (logP=3.84). Dẫn xuất α- ether biphenyl 14e (logP=6.91) có hoạt tính mạnh nhất, với liều 12 mg/kg×4ngày ngăn chặn 100% chuột bị nhiễm bệnh trong khi β-arteether ngăn chặn 100% và 20% chuột nhiễm bệnh phải dùng với liều 48 mg/kg×4ngày và 24 mg/kg×4ngày.
Sơ đồ 2. Tổng hợp các dẫn xuất 14a-g
Posner và cộng sự [78] đã tiến hành tổng hợp các dẫn xuất acetal dime của artemisinin và đánh giá hoạt tính kháng u. Các chất dimer 15a-e trong đó hai phân tử artemisinin được liên kết với nhau thông qua liên kết liên kết chuỗi polyethylen glycol, carbon hoặc liên kết disulfide. Sử dụng hợp chất DHA là chất khởi đầu cho quá trình tổng hợp. Các dimer dihydroartemisinin polyethylen glycol 15a-c thể hiện hoạt tính mạnh hơn artemisinin. Các β, β-dimer 15d và 15e còn có khả năng chống đông máu. Trong một nghiên cứu khác, Grellepois và cộng sự [79] đã tổng hợp các dẫn xuất C10 oxa dimer 17 thông qua phản ứng olefinic methathesis sử dụng hợp chất 16. Hoạt tính ức chế tăng sinh in vitro trên 60 dòng tế bào ung thư ở người cho thấy dimer 17 có hiệu quả trong ức chế tăng sinh các tế bào ung thư như ung thư bạch cầu HL-60, ung thư phổi NCI-H226, ruột kết COLO 205, … [78, 79].
Sơ đồ 3. Tổng hợp các dẫn xuất C10-oxa dime artemisinin