Bảng 2. Hoạt tính gây độc tế bào in vitro các dẫn xuất triazole TT 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
(ATCC – CCL-46) có giá trị IC50 lần lượt là 3.5, 3.1, 1.7 và 2,7 µM. Các giá trị là trung bình của ba lần xác định.
Các hợp chất triazole artemisinin được đánh giá hoạt tính gây độc tế bào theo quy trình đã mô tả [114, 115], sử dụng bốn dòng tế bào ung thư ở người: MCF-7, LU-1, HL-60 và P388. Kết quả được trình bày trong bảng 2 và minh họa trong hình 18. Quan sát ban đầu về mối quan hệ hoạt tính-cấu trúc của các dãy chất 61a – i cho thấy rằng tất cả các hợp chất trừ 61a, b đều thể hiện hoạt tính gây độc tế bào đối với các dòng tế bào được thử nghiệm. Các hợp chất 61c, 61d và 61i thể hiện hoạt tính gây độc tế bào vừa phải đối với tất cả các dòng tế bào nằm trong khoảng từ 23.0 đến 63.6 µM. Ngoài ra, ảnh hưởng của các nhóm thế amide (4-methylpiperazine và 4- ethylpiperazine) trong các hợp chất 61c và 61d đến hoạt tính không rõ ràng, và các hợp chất này thể hiện hoạt tính gây độc tế bào đối với LU-1 và HL-60 với các giá trị IC50 tương ứng là 23.0, 23.5, 28.6 và 24.2 µM. Tương tự, sự hiện diện của các nhóm thế piperidine và pyrrolidine trong các hợp chất 61f và 61i cho thấy rất ít khác biệt về hoạt tính đối với các dòng tế bào đã thử. Có vẻ như sự hiện diện của nhóm phenylpiperazine kỵ nước hơn trong hợp chất 61e làm cải thiện hơn hoạt tính gây độc tế bào đối với các dòng tế bào với IC50 thay đổi từ 10.0 đến 11.3 µM. Các nhóm thế 2-methylpiperidine và 4-methylpiperidine có tác dụng có lợi với hoạt tính gây độc đối với bốn dòng tế bào. Hợp chất 61h có nhóm thế 2-methylpiperidine cho thấy hoạt tính gây độc tế bào khá tốt đối với các dòng tế bào và có giá trị IC50 lần lượt là 10.0, 8.5, 10.1 và 11.4 µM. Đặc biệt, hợp chất 61g chứa nhóm thế 4- methylpiperidine thể hiện hoạt tính mạnh nhất đối với bốn dòng tế bào với giá trị IC50 tương ứng là 4.7, 3.0, 2.5 và 3.8 µM.
Nhìn chung, các hợp chất trong dãy 62a – i có hoạt tính gây độc tế bào thấp hơn so với dãy 61a – i, và các nhóm thế amide có ít ảnh hưởng đến hoạt tính gây độc đối với các dòng tế bào thử nghiệm. Đáng chú ý, trong dãy chất này, hợp chất
62d chứa nhóm 4-ethylpiperazine thể hiện hoạt tính được cải thiện hơn chống lại MCF-7, LU-1, HL-60 và P388.
Hình 18. Hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất triazole
Với giá trị IC50 tương ứng là 28.6, 28.4, 31.3 và 40,8 µM. Hợp chất 62g và
62h thể hiện hoạt tính mạnh nhất trong dãy này từ 13.3 đến 26.0 µM, nhưng thấp hơn của các hợp chất 61g và 61h. Đối với hợp chất lai 63, sự có mặt của khung 7- chloroquinoline thông qua liên kết triazole làm tăng hoạt tính chống lại các dòng tế bào, đặc biệt với HL-60 với giá trị IC50 5.7 µM. So với hợp chất mẹ, DHA, một số dẫn xuất mới artemisinin triazole thể hiện hoạt tính gây độc tế bào tốt hơn so với DHA về giá trị IC50. Theo quan điểm SAR, có thể là vị trí 4-benzamide có lợi hơn hơn vị trí 3-benzamide đối với hoạt tính của các hợp chất chống lại các dòng tế bào được thử nghiệm. Liên quan đến cơ chế gây độc tế bào của các hợp chất này, theo các nghiên cứu được báo cáo trước đây có thể giải thích được sự chết của tế bào do cầu endoperoxide gây ra, qua trung gian của heme hoặc protein chứa heme [116, 117].