- Tá chất: Tá chất (adjuvant, bắt nguồn từ từ adjuvare trong Tiếng La Tinh có nghĩa là hỗ trợ hoặc giúp đỡ) là những chất khi được trộn với kháng nguyên và tiêm cùng với chúng sẽ làm tăng tính sinh
BÀI 8 BẮT GIỮ, XỬ LÝ VÀ TRÌNH DIỆN KHÁNG NGUYÊN
Các đáp ứng miễn dịch thích ứng bắt đầu khi các thụ thể của các tế bào lympho dành cho kháng nguyên nhận ra kháng nguyên. Các tế bào lympho T và B nhận diện các loại kháng nguyên khác nhau. Các thụ thể của tế bào lympho B dành cho kháng nguyên, về bản chất thì chính là các kháng thể gắn trên màng tế bào lympho B nên còn được gọi là các kháng thể màng (membrane antibody
- viết tắt là MIg) hay kháng thể bề mặt (surface antibody - viết tắt là SIg) (để phân biệt với các kháng thể chế tiết). Các thụ thể này có khả năng nhận diện nhiều loại đại phân tử khác nhau (ví dụ như các protein, polysacchari e, lipi , và các nucleic aci ) cũng như các chất hoá học có kích thước nhỏ ưới
dạng chất hoà tan hoặc dạng gắn trên bề mặt các tế bào. Vì thế các đáp ứng miễn dịch dịch thể do các tế bào lympho B thực hiện có thể chống lại rất nhiều loại kháng nguyên hoà tan cũng như kháng nguyên trên vách của vi sinh vật. Ngược lại thì hầu hết các tế bào lympho T chỉ có thể nhận diện được các mảnh peptide của các kháng nguyên có bản chất là protein và cũng chỉ có thể nhận diện được khi các pepti e này được trình diện cho chúng bởi các phân tử chuyên biệt làm nhiệm vụ trình diện peptide trên các tế bào của túc chủ. Vì thế đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào T chỉ có thể chống lại các kháng nguyên protein của vi sinh vật có gắn với các tế bào của túc chủ. Trong chương này chúng ta sẽ tìm hiểu bản chất của các kháng nguyên được nhận diện bởi các tế bào lympho. Chương 4 sẽ mô tả về các thụ thể mà các tế bào lympho
ùng để nhận diện các kháng nguyên này.
Việc tạo ra các đáp ứng miễn dịch chống lại một kháng nguyên bất kz là một quá trình đặc biệt phải vượt qua rất nhiều rào cản tưởng chừng như không thể vượt qua được. Trở ngại đầu tiên là chỉ có một tỷ lệ rất thấp các tế bào lympho “trinh nữ” trong cơ thể là đặc hiệu với một kháng nguyên nhất định. Tỷ lệ này có thể thấp hơn mức 1 trên 100.000 tế bào. Số lượng ít ỏi các tế bào lympho này của cơ thể phải định vị và phản ứng một cách nhanh chóng với kháng nguyên, bất kz khi nào kháng nguyên này xâm nhập vào cơ thể. Trở ngại thứ hai là các loại vi sinh vật khác nhau thì cần phải có các đáp ứng miễn dịch thích ứng khác nhau để chống lại chúng. Trên thực tế hệ thống miễn dịch phải hoạt động ưới nhiều hình thức khác nhau để chống lại cùng một loại vi sinh vật ở các giai đoạn khác nhau trong vòng đời của nó. Ví dụ như với virus, khi virus đã thâm nhập vào vòng tuần hoàn và tồn tại tự do trong máu thì hệ thống miễn dịch cần phải tạo ra các kháng thể có khả năng bám vào virus này để ngăn cho nó không thâm nhập vào các tế bào của túc chủ và có thể loại bỏ được virus đó. Tuy nhiên nếu như virus đó đã thâm nhập được và bên trong tế bào thì các kháng thể không còn tác dụng với virus nữa và lúc này lại cần phải hoạt hoá các tế bào lympho T gây độc (cytolytic T lymphocyte – viết tắt là CTL) để tiêu diệt tế bào đã nhiễm virus đó và loại bỏ nguồn gốc lây nhiễm. Vì thế có hai câu hỏi lớn được đặt ra là.
· Làm thế nào mà số lượng hiếm hoi các tế bào lympho đặc hiệu với một kháng nguyên bất kz của vi sinh vật nào đó lại tìm ra được vi sinh vật ấy, đặc biệt là vi sinh vật này có thể thâm nhập vào bất kz chỗ nào của cơ thể?
· Làm thế nào mà hệ thống miễn dịch có thể tạo ra các tế bào và phân tử có chức năng thực hiện tốt nhất để loại bỏ một loại nhiễm trùng nhất định, ví dụ như các kháng thể để chống lại các vi sinh vật ngoại bào và các tế bào lympho T gây độc để tiêu diệt các tế bào bị nhiễm vi sinh vật có chứa các vi sinh vật ấy trong bào tương của chúng?
Câu trả lời cho cả hai câu hỏi này nằm ở chỗ hệ thống miễn dịch đã phát triển thành một hệ thống có tính chuyên biệt cao để bắt giữ và trình diện các kháng nguyên cho các tế bào lympho. Hàng loạt những nghiên cứu miễn dịch học, tế bào học và sinh hoá học đã giúp chúng ta hiểu một cách cặn kẽ quá trình các kháng nguyên protein bị bắt giữ, bị phá vỡ cấu trúc và sau đó được trình diện cho các tế bào lympho T nhận diện chúng như thế nào. Đây là nội dung chính sẽ được trình bầy trong chương này. Tuy nhiên những hiểu biết về quá trình bắt giữ và nhận diện kháng nguyên của các tế bào lympho B còn rất hạn chế, cuối chương này chúng ta sẽ điểm qua những hiểu biết ấy về quá trình các tế bào lympho B nhận diện các kháng nguyên có bản chất là protein và không phải protein.
Các kháng nguyên được nhận diện bởi các tế bào lympho T
Hầu hết các tế bào lympho T nhận diện các kháng nguyên là các pepti e được gắn vào và trình diện bởi các phân tử protein được mã hoá bởi phức hợp gene hoà hợp mô chủ yếu (major histocompatibility complex - gọi tắt là phức hợp MHC) của các tế bào trình diện kháng nguyên. Phức hợp MHC là một locus nằm trong bộ gene di truyền mà các sản phẩm do chúng mã hoá có chức năng
như những phân tử trình diện peptide cho hệ thống miễn dịch. Ở mỗi cá thể, các clone tế bào T khác nhau chỉ có thể nhận diện các peptide khi các peptide này được trình diện bởi các phân tử protein được mã hoá bởi phức hợp MHC (gọi tắt là các phân tử MHC) của chính cá thể đó. Đặc điểm nhận diện này của tế bào T được gọi là nhận diện kháng nguyên trong giới hạn của phân tử MHC (MHC restriction).
Như vậy tế bào T có đặc điểm là lưỡng đặc hiệu, có nghĩa là thụ thể của tế bào T dành cho kháng nguyên đồng thời nhận diện một số gốc hoá học của peptide kháng nguyên và cũng nhận diện một số gốc hoá học trên phân tử MHC làm nhiệm vụ trình diện pepti e kháng nguyên đó (hình 8.1). Đặc điểm của phân tử MHC và tầm quan trọng của việc giới hạn bởi MHC sẽ được trình bầy trong phần tiếp theo của chương này. Bằng cách nào mà các tế bào T “học” được cách nhận diện các pepti e được trình diện bởi chỉ các phân tử MHC của cơ thể sẽ được trình bầy trong chương 9. Cần lưu { là trong cơ thể còn có một lượng nhỏ các tế bào T có khả năng nhận diện các kháng nguyên có bản chất là lipid và các kháng nguyên khác không phải là peptide. Các kháng nguyên này được trình diện bởi các phân tử giống như phân tử MHC lớp I. Tuy nhiên những hiểu biết về chức năng của các tế bào T này còn rất hạn chế.
Mô hình một thụ thể của tế bào T dành cho kháng nguyên nhận diện phức hợp pepti e được trình diện bởi một phân tử MHC
Các tế bào chuyên biệt có khả năng bắt giữ các kháng nguyên của vi sinh vật rồi trình diện chúng cho các tế bào lympho T nhận diện được gọi là các tế bào trình diện kháng nguyên (antigen-presenting cell – viết tắt là APC).
Các tế bào lympho T “trinh nữ” cần phải “nhận mặt” các kháng nguyên o các tế bào trình diện kháng nguyên “chuyên nghiệp” này giới thiệu để có thể khởi động các đáp ứng miễn dịch chống lại kháng nguyên đó. (Như đã trình bầy trong chương 1, thuật ngữ “chuyên nghiệp” ám chỉ khả năng của các tế bào này không chỉ phô bầy các kháng nguyên cho các tế bào T nhận diện mà còn cung cấp các tín hiệu phụ trợ khác cần thiết cho quá trình hoạt hoá của tế bào T “trinh nữ”). Các tế bào T thực hiện đã biệt hoá rồi cũng cần nhận mặt các kháng nguyên được trình diện bởi các tế bào trình diện kháng nguyên khác nhau để hoạt hoá các chức năng thực hiện của các tế bào T trong các đáp ứng miễn dịch dịch thể cũng như đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào. Sau đây chúng ta sẽ tìm hiểu cách thức các tế bào trình diện kháng nguyên trình diện các kháng nguyên để châm ngòi cho các đáp ứng miễn dịch và sau đó chúng ta sẽ tìm hiểu vai trò của các phân tử MHC trong các quá trình này. Các tế bào trình
diện kháng nguyên bắt giữ các kháng nguyên protein Các kháng nguyên protein của vi sinh vật xâm nhập vào cơ thể sẽ bị bắt giữ bởi các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp và sau đó được tập trung vào các cơ quan lympho ngoại vi là nơi các đáp ứng miễn dịch được bắt đầu . Các vi sinh vật thâm nhập vào cơ thể chủ yếu qua da (do tiếp xúc hay sây sát), qua đường tiêu hoá (do nuốt vào), và qua đường hô hấp (do hít vào). (Một số vi sinh vật có thể o các côn trùng tiêm vào cơ thể rồi vào vòng tuần hoàn khi chúng đốt hoặc cắn). Toàn bộ các mặt giáp ranh giữ cơ thể và môi trường bên ngoài được che phủ bởi hệ thống các biểu mô liên tục có chức năng như một hàng rào sinh lý bảo vệ chống lại nhiễm trùng. Các biểu mô có chứa một quần thể các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp thuộc dòng các tế bào có tua giống như các tế bào có mặt ở những vùng giầu tế bào T của các cơ quan lympho ngoại vi cũng như ở hầu hết các cơ quan khác, tuy nhiên với số lượng ít hơn .
Ở da, các tế bào có tua của biểu bì a được gọi là các tế bào Langerhans. Các tế bào có tua này của biểu bì được cho là “chưa chuyên nghiệp” vì chúng không có khả năng kích thích các tế bào lympho T. Các tế bào có tua bắt giữ các kháng nguyên của vi sinh vật xâm nhập qua biểu mô bằng các hình thức như thực bào (phagocytosis) đối với một số kháng nguyên hữu hình và ẩm bào (pinocytosis) đối với các kháng nguyên hòa tan . Các tế bào này bộc lộ các thụ thể trên bề mặt để giúp chúng có khả năng bám vào các vi sinh vật. Một trong số những thụ thể ấy nhận diện các gốc đường mannose ở đầu tận cùng của các phân tử glycoprotein, một dạng đặc tính cấu trúc đặc biệt chỉ có ở glycoprotein của các sinh vật chứ không có ở glycoprotein của động vật có vú. Khi các đại thực bào và các tế bào biểu mô ở các mô chạm trán với các vi sinh vật thì các tế bào này sẽ đáp ứng lại bằng cách tiết ra các cytokine ví dụ như yếu tố hoại tử u (tumor necrosis factor – viết tắt là TNF) và interleukin-1 (IL-1). Việc sản xuất các cytokine này là một phần của đáp ứng miễn dịch tự nhiên chống lại các vi sinh vật .
TNF và IL-1 tác động lên các tế bào có tua của biểu mô đã bắt giữ các kháng nguyên của vi sinh vật làm cho các tế bào có tua ấy vo tròn lại và mất tính bám dính vào biểu mô. Lúc này các tế bào có tua ấy đã sẵn sàng rời khỏi biểu mô với gói hành lý chính là các kháng nguyên.
Các tế bào có tua còn có các thụ thể trên bề mặt dành cho nhóm các cytokine hóa hướng động (gọi là các chemokine) thường được tạo ra ở những vùng giầu tế bào T của hạch lympho. Các chemokine này định hướng các tế bào có tua đã thoát ra khỏi biểu mô để di chuyển vào các mạch lympho tới các hạch lympho tiếp nhận dịch lympho từ khu vực biểu mô đó
Trong quá trình di chuyển, các tế bào có tua trưởng thành dần lên theo hướng chuyên nghiệp hoá từ các tế bào mới chỉ có khả năng bắt giữ kháng nguyên thành tế bào trình diện kháng nguyên có thêm khả năng kích thích các tế bào lympho T. Sự trưởng thành này thể hiện ở chỗ có sự tăng cường tổng hợp và bộc lộ một cách ổn định các phân tử MHC làm nhiệm vụ phô bầy kháng nguyên cho các tế bào T cùng các phân tử đồng kích thích cần thiết cho đáp ứng của tế bào T được đầy đủ nhất (sẽ mô tả chi tết hơn ở phần sau của chương này). Sự trưởng thành của các tế bào có tua được cho là một đáp ứng đối vởi các sản phẩm của vi sinh vật mà các tế bào này gặp phải. Nếu một vi sinh vật phá vỡ được biểu mô và xâm nhập được vào mô liên kết hoặc các cơ quan ngay tại nơi đó thì nó có thể bị bắt giữ bởi các tế bào có tua chưa trưởng thành có mặt ở những cơ quan này và sau đó nó cũng được vận chuyển về các hạch lympho. Các kháng nguyên hòa tan ở trong dịch lympho được thâu nạp bởi các tế bào có tua cư trú trong các hạch lympho, các kháng nguyên được vận chuyển theo máu thì về cơ bản cũng được thâu nạp theo cách tương tự bởi các tế bào có tua của lách.
Bắt giữ và trình diện các kháng nguyên của vi sinh vật
Kết quả của chuỗi các sự kiện trên là các kháng nguyên protein của vi sinh vật xâm nhập vào cơ thể được vận chuyển đến các hạch lympho. Tại đây chúng được tập trung lại và sẽ đối mặt với các tế bào lympho T. Các tế bào lympho T “trinh nữ” thường xuyên tái tuần hoàn qua các hạch lympho. Người ta ước tính rằng mỗi tế bào lympho T “trinh nữ” sẽ ghé qua các hạch lympho ít nhất là một lần trong một ngày. Tại đây chúng sẽ gặp gỡ các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp phô bầy các kháng nguyên mà chúng đã thâu tóm và xử lý. Quá trình này diễn ra rất hiệu quả và ước tính nếu có vi sinh vật thâm nhập vào bất kz vị trí nào trong cơ thể thì chỉ sau 12 đến 18 tiếng là các tế bào T đã có đáp ứng với các kháng nguyên của các vi sinh vật này trong các hạch lympho tiếp nhận dịch bạch huyết từ khu vực mà vi sinh vật đó xâm nhập.
Quá trình bắt giữ và trình diện các kháng nguyên protein bởi các tế bào có tua Các loại tế bào trình diện kháng nguyên khác nhau có vai trò khác hẳn nhau trong việc tạo ra các đáp ứng miễn dịch phụ thuộc tế bào T (còn gọi là đáp ứng miễn dịch phụ thuộc tuyến ức do tuyến ức là cơ quan sản sinh ra các tế bào T). Các tế bào có tua là các tế bào chính tạo ra các đáp ứng này vì chúng là những tế bào trình diện kháng nguyên hiệu quả nhất cho các tế bào lympho “trinh nữ” đang hoạt hoá. Các tế bào có tua không chỉ khởi động các đáp ứng của tế bào T mà có thể còn ảnh hưởng đến bản chất của đáp ứng ấy. Ví dụ như có các tiểu quần thể tế bào có tua có khả năng định hướng quá trình biệt hoá của các tế bào TCD4+“trinh nữ” thành các quần thể tế bào khác nhau hoạt động chống lại các loại vi sinh vật khác nhau ( 5). Loại tế bào trình diện kháng nguyên quan trọng khác là các đại thực bào. Các tế bào này chủ yếu ở trong các mô. Trong đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào, các đại thực bào ăn các vi sinh vật rồi phô bầy các kháng nguyên của các vi sinh vật ấy cho các tế bào T thực hiện để chúng hoạt hoá các đại thực bào làm cho các đại thực bào giết các vi sinh vật hiệu quả hơn ( 6). Các tế bào lympho B thì nuốt các kháng nguyên protein rồi trình diện chúng cho các tế bào T hỗ trợ. Quá trình này có vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn dịch dịch thể ( 7). Như sẽ được đề cập đến ở phần sau của chương này, các tế bào có nhân có thể trình diện các kháng nguyên có nguồn gốc từ các vi sinh vật ở trong bào tương của chúng cho các tế bào lympho T gây độc.
Các tế bào trình diện kháng nguyên trình diện chéo các kháng nguyên của vi sinh vật nhiễm vào các