Khái niệm về thuốc tác dụng kéo dài

II Tổng quan tài liệu

2.6.1 Khái niệm về thuốc tác dụng kéo dài

Trong vòng 30 năm trở lại đây việc đ−a ra một chế phẩm thuốc mới ngày càng trở nên khó khăn và tốn kém. Hầu nh− chỉ có các công ty siêu quốc

Trường ðại học Nụng nghiệp Hà Nội – Luận văn thạc sỹ khoa học nụng nghiệp……… 34 gia và các ch−ơng trình nhà n−ớc mới có đủ kinh phí để nghiên cứu các hoá d−ợc mới. Vì vậy các nhà sản xuất tập trung đầu t− khai thác lĩnh vực bào chế nhằm nâng cao chất l−ợng dạng thuốc và đ−a ra các chế phẩm bào chế mới từ các d−ợc chất truyền thống. Với sự tác động tích cực của sinh d−ợc học, trên cơ sở cải tiến, nâng cao chất l−ợng các dạng thuốc quy −ớc, nhiều thế hệ các dạng thuốc mới ra đời. Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) đ−ợc coi là thế hệ các dạng thuốc thứ 2, kế tục các dạng thuốc quy −ớc, ra đời từ những năm 50 đang đ−ợc tiếp tục phát triển với nhiều triển vọng mới. Sự khác nhau giữa hai dạng thuốc quy −ớc và TDKD đ−ợc thể hiện qua đồ thị 2.3

Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng d−ợc chất liên tục theo thời gian để duy trì nồng độ máu trong phạm vi điều trị trong khoảng thời gian dài nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt các tác dụng phụ của thuốc và giảm số lần dùng thuốc cho bệnh súc.

Theo D−ợc điển Mỹ (USP XXII) thuốc TDKD ít nhất phải giảm đ−ợc một nửa số lần dùng thuốc.

Trường ðại học Nụng nghiệp Hà Nội – Luận văn thạc sỹ khoa học nụng nghiệp……… 35 Chế phẩm thuốc TDKD đ−ợc đ−a ra thị tr−ờng lần đầu tiên vào 1952 là nang “Spansule” trong đó gồm nhiều loại hạt đ−ợc bao bằng màng bao có độ dày khác nhau, giải phóng d−ợc chất tại các thời điểm khác nhau. Từ đó đến nay thuốc TDKD đu phát triển nhanh chóng. Đến giữa năm 1990 trên thế giới đu có gần 1000 bằng phát minh đ−ợc cấp cho các chế phẩmTDKD. D−ợc điển Mỹ 1985 (USP XXI) mới có hai chuyên luận thuốc TDKD, nh−ng đến năm 1990 (USP XXII) đu có 24 chế phẩm.

Theo D−ợc điển Mỹ thuốc TDKD gồm 02 loại: loại kéo dài (Extended – Release) và loại tác dụng chậm (Slow – Release).

Tuy nhiên hiện nay trong các tài liệu chuyên môn có rất nhiều thuật ngữ để chỉ thuốc TDKD, trong đó cách phân biệt cũng ch−a hoà toàn thống nhất và rõ ràng. Theo nhiều tài liệu có thể chia ra:

- Thuốc giải phóng kéo dài (Sustained – release, Prolonged – release, Extended – release) chỉ chung các hệ điều trị, có khả năng giải phóng từ từ liên tục d−ợc chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ d−ợc chất trong phạm vi điều trị.

Thời gian mong muốn có thể là hàng ngày (với thuốc uống) và hàng tháng (với thuốc tiêm).

- Thuốc giải phóng có kiểm soát (Controlled – release), cũng là thuốc TDKD nh−ng ở mức độ cao hơn, bao hàm ý nghĩa duy trì nồng độ d−ợc chất hằng định trong máu trong phạm vi điều trị và định h−ớng (khu trú), tác dụng của thuốc ở những phạm vi nhất định trong cơ thể..

- Thuốc giải phóng theo ch−ơng trình (Programmed – release) thuốc giải phóng có kiểm soát nh−ng tốc độ giải phóng d−ợc chất đ−ợc kiểm soát chặt hơn theo một ch−ơng trình thời gian định sẵn. Các dạng giải phóng d−ợc chất ra khỏi dạng thuốc đ−ợc biểu diễn ở đồ thị 2.4.

Thuốc giải phóng có kiểm soát hay thuốc giải phóng theo ch−ơng trình đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao. Thực ra sự giải phóng và hấp thu một d−ợc chất từ một dạng thuốc trong cơ thể là rất phức tạp, phụ thuộc vào nhiều yếu tố, nếu sự giải

Trường ðại học Nụng nghiệp Hà Nội – Luận văn thạc sỹ khoa học nụng nghiệp……… 36 phóng d−ợc chất không đ−ợc hoàn thiện theo yêu cầu khi thiết kế dạng thuốc thì hai dạng thuốc này sẽ trở thành dạng TDKD thông th−ờng ban đầu.

B. Dạng GP kéo dài D.Dạng GP có kiểm soát

Đồ thị 2.4 Các dạng giải phóng d−ợc chất của các dạng thuốc - Thuốc giải phóng nhắc lại (Repeat – release) là những chế phẩm chtiêu nhiều d−ợc chất đ−ợc giải phóng ngắt quung sau những khoảng thời gian nhất định, nồng độ d−ợc chất trong máu duy trì trong phạm vi điều trị nh−ng không hằng định.

- Thuốc giải phóng tại đích (Targeted – release) là các chế phẩm TDKD giải phóng phần lớn d−ợc chất tại nơi điều trị, do đó tập trung đ−ợc nồng độ d−ợc chất cao tại đích, tích kiệm đ−ợc d−ợc chất và phát huy tối đa hiệu quả điều trị.

Sự phân biệt trên đây chỉ là t−ơng đối, trên thực tế các biệt d−ợc l−u hành hiện nay ng−ời ta dùng thuật ngữ Retard để chỉ chung tất cả các dạng TDKD.

Trường ðại học Nụng nghiệp Hà Nội – Luận văn thạc sỹ khoa học nụng nghiệp……… 37 2.6.2 Ưu điểm của thuốc

Mục đích của thuốc TDKD là duy trì nồng độ máu của d−ợc chất hằng định trong phạm vi điều trị giống nh− khi truyền nhỏ giọt tĩnh mạch ở tốc độ không đổi bằng với tốc độ thải trừ của thuốc và nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc. Do đó, với thuốc TDKD, lý t−ởng nhất là sau khi đạt đ−ợc nồng độ máu mong muốn, tốc độ hấp thu d−ợc chất từ hệ phải bằng với tốc độ thải trừ của d−ợc chất.

So với các dạng thuốc quy −ớc, thuốc TDKD có một số −u điểm sau:

- Duy trì đ−ợc nồng độ d−ợc chất trong máu trong phạm vi điều trị, giảm đ−ợc dao động nồng độ máu của thuốc (tránh đ−ợc hiện t−ợng đỉnh - đáy) do đó giảm đ−ợc tác dụng không mong muốn của thuốc.

- Giảm đ−ợc số lần dùng thuốc cho bệnh súc, giảm đ−ợc phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, bảo đ−ợc sự tuân thủ của bệnh súc theo chế độ liều đu đ−ợc chỉ định, do đó nâng cao đ−ợc hiệu quả điều trị. Đặc biệt là những bệnh mạn tính phải điều trị dài ngày (Suyễn lợn, CRD ở gia cầm…).

- Nâng cao đ−ợc sinh khả dụng của thuốc đ−ợc hấp thụ đều đặn, triệt để hơn. Trong nhiều tr−ờng hợp tập trung đ−ợc nồng độ thuốc cao tại nơi cần điều trị, phát huy tác dụng tối đa của thuốc.

- Giảm đ−ợc l−ợng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành của một liều thuốc th−ờng cao hơn dạng quy −ớc, nh−ng giá thành của cả một liệu trình điều trị lại giảm. (Võ Xuân Minh, 1998) [9].

2.7 Một số nghiên cứu về thuốc kháng sinh nhóm tetracyclinE 2.7.1 Tình hình nghiên cứu ở n−ớc ngoài 2.7.1 Tình hình nghiên cứu ở n−ớc ngoài

Khi tiến hành nghiên cứu thuốc oxytetracycline LA trên các đối t−ợng động vật khác nhau các tác giả đu đ−a ra một số thông báo sau:

A.L.Craigmill, R.E. Holland, D.Robinson, S.Wetzlich và T.Arndt (2000)[18] đu nghiên cứu d−ợc động học của oxytetracycline LA trên cừu, bê và sự tồn d− trong các tổ chức của cừu sau khi dùng một liều duy nhất. Kết quả là oxytetracycline LA trên cừu, bê với liều 20 mg/kgP đu xác định đ−ợc nồng độ

Trường ðại học Nụng nghiệp Hà Nội – Luận văn thạc sỹ khoa học nụng nghiệp……… 38 thuốc tối đa trong máu bê là 5,2 ± 0,8 àg/ml, cừu là 6,1 ± 1,3 àg/ml, thời gian thuốc đạt nồng độ có tác dụng điều trị trong máu đ−ợc duy trì 4-5 ngày.

G. Elcorchi, C. Prats, M. Arboix và B. Perez (2001) [19]. So sánh khả năng hấp thu, phân bố của oxytetracycline LA và solmycin.300 trên lợn cho theo đ−ờng tiêm bắp liều 30mg/kgP đu đi tới kết luận:

Sau khi tiêm 2 giờ solmycin.300 đạt đ−ợc nồng độ cao nhất trong huyết t−ơng 15,4 ± 11,1 àg/ml, oxytetracycline LA là 8,1 ± 2,2 àg/ml.

A. Pijper, E.J. Schoevers, H.Ven Gogh, I.R. Visser (1990)[23] oxytetracyclineLA tác dụng rất mạnh đối với Mycoplasma, Actinobaccillus pleuropneumoniae với MIC trong khoảng 0,2 - 0,4 àg/ml. Thuốc đ−ợc hấp thu tốt tại vị trí tiêm khi tiêm với liều 20mg/kgP.

Corwell (1980) oxytetracycline LA là thuốc đ−ợc lựa chọn trong điều trị các bệnh mạn tính. Tại Mỹ ng−ời ta sử dụng oxytetracycline LA để trị bệnh cho trâu bò khi mắc Bacterial pneumonia.

Các tác giả C.R.Clarke, Z.Wang, L.Cudd, G.E.Burrows, J.G. Kirkpatrick và M.D.Brown (1999)[17], đu tiến hành so sánh thuốc oxytetracycline LA và biomycin.200 cho theo hai đ−ờng tiêm bắp, tiêm d−ới da và nhận xét: Biomycin.200 sau khi tiêm bắp đạt nồng độ tối đa là 7,25 ± 1,40 àg/ml sau 5,8 ± 2,7 giờ, oxytetracycline LA 6,97 ± 1,42 àg/ml sau 4,7 ± 1,6 giờ. Biomycin.200 tiêm d−ới da đạt nồng độ tối đa là 6,82 ± 1,39 àg/ml sau 5,0 ± 3,7 giờ, oxytetracycline LA là 6,21 ± 1,52 àg/ml sau 6,2 ± 3,9 giờ.

M.F.Landoni, J.O.Errecalde (1992) [22] đu nghiên cứu nồng độ

oxytetracycline LA trong tổ chức phổi sau khi tiêm bắp thịt cho bò. R.Kumar, J. K. Malik (1999) [25] đu nghiên cứu so sánh d−ợc động

học của oxytetracycline LA trên hai đối t−ợng là bê khỏe mạnh và bê mắc bệnh Theileria annulata, đ−a ra kết luận.

Trong cùng một thời điểm, nồng độ thuốc trong máu của những bê mắc bệnh cao hơn so với nồng độ thuốc trong máu của những bê khoẻ mạnh.

Trường ðại học Nụng nghiệp Hà Nội – Luận văn thạc sỹ khoa học nụng nghiệp……… 39 P.M.Dowling và A.M.Russell (2000) [24], nghiên cứu d−ợc động học của Oxytetracycline LA – polyethylene glycol trên sáu con ngựa khoẻ mạnh đu đ−a ra kết luận. Sau khoảng thời gian 112 ± 95 phút nồng độ thuốc trong máu đạt 1,18 ± 0,24àg/ml.

E.Escudero, C.M.Carceles, C.Ponferada, J.D.Baggot (1996)[20] nghiên cứu d−ợc động học của Oxytetracycline LA ở cừu và bê.

P.Nielsen, N.Gyrd – Hansen (1996) [21], nghiên cứu về sinh khả dụng của oxytetracycline, tetracycline và chlortetracycline đ−a vào cơ thể qua đ−ờng tiêu hoá.

Theo tác giả Weinberg (1957), Neuvonen (1970), Aronson (1980) và nhiều tác giả khác, sự hấp thu của tetracycline bị giảm nếu trong thức ăn hàng ngày có chtiêu các ion Ca++, Mg++, Al+++, kaolin, pectin…

Oxytetracycline, chlortetracycline, minocycline, doxcycline, có thể qua đ−ợc hàng rào máu nuo và có thể vào dịch nuo tuỷ. Minocycline đ−ợc phát hiện thấy với nồng độ cao trong dịch phế quản (Barza, 1975), trong thyorid, trong n−ớc bọt, n−ớc mắt (Hoeprich, 1974).

Các tetracycline không bị biến đổi nhiều trong cơ thể (Aronson, 1980). Chuột nhắt bị nhiễm độc tetracycline có biểu hiện nhiễm độc gan, men gan tăng, phosphatase tăng…(Bocker, 1982).

Baxter và McKellar (1990) [16] khi nghiên cứu về oxytetracycline trên ba cừu khoẻ mạnh có nhận xét: oxytetracycline liều 10 mg/kgP tiêm tĩnh mạch sau 1 giờ nồng độ thuốc trong tổ chức phổi bình th−ờng đạt nồng độ lần l−ợt là 9,5 àg/g, 7,0 àg/g và 8,1 àg/g.

2.7.2 Tình hình nghiên cứu trong n−ớc

Theo tác giả Lu Xuân Hoàn: ng−ời mẹ khi mang thai ở tháng thứ 6-9 nếu sử dụng tetracycline (oxytetracycline, chlortetracycline, tetracycline) thuốc sẽ tập trung ở x−ơng và mầm răng gây dị tật chân tay, đục thuỷ tinh thể.

Tác giả Trần Thị Thanh Nga và cộng sự khi nghiên cứu tình hình đề kháng kháng sinh ở khoa tiết niệu bệnh viện Chợ Rẫy cho biết: từ 10/1996- 3/1999 khảo sát 61 mẫu n−ớc tiểu thấy kiểu đề kháng của E.coli là amoxicillin

Trường ðại học Nụng nghiệp Hà Nội – Luận văn thạc sỹ khoa học nụng nghiệp……… 40 - nalidixic acide – trimethoprim – sulfamethoxazole - chlortetracycline, norfloxacin - ciprofloxacin - cefoperazone, kiểu đề kháng của Enterobacter sp là amoxicillin - chlortetracycline - sulfamethoxazole - gentamycin, kiểu đề kháng của Pr.Rettgeri là sulfamethoxazole - chlortetracycline, kiểu đề kháng của Citrobacter sp là amoxicillin - chlortetracycline.

Lý Thị Thanh Loan - Viện nghiên cứu nuôi trồng thuỷ sản II đu sử dụng kháng sinh nhóm tetracycline (oxytetracycline, chlortetracycline, tetracycline) thay thế cho chloramphenicol (đ- bị cấm sử dụng) trong điều trị bệnh do Aeromonas, Pseudomonas Fluorescens, Edwarsielladar gây ra trên cá Basa, cá Tra và Vibrio gây bệnh cho tôm đạt kết quả tốt.

Theo các tác giả I.Qbal, J.Siddique, (2001) khi tiến hành thử kháng sinh đồ đối với một số vi khuẩn gây viêm vú trên đàn bó sữa nuôi ở Việt Nam thì thấy Staphylococcus aureus, Staphylococci rất mẫn cảm với oxytetracycline.

Trung tâm bệnh nhiệt đới thành phố Hồ Chí Minh và đơn vị nghiên cứu Wellcome trust Viện Đại học Oxford đu phân lập từ máu và dịch nuo tuỷ bệnh nhân từ năm 1993-1997 đ−ợc 47 chủng Streptococcus pneumoniae để nghiên cứu. Các tác giả cho biết: "từ năm 1993-1995 chỉ có 10% chủng kháng Penicillin, và 50% số chủng kháng tetracycline, 15% kháng erythromycin, 10% kháng chloramphenicol"

Tác giả Bùi Văn Uy, (2002) cho biết: một kiểm nghiệm tại thành phố Hồ Chí Minh, trong 100 mẫu thịt lợn đ−ợc kiểm nghiệm thì có 69 mẫu có l−ợng tồn d− oxytetracycline, 31 mẫu có tồn d− chloramphenicol, nh−ng hàm l−ợng tồn d− chloramphenicol cao hơn.

2.8. Khái niệm hội chứng tiêu chảy

Tiêu chảy là một thuật ngữ diễn tả biểu hiện lâm sàng của hội chứng bệnh lý đặc thù ở đ−ờng tiêu hoá. ỉa chảy là hiện t−ợng ỉa nhanh, nhiều lần trong ngày, trong phân có nhiều n−ớc do ruột tăng c−ờng co bóp và tiết dịch Tạ Thị Vịnh (1990) [13] .Hậu quả là con vật ỉa chảy, mất n−ớc, điện giải, suy

Trường ðại học Nụng nghiệp Hà Nội – Luận văn thạc sỹ khoa học nụng nghiệp……… 41 kiệt và chết nếu không can thiệp kịp thời. Bệnh gây tỷ lệ tử vong cao, làm tổn thất lớn trong chăn nuôi.

2.8.1 Nguyên nhân gây tiêu chảy

Có nhiều nguyên nhân gây hội chứng tiêu chảy, việc xác định nguyên nhân chính rất khó và chỉ mang tính t−ơng đôí. Tuỳ tong giai đoạn, tong lứa tuổit mà có những nguyên nhân gây bệnh khác nhau. Các nguyên nhân chủ yếu gây tiêu chảy là:

+ Do điều kiện ngoại cảnh, chăm sóc nuôi d−ỡng 2.8.2 Nguyên nhân gây tiêu chảy

Có nhiều nguyên nhân gây hội chứng tiêu chảy, việc xác định nguyên nhân chính rất khó và chỉ mang tính t−ơng đối. Tùy từng giai đọan, từng lứa tuổi mà có những nguyên nhân gây bệnh khác nhau. Các nguyên nhân chủ yếu gây tiêu chảy là:

+ Do điều kiện ngoại cảnh, chăm sóc nuôi d−ỡng: lợn con giai đoạn 1-21 ngày tuổi khả năng phòng vệ của cơ thể ch−a hoàn thiện. Vì vậy điều kiện ngoại cảnh có ảnh h−ởng rất lớn đến sức khỏe của lợn con. Thực tế lợn con th−ờng bị tiêu chảy vào những ngày m−a nhiều, độ ẩm cao, trời lạnh, gió mùa Sử An Ninh (1993) [14].

+ Chế độ dinh d−ỡng, chăm sóc cũng ảnh h−ởng không nhỏ đến tỷ lệ mắc tiêu chảy. Thức ăn thiếu khoáng, Vitamin, Fe… cùng ph−ơng thức ch−n nuôI không phù hợp làm giảm sức đề kháng của cơ thể tạo điều kiện cho vi khuẩn đ−ờng tiêu hóa phát triển và gây bệnh.

+ Do kí sinh trùng: Kí sinh trùng kí sinh trên gia sức không chỉ c−ớp chất dinh d−ỡng của vật chủ mà còn tiết độc tố, gây tổn th−ơng niêm mạc đ−ờng tiêu hóa làm giảm sức đề kháng, tạo điều kiện cho vi khuẩn, virut xâm nhập gây bệnh.

+do virus: các virus th−ờng gây tiêu chảy ỏ lợn nh− Pavovirus, Enterovirus, Rotavirrus, Adenovirus…

Trường ðại học Nụng nghiệp Hà Nội – Luận văn thạc sỹ khoa học nụng nghiệp……… 42 + Do vi khuẩn: vi khuẩn là nguyên nhân gây bệnh phổ biến, quan trọng nhất và đ−ợc chú ý nhiều nhất. Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy vi khuẩn gây tiêu chảy lợn chủ yếu do một số loại nh−: E.coli, Salmonella sp, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Clostridium pefrigens… Trong đó th−ờng gặp nhất là Salmonella sp, Ecoli và số l−ợng tăng lên một cách bội nhiễm khi lợn mắc tiêu chảy.

Hội chứng tiêu chảy ở lợn con th−ờng diễn ra theo hai quá trình, ban đầu là rối loạn tiêu hóa sau đó là quá trình nhiễm trùng. Các tác nhân stress có hại tác động làm rối loạn cơ năng tiêu hóa ở ruột, thức ăn không tiêu đ−ợc bị lên men, các chất hữu cơ bị phân giải, sinh các sản phẩm độc nh− Indol, Scatol,HS, CH …làm thay đổi pH đ−ờng ruột, gay trở ngại tiêu hóa hấp thụ, làm tổn th−ơng niêm mạc đ−ờng tiêu hóa. Đông thời vi khuẩn đ−ờng ruột có điều kiện thuận lợi phát triển tăng nhanh về số l−ợng, phá vỡ trạng tháI cân bằng động hệ vi khuẩn đ−ờng ruột. Vi khuẩn có hại xâm nhập và bệnh làm tình trạng bệnh lý trầm trọng hợn.

2.8.3 Các vi khuẩn hiếu khí th−ờng gặp trong đ−ờng ruột

Tất cả các vi sinh vật có mặt ở ống tiêu hóa đ−ợc gọi là cụm từ “ Vi khuẩn chí đ−ờng ruột” Vũ Văn Ngữ, (1979) [15]. Trong đ−ờng tiêu hóa của động vật có nhiều loại vi khuẩn. Mật độ vi khuẩn trong ruột non và dạ dày thấp do chịu