Tính kháng thuốc của vi khuẩn đối với kháng sinh nhóm

II Tổng quan tài liệu

2.4.4 Tính kháng thuốc của vi khuẩn đối với kháng sinh nhóm

Việc sử dụng tetracycline rộng rui, nhất là sử dụng nó với mục đích, kích thích tăng trọng trong chăn nuôi đu dẫn đến tình trạng kháng thuốc nhanh chóng của vi trùng. Đặc biệt là E. coli gây bệnh ở bê và lợn con tr−ớc kia rất mẫn cảm, nay chúng đu kháng lại, tetracycline không còn hiệu lực nữa.

Các thí nghiệm invivo của nhiều tác giả đu xác minh kháng thuốc của E.coli, Salmonella với tetracycline là dễ dàng, nhanh chóng. Năm 1975, có 12% số chủng E. coli phân lâp từ lợn con bị bệnh phân trắng ở vùng Hà Nội, Hải Phòng, Quảng Ninh đu kháng lại tetracycline, năm 1995 là 26%.

Trường ðại học Nụng nghiệp Hà Nội – Luận văn thạc sỹ khoa học nụng nghiệp……… 23 trùng và cũng vì vậy các vi trùng đều có chung một cơ chế kháng lại các thuốc đó. Do đó giữa chúng với nhau có hiện t−ợng kháng chéo hai chiều. Một điều đáng chú ý là E. coli đu kháng với tetracycline thì cũng cho một kháng chéo một chiều với furazolidon. Xong không hề kháng chéo với phytoxid.

2.4.5 T−ơng tác thuốc

Cation Mg++ , Fe++ , Ca++ , Al+++ tạo chelat với tetracycline: không dùng tetracycline cùng với chế phẩm của sữa, thuốc kháng acide của dạ dày, vitamin, kim loại, hoặc thuốc tẩy chtiêu các cation trên, vì sẽ làm giảm hấp thu tetracycline.

Vì kìm khuẩn, nên tetracycline không dùng cùng một lúc với β- lactamin, carbamazepin, phenytoin, barbiturat gây cảm ứng enzym chuyển hoá doxycycline, rút ngắn t1/2β của doxycycline trong huyết t−ơng.

Tetracycline làm tăng tác dụng thuốc chống đông máu loại kháng vitamin K. Tetracycline huỷ tạp khuẩn ruột và phòng đ−ợc sự mất tác dụng của Digoxin ở ống tiêu hoá. Oxtetracycline làm tăng tác dụng hạ glucoza/máu của insulin. 2.4.6 D−ợc động học của tetracycline

- Tetracycline th−ờng đ−a vào cơ thể bằng đ−ờng uống. Có thể tiêm tĩnh mạch muối của tetracycline, oxytetracycline, minocycline, tiêm bắp rất đau. - Loại tác dụng ngắn và trung bình hấp thu đ−ợc qua ống tiêu hoá (nhất là ở ruột non) nh−ng giảm hấp thu khi ăn no. Loại tác dụng dài uống hấp thu tốt hơn, không bị ảnh h−ởng bởi tình trạng no đói.

- Thấm vào nhiều loại dịch cơ thể và mô (gan, mật, phổi, thận, tuyến tiền liệt, n−ớc tiểu, dịch n-o – tuỷ, n-o, đờm, x−ơng…). Nồng độ cao nhất ở mật, qua đ−ợc nhau thai và sữa mẹ. Thuốc có ái lực mạnh với mô đang tr−ởng thành chuyển hoá nhanh, gắn mạnh vào x−ơng và răng, đặc biệt ở trẻ tr−ớc khi chào đời và những tháng đầu của tuổi đời.

Trường ðại học Nụng nghiệp Hà Nội – Luận văn thạc sỹ khoa học nụng nghiệp……… 24 - Tan mạnh trong lipide (nhất là doxycycline, minocycline), nên dễ thấm vào những nơi kể trên, ví dụ dễ vào màng trong tử cung, tuyến tiền liệt, thận, do đó dùng chữa vùng khung chậu, viêm tuyến tiền liệt mạn tính, viêm thận – bể thận mạn. Minocycline qua đ−ợc n−ớc bọt và cũng có hàm l−ợng cao ở tế bào lipide của tiền đình (độc với tiền đình). Phần lớn qua n−ớc tiểu (lọc ở cầu thận) và t1/2β kéo dài khi suy thận.

Minocycline có độ thanh lọc thấp ở thận, qua đ−ợc chu trình gan – ruột, có thể chuyển hoá mạnh; tan mạnh trong lipide và tích luỹ ở mô mỡ; t1/2β của minocycline kéo dài ở ng−ời suy thận, nh−ng không kéo dài ở ng−ời suy gan.

Doxycycline thải qua phân (dạng không hoạt tính) và không phụ thuộc vào trạng thái gan, thận. Ưu điểm của doxycycline là dễ hấp thu qua ống tiêu hoá, t1/2β kéo dài, cho nên dùng thuốc cách quung thời gian xa đ−ợc, dễ tan trong lipide nên dễ vào mô, cơ chế thải trừ không phụ thuộc gan, thận. ít gây đi lỏng (vì ít va chạm với tạp khuẩn ruột, không làm tăng sinh nấm candida ở ruột).

2.4.7 Chỉ định điều trị

Dùng trong bệnh brucella (+ steptomycin), tả, sốt định kỳ, nhiễm khuẩn melioimyces (+ chloramphenicol), bệnh leptospira, bệnh do Mycoplasma pneumoniae, Rickettsia.

Còn dùng trong nhiễm Chlamydia, hạ cam, lậu cầu (dùng xen kẽ với penicilin G, ceftriaxon), giang mai (xen kẽ với penicilin G), tularemia, actinomyces, mụn nhọt, Yersinia enterocolitica và Helicobacter jejuni gây viêm ống tiêu hoá, viêm họng Vincent, uốn ván, sốt rét, (+ quinin, trong chủng P.falciparum kháng chloquin), lỵ trực khuẩn Shigella v.v…

Dùng doxycycline trong cơn kịch phát của viêm phế quản mạn, viêm tuyến tiền liệt mạn, viêm khung chậu cấp do lậu cầu, bệnh mắt hột, bệnh do trực khuẩn Gram(-), phòng “đi lỏng của ng−ời du lịch” do E.coli.

Trường ðại học Nụng nghiệp Hà Nội – Luận văn thạc sỹ khoa học nụng nghiệp……… 25 2.4.8 Tai biến

- Rối loạn tiêu hoá: Buồn nôn, nôn, đi lỏng, do thuốc kích ứng, nhất là do rối loạn tạp khuẩn ruột.

- Hỏng răng trẻ em: Vàng răng nếu mẹ dùng thuốc khi có thai, hoặc trẻ em d−ới 8 tuổi.

- Gan: Liều cao gây tổn th−ơng gan, nhất là khi tiêm tĩnh mạch hoặc ở ng−ời có thai kèm theo viêm tụy.

- Thận: Tăng ure máu kèm nhiễm acide, không dùng tetracycline trong suy thận (trừ doxycycline).

- Thần kinh: Minocycline gây rối loạn tiền đình, chóng mặt; hội chứng nhức đầu, mất thăng bằng, buồn nôn, ù tai sau ít ngày dùng thuốc.

2.5 Các chế phẩm kháng sinh Oxytetracycline 2.5.1 Thuốc kháng sinh oxytetracycline

Là loại kháng sinh quan trọng nhất, sử dụng rộng rui trong thú y, có phổ khuẩn rộng trong ống nghiệm lẫn trong sinh vật bệnh, thuốc th−ờng ở dạng base hoặc hydrochloride.

2.5.1.1 Lịch sử

Oxytetracycline là công trình nghiên cứu của 11 chuyên gia Mỹ, họ đu khảo sát 100.000 mẫu s−u tập đất đai lấy ở khắp nơi trên mặt trái đất. Họ tìm ra 75 loài vi nấm có khả năng tạo ra kháng sinh, trong đó có Streptomyces rimosus sản xuất ra oxytetracycline. Do vì phải tìm kiếm khắp trái đất nên từ khi ra đời năm 1950 họ đặt tên là Teramixin.

2.5.1.2 Miêu tả

4 - dimethylamino – 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a - octahydro – 3, 5, 6, 10, 12, 12a – hexadyhydroxy – 6 – methyl –1, 11 – dioxo - 2 – naphthacenecarboxamide monohydrochloride. Adbocin, chemocyclin,

geomycin, hydroxytetracycline, imperacin, oxymycin, terramycine; C22H24 N2O9. HCl; klpt 496,90.

Trường ðại học Nụng nghiệp Hà Nội – Luận văn thạc sỹ khoa học nụng nghiệp……… 26 OH HO CH3 H N(CH3)2 OH CONH3 OH O OH O OH Oxytetracycline base

Bột kết tinh màu vàng, không mùi vị đắng dề hút ẩm. Bị phân huỷ ở nhịêt độ trên 1800C. Để ngoài ánh sáng hoặc trong không khí ẩm trên 900C bị sẫm màu nh−ng hoạt tính không mất nhiều. Thuốc sẽ bị hỏng trong dung dịch có pH d−ới 2 và bị phân huỷ nhanh bởi các dung dịch hydrocide kiềm.

Dễ tan trong n−ớc, tan trong cồn, trong propylen glycol, thực tế không tan trong cloroform và ete. Dung dịch 1% trong n−ớc có pH = 2,3 – 2,9 và để lâu sẽ bị đục do bị thuỷ phân giải phóng ra oxytetracycline base

Là kháng sinh nhóm tetracycline, tác dụng kháng khuẩn t−ơng tự nh− tetracycline nh−ng có thể gây các tác dụng không mong muốn ít hơn.

Thức ăn, sữa, các chất kháng acide không có tác dụng toàn thân và các chế phẩm có chtiêu sắt gây cản trở cho việc hấp thu thuốc theo đ−ờng uống (Hoàng Tích Huyền, Nguyễn Nh− C−ơng và cộng sự 1999)[7].

Ngoài muối hydrocloride còn dùng cả dạng oxytetracycline dihydrate (uống hoặc tiêm bắp) và muối canxi (hỗn dịch uống).

Oxytetracycline có một nhân tetracycline gắn thêm gốc OH thay cho nguyên tử hydro ở các bon số 5 của vòng benzen B.

Kháng sinh ở dạng muối có thể là một acide hoặc một chất kiềm. Đây là kháng sinh rất bền.

Trường ðại học Nụng nghiệp Hà Nội – Luận văn thạc sỹ khoa học nụng nghiệp……… 27 + ẩm độ: Trạng thái kho giữ đ−ợc tiềm lực ít nhất 2 năm ở nhiệt độ trong phòng. Dung dịch không chất đệm dễ bị hỏng. Dung dịch 1% không chất đệm ở độ pH=2,5 có thể giữ tiềm lực ít nhất 30 ngày ở 250C, thuốc tiêm có chất đệm.

Natri glixinat với độ pH=9 bị mất 2% tiềm lực trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng. Nếu để tủ lạnh 3 ngày mất 8% tiềm lực. Thuốc thay đổi màu sẫm nh−ng vẫn không ảnh h−ởng tiềm lực, thuốc tiêm tĩnh mạch bảo quản tủ lạnh không quá 2 ngày, thuốc tiêm thịt giữ lạnh không quá 4 ngày.

+ Độ pH: oxytetracycline bền với acide kể cả pH d−ới 2,5. Dung dịch kiềm và trung tính làm oxytetracycline mau h−. Chất đệm natri glixinat là pH kiềm làm oxytetracycline không giữ đ−ợc tiềm lực lâu, nh−ng giữ cho dung dịch không bị thuỷ phân và kết tủa base diễn ra trong dung dịch acide chlohydride.

+ Nhiệt độ: Sự biến thiên nhiệt độ làm kháng sinh bị ảnh h−ởng, ở nhiệt độ trong phòng, pH=2,5, không chất đệm thuốc hoàn toàn bền vững nh−ng nếu nhiệt độ tăng lên 370C làm giảm 50% hiệu lực sau 5 ngày r−ỡi. Dạng bột khô đun 1000C trong 4 ngày không mất hiệu lực và nếu ở 500C dự trữ 4 tháng chỉ mất 5% tiềm lực.

2.5.1.3 Tác dụng d−ợc lý

Dạng base và muối oxytetracycline đều t−ơng tự nhau, nh−ng dạng base ít hoà tan, không phù hợp tiêm nội thể, ít đắng, dùng uống tốt hơn.

- Sự hấp thu và đ−ờng cho thuốc: Dạng hydrocloride có thể cho thuốc bất cứ đ−ờng nào, thuốc dễ ngấm qua ruột. Nồng độ hiệu dụng trong máu đạt đ−ợc trong 2- 4 giờ, tiêm tĩnh mạch 30 phút, tiêm bắp 2 giờ và nồng độ không cao bằng tiêm tĩnh mạch, nh−ng thời gian duy trì lâu hơn. Thuốc pha trong dầu đ−ợc dùng tiêm d−ới da gà và không đ−ợc dùng tiêm cho loài hữu nhũ.

- Nồng độ trong máu: Trong nhân y nồng độ 0,5- 1 mg/ml huyết thanh và đạt hiệu năng trị liệu trên ng−ời lớn. Trong thú y, nồng độ cần thiết cũng

Trường ðại học Nụng nghiệp Hà Nội – Luận văn thạc sỹ khoa học nụng nghiệp……… 28 t−ơng tự. Liều duy trì bằng tiêm bắp 1lần/ ngày đối với bò, ngựa, chó, mèo và các loài thú khác.

- Hàng rào sinh lý: Thuốc dễ phân tán vào khắp cơ thể, đạt nồng độ trị liệu trong hầu hết các mô và thể dịch trong một thời gian ngắn.

- Hàng rào ngăn cách máu- nuo: Oxytetracycline ngấm qua màng nuo dễ dàng, nh−ng nồng độ trị liệu đạt đ−ợc khi nào màng nuo bị viêm. Muốn trị liệu ngay từ đầu phải tiêm màng nuo.

- Màng nhau: Kháng sinh dễ ngấm qua màng nhau, nồng độ trong máu bào thai t−ơng đ−ơng nồng độ trong máu mẹ, hoặc kém hơn, tối thiểu 25% của nồng độ máu mẹ.

- Màng ruột: Hấp thu qua nhanh nh−ng không hoàn toàn, trong phân có chtiêu 2,5 mg thuốc/g phân ở dạng hoạt tính.

- Màng t−ơng dịch: Nồng độ trị liệu ở dịch màng phổi và phúc mô khi uống thuốc, tuy nhiên liều đầu phải tiêm nội thể bằng cách tiêm màng bụng hoặc tiêm tĩnh mạch hoặc cả 2 cách để chống những bệnh cấp tính.

- Hàng rào ngăn cách sữa- máu: Oxytetracycline dễ khuyếch tán qua sữa, nồng độ trị liệu trong sữa có thể đạt đ−ợc bằng liều duy nhất tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp thịt thì không đạt yêu cầu, cần phải kết hợp bơm vào vú. Nồng độ thuốc trong sữa giảm rõ rệt sau khi vắt sữa lần đầu.

- Đào thải: Chủ yếu qua thận, ruột, mật. Một giờ sau khi cho thuốc, thuốc xuất hiện trong n−ớc tiểu và đạt tối đa sau 4 giờ trên ng−ời bệnh. Khoảng 15% thuốc bài thải trong 24 giờ đầu với 50% ở dạng hiệu dụng. Tiêm một liều duy nhất có thể đạt nồng độ cao và duy trì ít nhất sau 24 giờ sau. Nồng độ trong mật cao gấp 8 lần trong huyết thanh, do vậy đ−ợc dùng điều trị ở gan. Nồng độ thải qua mật giữ nhiệm vụ kìm khuẩn, diệt khuẩn trong ruột và còn tái hấp thu vào máu thành vòng luân chuyển kế tiếp.

- Tác dụng: Oxytetracycline có tác dụng kìm khuẩn ở liều thấp và diệt khuẩn ở liều cao. Thuốc ngăn cản sự tổng hợp chất protein và tạo vòng chelate (vòng có chtiêu 5- 6 nguyên tử với một nguyên tử kim loại ở trung tâm) của vi

Trường ðại học Nụng nghiệp Hà Nội – Luận văn thạc sỹ khoa học nụng nghiệp……… 29 trùng. Máu, chất bu, mô chết không hạn chế tác dụng. Trong môi tr−ờng sữa ở ống nghiệm, cho thấy oxytetracycline ít hiệu dụng chống lại vi trùng viêm vú. Oxytetracycline có tác dụng hiệp đồng (synergistic) với polymicin, nên một số chế phẩm đều phối hợp cả hai.

- Độc tính: Th−ờng không gây ngộ độc cấp tính, ở loài nhai lại dùng liều uống gây rối loạn tiêu hoá trong vài ngày đầu, nh−ng con vật sớm thích nghi, các triệu chứng nh− tiêu chảy mất dần trong vài ngày. Trên tiểu gia súc gây nôn mửa, tiêu chảy, đờ đẫn khi dùng liều lớn nh−ng cũng ít xảy ra. Trên ng−ời dễ phát triển vi nấm độc nếu dùng nhiều oxytetracycline.

- Hoạt phổ kháng khuẩn: Hoạt phổ kháng khuẩn rộng trên vi trùng Gram(+), Gram(-) nh− Streptococci, Anthracoid, Staphylococci, Pasteurella, Brucella, Corynebacterium, Erysipelothrix, Coliform, Salmonella, một số Rickettsia, xoắn khuẩn,... và siêu trùng cỡ lớn. Với Pseudomonas, Proteus, Klebsiella cũng có hiệu quả nh−ng không bằng các kháng sinh khác nh− polymicin B. Một số đơn bào protozoa cũng nhạy cảm với kháng sinh. Oxytetracycline không hiệu lực với vi nấm, men, mốc.

Sự đề kháng thuốc xảy ra rất chậm, khi đề kháng với oxytetracycline thì có đề kháng với các kháng sinh khác trong nhóm. Tetracycline có thể còn hiệu lực dù rằng oxytetracycline và chlortetracycline đu bị nhờn thuốc.

Nếu đu xảy ra đề kháng nên dùng kháng sinh khác hơn là dùng liều lớn. 2.5.1.4 ứng dụng điều trị

- Viêm vú do E. coli, Staphylococci, Streptococci 400 - 500 mg cho mỗi 1/4 bộ vú bò cách quung 24 giờ. Nếu huyết nhiễm trùng nên kết hợp với định vị.

- Sốt sổ mũi ngựa: phải dùng liều sớm trị liệu sớm, có thể kết hợp giải phẫu bọc mủ.

- Nhóm bệnh do vi trùng Coliform, Salmonella: tiêu chảy trên bê dùng liều 0,5 g/ 24giờ, liều phòng 0,25 - 0,5 g. Trên lợn cho uống 3 lần cách quung

Trường ðại học Nụng nghiệp Hà Nội – Luận văn thạc sỹ khoa học nụng nghiệp……… 30 12 giờ hoặc tiêm bắp. Với Salmonella pullorumcos pha n−ớc uống 10 g/ 5 lít n−ớc, uống 3 ngày giúp gà tăng tr−ởng nhanh khoẻ hơn gà ch−a điều trị.

Gà tây bị Salmonella dùng 250 g oxytetracycline/ tấn thức ăn trong 5 ngày hoặc pha với n−ớc uống trong 3 ngày liền 710 g/ 45,5 lít (10 gallon) cho kết quả tốt. Sau thời gian này cho gà ăn uống bình th−ờng.

- Viêm phổi lợn con do virus : nhóm tetracycline, sunfadimidin, hạn chế tổn thất do virus gây viêm phổi, vì hạn chế phụ cảm nhiễm.

- Bệnh gia cầm:

+ Bệnh CRD viêm các túi khí trong các xoang bụng của gà tây có thể dùng liều 2 ml nhũ dịch dầu 2,5%. Oxytetracycline tiêm d−ới da, loài trừ triệu chứng bệnh trong 7 ngày. Phòng ngừa pha một phần oxytetracycline với 630 phần thức ăn.

+ Viêm hốc mũi gà tây có thể dùng nhũ dịch oxytetracycline trong dầu khoáng tiêm trực tiếp mũi. Bệnh viêm xoang mũi truyền nhiễm (Contagiouscatarrh) hay Coryza tiêm nhũ dịch dầu oxytetracycline 2 ml/ 1 gà mái, 4 ml/ 1 gà trống cho kết quả tốt.

+ Với vi trùng Erysipelothrix ở gà tây cho thấy oxytetracycline và benzatin penicillin cho kết quả tốt, nh−ng phải dùng liều cao: 100 mg oxytetracycline/kg dạng nhũ dầu và 160.000 UI benzatin penicillin cho 1 kgTT, 1 liều duy nhất.

- Bệnh nhiệt thán (Anthrax): dùng oxytetracycline cho hiệu quả nhanh chóng. - Bệnh tụ huyết trùng (Pasteurelosis): dùng oxytetracycline để đề phòng và trị cho kết quả tốt.

- Bệnh lepto (Leptospirosis): có hiệu lực với L.icterohaemorrgiae và L.canicola nh−ng phải điều trị sớm tr−ớc khi gan, thận bị phá huỷ. Trâu bò nên dùng liều cao tiêm tĩnh mạch. Dùng 500g oxytetracycline/tấn thức ăn cho lợn, có khả năng loại trừ Leptospira pomona tiềm ẩn.

Trường ðại học Nụng nghiệp Hà Nội – Luận văn thạc sỹ khoa học nụng nghiệp……… 31 - Bệnh do vi trùng Fusiformis: chế phẩm oxytetracycline có khả năng trị bệnh thối móng bò, cừu bằng cách tiêm tĩnh mạch hoặc phụt xịt.

- Bệnh viêm phổi màng phổi do Actinobacillus pleuropleumonia gây ra và Actinomycosis có thể dùng oxytetracycline liều 2 g/ngày, dùng liên tục 4 ngày, nh−ng dễ gây đề kháng với tetracycline.

- Bệnh biên trùng ở động vật nhai lại (Anaplasmosis): tiêm tĩnh mạch oxytetracycline cho kết quả điều trị tốt. Tiêm bắp liều 10 mg/kgTT/ngày, duy trì trong 10 ngày có khả năng loại trừ căn bệnh.