ghép đôi Heck
Trong những năm gần đây, việc thiết kế các chất xúc tác hiệu quả và dễ thu hồi đã trở thành một vấn đề quan trọng vì lý do kinh tế và tác động môi trường. Một kế hoạch đã tập trung vào kết hợp những ưu điểm của loại chất xúc tác; ví dụ như tính hoạt động cao và chọn lọc của xúc tác đồng thể với sự dễ dàng tách và tái chế chất xúc tác dị thể. Việc sử dụng các hạt nano siêu thuận (MNPs) như là chất mang xúc tác là rất hứa hẹn
do diện tích bề mặt lớn của chúng, đơn giản, chi phí thấp và độc tính tương đối thấp. Mặc dù chúng có thể dễ dàng phân tán khắp phản ứng nhưng rất dễ tách ly vào cuối phản ứng nhờ một từ trường.
Gần đây, một số MNPs đã chức năng hóa được sử dụng trong một loạt các biến đổi hữu cơ, đã cho thấy tính hoạt động xúc tác tuyệt vời trong phản ứng ghép C-C, hyđrô hóa, quá trình oxy hóa, amin hóa và hydrat hóa nitrile [30].
Ở đây, Wang và đồng nghiệp đã tổng hợp các chất xúc tác paladinium mới dựa trên chất mang silica bọc hạt nano từ tính Fe3O4 và hoạt tính xúc tác của nó được thử trong phản ứng Heck (Sơ đồ 1.9). Việc sử dụng lớp vỏ silica có thể cải thiện sự ổn định của các chất xúc tác ở cả hai dạng dung dịch và dung môi không dung dịch [31]. Kết quả của phản ứng cho thấy xúc tác cho hiệu suất thấp trong phản ứng Heck, đồng thời khả năng tái sử dụng xúc tác là không cao và phụ thuộc vào base trong phản ứng (Bảng 1). Trong một nghiên cứu khác của Wang cho thấy hiệu suất của sản phẩm giảm đáng kể từ 81% cho lần đầu tiên đến 53% cho lần thứ năm và sau đó giữ cố định liên tục trong các lần tiếp theo. Một trong những lý do quan trọng cho việc này là chất xúc tác đã kết tập thành các hạt lớn và trở nên khó khăn hơn để phân tán với sự gia tăng của thời gian phản ứng [32].
Sơ đồ 1.9 Tổng hợp xúc tác Pd/(SiO2/Fe3O4). (A) Fe3O4 nanoparticle; (B) SiO2/Fe3O4; (C) APTS phủ trên hạt nano SiO2/Fe3O4; (D) Pd/(SiO2/Fe3O4).
Bảng 1.1. Hiệu suất của phản ứng Heck trong CH3CN/H2O với hệ xúc tác trên Br COOH COOH 71 58 63 51 Br I I COOH COOH 1 2 3 4 TN ArX Alkene SP %CH
Năm 2007, Babita và đồng nghiệp đã tổng hợp một hệ xúc tác màhạt nano Pd (0) đã được phủ trên bề mặt của dopamin thay đổi hạt nano NiFe2O4 [33]. Hệ xúc tác này rất có độ phân tán rất cao trong dung môi phân cực khác nhau, cụ thể là, nước, ethanol, DMF, vv. Tính chất siêu thuận từ của các hạt nano NiFe2O4 tạo điều kiện tách từ tính của chất xúc tác và tái sử dụng dễ dàng. Tính hoạt động của xúc tác được thử nghiệm trên phản ứng Heck, kết quá cho thấy xúc tác thể hiện khả năng hoạt động rất cao (hiệu suất sản phẩm 90-97%) trên cả hai nhóm thế clo và brom. Đồng thời khả năng tái sử dụng rất cao (Bảng 1.2, Hình 1.6).
Bảng 1.2. Kết quả của phản ứng Heck Bromo và Iodo
Thí Nghiệm R X Thời Gian (h) Nhiệt Độ (oC) Hiệu Suất (%)
1 H I 30 65 97 2 NO2 I 30 65 93 3 CH3 I 30 65 90 4 COCH3 I 30 65 92 5 OCH3 I 30 65 90 6 NO2 I 24 45 95 7 CH3 Br 24 45 97 8 COCH3 Br 24 45 97 9 OCH3 Br 24 45 95
Chất xúc tác palladium trên hạt nano từ tính với đường kính 7-17 nm đã được tổng hợp và đánh giá hoạt tính trong ghép đôi Heck và phản ứng amin hóa [34]. Hệ xúc tác này cho thấy hiệu quả trong một loạt các phản ứng và dễ dàng phục hồi từ hỗn hợp phản ứng do tính chất siêu thuận của chất mang. Nghiên cứu chi tiết về tốc độ phản ứng, cho thấy tốc được thế hiện như phương trình động học bậc 1. Các chất xúc tác đã được tìm thấy có thể duy trì hoạt động của chúng cho một vài chu kỳ mặc dù tốc độ phản ứng đã giảm rõ rệt khi tái sử dụng. Đặc biệt độ chuyển hóa của phản ứng khoảng 100% cho tất cả các hệ xúc tác tổng hợp được (Bảng 1.3, Sơ đồ 1.11).
NO2 Br NO 2 MNP-Pd cat, (5 mol% Pd) NMP, KOAc, 130o C +
Sơ đồ 1.11. Tổng hợp xúc tác Pd trên hạt nano từ tính và sử dụng cho phản ứng Heck của 4-bromonitrobenzene với styrene
Bảng 1.3. Độ chuyển hóa của phản ứng Heck
Gần đây chất xúc tác palladium từ tính đã được tổng hợp một cách dễ dàng bằng cách phân bố hạt nano paladinium trên bề mặt của composite siêu thuận từ. Nó có thể thúc
Thí Nghiệm Xúc Tác Độ Chuyển Hóa (%)
1 MNP-[Pd(OAc)2] 100
2 MNP-[Pd(TPP)2(OAc)2] >99
3 MNP-Pd(0) >99
đẩy các phản ứng ghép đôi Heck của aryl halide và axit acrylic sử dụng dung môi DMF một cách hiệu quả. Các chất xúc tác này có thể thuận tiện phục hồi bằng cách áp dụng một từ trường bên ngoài và tái sử dụng ít nhất sáu lần mà không mất mát đáng kể tính hoạt động của xúc tác (Bảng 1.4). Hệ xúc tác này cho thấy hiệu suất phản úng phụ thuộc rất nhiều vào tính hoạt động của nhóm thế halogen (Iodo cho hiệu suất cao hơn so với Brom) [35]. O HO X R1 O HO R1 Fe3O4/P (GMA–MMA–AA)–Pd(0) +
Sơ đồ 1.12. Phản ứng Heck của các aryl halide và axit acrylic
Bảng 1.4. Phản ứng Heck của các aryl halide và axit acrylic
Thí Nghiệm R1 X Thời Gian (h) Nhiệt Độ (oC) Hiệu Suất (%)
1 H I 3 95 97.2 2 OCH3 I 3 95 92.0 3 CH3 I 3 95 92.5 4 Cl I 3 95 96.5 5 CHO I 3 95 97.8 6 NO2 I 3 95 97.5 7 H Br 3 95 8.2 8 H Br 12 140 47.8 9 OCH3 Br 12 140 44.5 10 CH3 Br 12 140 45.6 11 NO2 Br 12 140 87.5
1.4. Tổng quan về Microwave
1.4.1 Giới thiệu chung về vi sóng
Thiết bị để tạo ra vi sóng được tạo ra năm 1970 do Gigvere và Gedye nhưng năm 1986 mới ứng dụng vào tổng hợp hữu cơ. Tuy nhiên thời điểm đó khoa học công nghệ còn chưa phát triển nên các thiết bị còn nhiều sai sót, độ an toàn chưa cao. Năm 1990 sử dụng vi sóng vào tổng hợp hữu cơ mới thực sự phát triển.
Sóng vi ba được sinh ra từ nguồn magnetron, được dẫn theo ống dẫn sóng, vào ngăn nấu rồi phản xạ qua lại giữa các bức tường của ngăn nấu, và bị hấp thụ bởi thức ăn. Sóng vi ba trong lò vi sóng là các dao động của trường điện từ với tần số thường ở 2450 MHz (bước sóng cỡ 12,24 cm). Các phân tử thức ăn (nước, chất béo, đường và các chất hữu cơ khác) thường ở dạng lưỡng cực điện (có một đầu tích điện âm và đầu kia tích điện dương). Những lưỡng cực điện này có xu hướng quay sao cho nằm song song với chiều điện trường ngoài. Khi điện trường dao động, các phân tử bị quay nhanh qua lại. Dao động quay được chuyển hóa thành chuyển động nhiệt hỗn loạn qua va chạm phân tử, làm nóng thức ăn.
Ngày nay lò vi sóng là thiết bị gia nhiệt nhanh cho nên được sử dụng rộng khắp trên toàn thế giới. Lò vi sóng (Microwave) thông thường chỉ để sử dụng đun nấu thức ăn cho tới những năm cuối của thập kỷ này vi sóng được ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ. Sự thành công không chỉ dừng tại đó mà nó còn tiến xa hơn nữa trong nhiều ứng dụng trong khoa học công nghệ, đặc biệt là trong khoa học và công nghệ hiện đại: tổng hợp hóa học, công nghệ nano, công nghệ thực phẩm, công nghệ vật liệu, truyền thông....
Hình 1.7. Gradient nhiệt độ nghịch trong gia nhiệt vi sóng (trái) so với gia nhiệt bằng dẫn nhiệt (oil-bath heating)(phải)
1.4.2. Cơ chế của vi sóng.
Sóng vô tuyến và những bước sóng ngắn là những vùng sóng trong dãy quang phổ. điện từ đặt giữa bức xạ tia hồng ngoại, bước sóng ngắn ày là những dãy sóng có bước sóng từ 1cm đến 1m tương ứng với tần số là 306 Hz dến 300 MHz. Một vài loại thiết bị như máy thăm dò, máy bức xạ cũng thuộc loại sóng này. Để tránh ảnh hưởng của những loại sóng này đến con người, người ta đã qui định giới hạn sử dụng của những lò vi sóng thường là 2.45 GHz có bước sóng 12.2cm ; đây là những tiêu chuẩn quốc tế qui ước. Có hai nguồn sóng cấu hợp đó là sự quay lưỡng cực và độ dẫn điện ion. Khi chiếu ánh sáng có bước sóng thích hợp vào phân tử thì bản thân các phân tử này chuyển động và sắp xếp lại trật tự mới bằng cách quay nội phân tử và liên kết mới được hình thành. Nếu như sự quay xảy ra trong phân tử là như nhau thì nó hấp thụ ánh sáng một bước sóng là 2.456HZ giữa những phân tử này sẽ giãn ra, năng lượng và chuyển động liên tục có định hướng và liên kết với nhau bằng lực hút phân tử. Lực hút này sẽ bị phá huỷ nếu ánh sáng mà chúng nhận được quá lớn hay nói cách khác chúng bị phân huỷ bởi tác nhân sóng như nhiệt độ…
Những hợp chất có hằng số điện môi lớn thì lực hút giữa các phân tử khá bền. Dưới tác dụng của tia bức xạ hoặc nhiệt độ trong một khoảng thời gian như nhau thì khả năng sinh nhiệt khi hấp thụ bức xạ là khác nhau. Nên khi tính toán và chọn bức xạ có tần số phù hợp khi tổng hợp chất hữu cơ.
Hình 1.8. Tác dụng của vi sóng lên phân tử nước Qua thí nghiệm người ta đo được hằng số điện môi theo công thức
tan δ = ε”/ ε’
ε”: Là điện môi bị giảm khi hấp phụ năng lượng và chuyển hoá thành nhiệt
ε’: Là hằng số điện môi được thiết lập từ vật liệu có điện môi như sự giãn cực
bằng điện trường. cả hai giá trị này đều phụ thuộc vào nhiệt độ.
Tuỳ thuộc vào phạm vi ứng dụng để làm thay đổi ion trong dung dịch cho phù hợp, sự dịch chuyển ion này cũng sinh ra nhiệt do ma sát với dung dịch, nhiệt sinh ra này phụ thuộc vào lượng điện tích và độ dẫn điện riêng của ion. Động học của quá trình chuyển hoá năng lượng thành nhiệt cũng phụ thuộc vào nồng độ ion có trong dung dịch.
1.4.3. Ứng dụng của vi sóng
Quá trình tổng hợp hữu cơ thường diễn ra thông qua truyền nhiệt từ nguồn nhiệt bên ngoài. Đây là một phương pháp truyền nhiệt chậm và không hiệu quả do phụ thuộc vào khả năng dẫn nhiệt của các vật liệu mà nhiệt truyền qua, và kết quả là nhiệt độ của bình phản ứng luôn cao hơn nhiệt độ của hỗn hợp phản ứng. Ngược lại, vi sóng tạo ra những hiệu ứng nhiệt bên trong bằng cách kết hợp năng lượng vi sóng với các phân tử (dung môi, tác chất, xúc tác) có trong hỗn hợp phản ứng. Do đó, năng lượng có thể tác động trực tiếp lên mẫu mà không phải thông qua bình phản ứng và năng lượng đó nhỏ đủ để không làm đứt các liên kết hóa học. Có thể bắt đầu hay ngừng gia nhiệt ngay lập tức, giảm thiểu được ảnh hưởng của bình phản ứng lên phần hỗn hợp gần bề mặt. Dưới điều kiện vi sóng có thể sử dụng các tác chất và dung môi êm dịu và ít độc hại [36]. Điện trường của vi sóng có thể gây nên sự phân cực hoặc là sự phân phối điện tích của vật chất. Nếu là dung môi phân cực, năng lượng sẽ được dung môi hấp thụ và truyền từ dung môi sang tác chất. Nếu là dung môi không phân cực, năng lượng của vi sóng được hấp thụ lên dung môi là thấp, chủ yếu trên tác chất phân cực và sẽ được truyền từ tác chất sang dung môi [36]. Thực hiện phản ứng trong vi sóng làm tăng tốc độ phản ứng, giảm thời gian phản ứng, hiệu suất cao nên giảm thiểu lượng chất chưa phản ứng, chất không tinh khiết. Ngoài ra, khi sử dụng dung môi xanh như nước, chất lỏng ion, ethanol, acetone …sẽ giảm tiêu tốn năng lượng và lượng dung môi sử dụng. Tuy nhiên, hiện nay, phương pháp này mới chỉ được áp dụng ở quy mô phòng thí nghiệm, vì việc chế tạo ra thiết bị phản ứng trong công nghiệp rất phức tạp, đòi hỏi độ an toàn tuyệt đối vì nguy cơ cháy nổ rất cao.
Khi gia nhiệt dưới tác dụng của vi sóng nước chứa trong tế bào sôi lên cùng với tính dầu phân cực và sự tăng lên về nhiệt độ lớn hơn đối với bên ngoài của hệ thống mạch và tuyến trong nguyên liệu thực vật. Việc này đưa tới sự gia tăng rất nhanh áp lực bên trong và chỉ các phần tử vượt ra khỏi khả năng căng của vách tế bào. Kết quả là tinh dầu lôi cuốn ra phía ngoài với nước sạch từ nguồn nguyên liệu thực vật chế hóa.
1.4.3.2. Ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ :
Hầu hết mọi phản ứng đòi hỏi nhiệt độ đều có thể được tiến hành trong lò vi sóng. Sau đây là một số ứng dụng của phương pháp vi sóng trong tổng hợp hữu cơ và dược phẩm. Ngoài ra còn được sử dụng rộng rãi trong y học và các ngành công nghiệp khác. Để đánh giá mối liên hệ giữa cấu trúc và hoạt tính cho sự kết hợp các dẫn xuất phenothiazine tạo HIV-1 TAR RNA (sơ đồ 1.13), nhóm của James tổng hợp một lượng nhỏ của 10H-phenothiazines (1) với các nhóm thế mới xung quanh hệ thống vòng. Quá trình tổng hợp được tiến hành có xúc tác iodine giữa diarylamines với sulfur trong nước cất hai lần ở 190oC trong vòng 20 phút để đạt hiệu suất trung bình. Do sản phẩm 10H- phenothiazine ít tan trong nước nên được kết tinh trực khi làm lạnh và có thể tách ra bằng quá trình lọc. Hơn nữa sự alkyl hóa tại NH và sự amin hóa tiếp (MW, 100oC, 40 phút) tạo khung (2) có chứa aliphatic amine chức năng ở mạch nhánh và được che để kết hợp tạo HIV-1 TAR RNA [37].
Sơ đồ 1.13. Phản ứng kết hợp các dẫn xuất phenothiazine tạo HIV-1 TAR RNA Gần đây, Pironti và Colonna mô tả quá trình tổng hợp các của β-Hydroxy sulfide qua sulfur hóa của epoxide với thiophenol có mặt chất xúc tác là số lượng NaOH. Quá trình mở vòng được chứng minh hoàn toàn theo hướng anti và thu được sản phẩm trans với hiệu suất rất cao (85-98%). Ngoài ra, cách thức tiến hành 1 thiết bị đã được nghiên
(2) 60-85%
(1) 5-45%
cứu để tổng hợp của β-Hydroxy sulfoside. Thêm vào một lượng tert-Butyl hydroperoxide vào β-Hydroxy sulfide và tiếp theo là chiếu xạ 100oC tạo ra các sản phẩm oxy hóa với hiệu suất 89%, là một hỗn hợp 25:75 của đôi đồng phân đối quang (Sơ đồ 1.14) [38].
Sơ đồ 1.14. tổng hợp của β-Hydroxy sulfoside
Yu và đồng nghiệp đã nghiên cứu làm tăng tốc độ trong phản ứng cộng đóng vòng Diels-Alder do sự kết hợp hiệu ứng của nước- xúc tác axit Lewis có thể hòa tan của tungsten, nước là dung môi dưới điều kiện gia nhiệt microwave. Tất cả các phản ứng đã hoàn toàn trong chưa đến 1 phút ở 50oC có sử dụng 3%mol xúc tác axit Lewis (Sơ đồ 1.15). [39] .
Sơ đồ 1.15. Phản ứng cộng đóng vòng Diels-Alder
1.5. Tổng quan về phản ứng Heck
Trong hầu hết các quá trình cơ bản của phản ứng Heck là ghép cặp của một aryl halogenua và một olefin và tạo ra một aryl alkene sử dụng palladium làm xúc tác. Phản
ứng được thực hiện đầu tiên vào năm 1971 phản ứng đó được thực hiện bởi Mizoroki [5, 40] .
Mizoroki đã thực hiện phản ứng ghép tại 105oC trong methanol, bằng cách sử dụng kali acetate như là base trong các phản ứng, và PdCl2 như là xúc tác.
1.5.1. Cơ chế phản ứng Heck:
Pd(0) hay Pd(II)
hoat hoa xuc tac
oxy hoa chuyen vi khu hoa Pd(0) RX Pd R X Pd R X Pd R Pd R Pd H R R
Sơ đồ 1.16. Sơ đồ cơ chế phản ứng Heck 1.5.1.1. Giai đoạn hoạt hóa xúc tác (preactivation)
Pd(0) đóng vai trò là xúc tác hoạt động nhưng không bền. Do đó, thường sử dụng Pd ở dạng muối Pd(II) như Pd(OAc)2, PdCl2 hoặc phức Pd với các ligand như