- Không đạt: Mẫu thử không đạt yêu cầu về độ hòa tan.
4 Thẩm định độ ổn định liên quan đến công thức
liên quan đến công thức và qui trình sản xuât
♦Giai đoạn lập hồ sơ đăng ký
Trên cơ sở kết quả thực nghiệm cấp tốc và dài hạn, nhà sản xuất xác định tuổi thọ và hạn dùng của thuốc ở điều kiện bảo quản và bao gói thích hợp. Các thông tin này đ−ợc ghi rõ trên nhãn thuốc và đồ bao gói. Nhà sản xuất đệ trình với cơ quan quản lý thuốc toàn bộ hồ sơ khác xin phép l−u hành thuốc trên thị tr−ờng.
♦Giai đoạn thuốc l−u hành trên thị tr−ờng
Khi thuốc đã l−u hành trên thị tr−ờng, nhà sản xuất tiếp tục theo dõi độ ổn định để khẳng định tuổi thọ của thuốc trong điều kiện bảo quản đã đề xuất. Để bảo đảm an toàn về chất l−ợng thuốc l−u hành trên thị tr−ờng, các cơ quan quản lý cũng theo dõi độ ổn định của thuốc thông qua việc thanh tra, kiểm tra qui trình sản xuất, lấy mẫu thuốc kiểm nghiệm.
Đối với một chế phẩm đã đ−ợc cấp phép l−u hành, nếu có sự thay đổi về công thức, về qui trình sản xuất hoặc qui cách đóng gói,... nhà sản xuất phải nghiên cứu bổ sung về độ ổn định và báo cáo với cơ quan quản lý thuốc.
6.2.4. Tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định
Có 5 tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định của thuốc ♦Độ ổn định hóa học
Các tính chất hóa học (thành phần định tính và định l−ợng) của (các) hoạt chất có mặt trong chế phẩm nằm trong một giới hạn cho phép theo tiêu chuẩn chất l−ợng.
♦Độ ổn định vật lý
Các đặc điểm vật lý của nguyên liệu làm thuốc nh−: màu sắc, trạng thái tinh thể, độ tan, điểm chảy.... không thay đổi. Các đặc điểm của chế phẩm nh− màu sắc, độ cứng, độ rã, độ hoà tan dao động trong khoảng giới hạn cho phép của tiêu chuẩn chất l−ợng.
♦Độ ổn định vi sinh
Độ vô trùng hoặc giới hạn nhiễm khuẩn của chế phẩm phải đáp ứng yêu cầu của tiêu chuẩn. Nếu chế phẩm có chứa chất kháng khuẩn thì hàm l−ợng của nó không v−ợt quá giới hạn cho phép.
♦Độ ổn định điều trị
Tác dụng điều trị của chế phẩm không thay đổi ♦Độ ổn định độc tính
Độc tính của chế phẩm không đ−ợc tăng lên trong suốt quá trình bảo quản và l−u hành trên thị tr−ờng.
6.2.5. Phân vùng khí hậu
Tuổi thọ của thuốc phụ thuộc vào vùng khí hậu mà thuốc l−u hành. Để nghiên cứu độ ổn định ng−ời ta chia thế giới ra 4 vùng khí hậu:
− Vùng 1: Khí hậu ôn hoà. Đó là các n−ớc bắc Âu, Anh, Canada, Nga. − Vùng 2: Khí hậu á nhiệt đới có thể có độ ẩm cao nh− Mỹ, Nhật bản, các
n−ớc nam Âu (Hy lạp, Bồ Đào Nha).
− Vùng 3: Khí hậu nóng khô nh− Iran, Irac, Sudan.
− Vùng 4: Khí hậu nóng ẩm. Đó là một số n−ớc nam Mỹ (Brazil, Nicaragua,....), Đông nam á (Việt Nam, Philippin, Indonesia,...).
Bảng 6.2. tóm tắt giá trị trung bình bốn thông số của 4 vùng khí hậu. Bảng 6.3. cho ta điều kiện bảo quản chế phẩm trong nghiên cứu độ ổn định dài hạn. Điều l−u ý là thông số nhiệt độ đ−ợc chọn tối thiểu là 210C mặc dù vùng đó có nhiệt độ thấp hơn trị số này.
Bảng 6.2. Nhiệt độ và độ ẩm của 4 vùng khí hậu
Trị số đo đ−ợc ngoài trời Trị số đo đ−ợc ở trong kho Vùng Nhiệt độ (0C) Độ ẩm (%) Nhiệt độ (0C) Độ ẩm (%) 1 10,9 75 18,7 45 2 17,0 70 21,1 52 3 24,4 39 26,0 54 4 26,5 77 28,4 70
Bảng 6.3. Thông số khí hậu tính toán và điều kiện bảo quản cho thử dài hạn
Thông số khí hậu tính toán Điều kiện bảo quản Vùng
Nhiệt độ NĐT Độ ẩm ** m bar * Nhiệt độ Độ ẩm **
1 20,0 20,0 42 9,9 21 45
2 21,5 22,0 52 13,5 25 60
3 26,4 27,9 35 11,9 30 35
4 26,7 27,4 76 26,6 30 70
* áp suất hơi n−ớc riêng phần trong khí quyển ** Độ ẩm t−ơng đối tính bằng %
WHO khuyến cáo các nhà sản xuất:
− Nếu chế phẩm đ−ợc l−u hành ở vùng 1 nên nghiên cứu độ ổn định trong điều kiện bảo quản ở vùng 2.
− Nếu chế phẩm đ−ợc l−u hành ở vùng 3 hoặc vùng 4 nên nghiên cứu độ ổn định trong điều kiện bảo quản ở vùng 4.
Cần l−u ý là với một số chế phẩm việc nghiên cứu độ ổn định phải đ−ợc tiến hành ở nhiệt độ d−ới 00C, hoặc ở điều kiện lạnh (+20C đến 80C). Với một số khác đôi khi phải xem xét tác động của ánh sáng.
6.3. Động hóa học dung dịch
D−ới tác động của điều kiện bên ngoài, nguyên liệu và chế phẩm dẫn đến bị phân huỷ, hàm l−ợng hoạt chất giảm dần theo thời gian. Quá trình phân huỷ động học này rất phức tạp, bởi vì:
− Nhiều yếu tố tác động đồng thời,
− Nhiều loại t−ơng tác có thể diễn ra: t−ơng tác vật lý, phản ứng hóa học, các quá trình sinh học,
− Chế phẩm tồn tại ở nhiều dạng khác nhau: dung dịch n−ớc, dung dịch dầu, nhũ dịch, hỗn dịch, bột rắn,....
− Chế phẩm th−ờng có nhiều thành phần: một hoặc nhiều hoạt chất, các loại tá d−ợc.
Chính vì vậy độ ổn định của thuốc không đồng nghĩa với động hóa học. Trong quá trình bảo quản có thể có một số phản ứng hóa học phân huỷ d−ợc chất đ−ợc mô tả bằng ph−ơng pháp động hóa học. Vì vậy tr−ớc khi nghiên cứu độ ổn định của thuốc chúng ta ôn tập vài vấn đề cơ bản của động hóa học dung dịch. 6.3.1. Bậc của phản ứng Tốc độ của một phản ứng đ−ợc xác định bằng ba thông số: − Nồng độ của các chất phản ứng, − Nhiệt độ xảy ra phản ứng, − Sự có mặt của chất xúc tác, Cho một phản ứng: A + B P (6.1)
Tốc độ v của phản ứng đ−ợc xác định theo định luật Van’t Hoff:
)2 2 . 6 ( ] [ ] [ ) ( n m n m A B k dt dC v= =− +
C là nồng độ của chất nghiên cứu, các móc vuông là chỉ nồng độ của A và B, k là hằng số tốc độ (độc lập với nồng độ C),
n và m là bậc riêng của A và B t−ơng ứng, n + m = p là bậc tổng cộng của phản ứng.
Trong nghiên cứu độ ổn định ng−ời ta quan tâm đến bậc tổng cộng p. Nó có thể là bậc không, bậc nhất hoặc bậc hai.
6.3.1.1. Phản ứng bậc không
v = k0
dt
dC =− (6.3)
Ph−ơng trình tốc độ cho phản ứng bậc không Tích phân ph−ơng trình ta đ−ợc
C = C0 − k0t (6.4) hoặc C0 (1 − a) = k0 ta (6.5) ở đây a là phân số mol còn lại ở thời điểm ta. ở thời điểm t1/ 2 , tức là Ct = 0,5C0 ta có t 0 0 1/2 2k C t = (6.6)
Thời gian bán huỷ t1/2 phụ thuộc vào nồng độ ban đầu C0. Thứ nguyên của hằng số k là mol/ đơn vị t.
Trong thực tế có rất ít phản ứng động hóa học bậc không.
6.3.1.2. Phản ứng bậc nhất ) ) 7 . 6 ( C k dt dC 1 − = Tốc độ phản ứng phụ thuộc vào nồng độ ) 8 . 6 ( ln 1 0 t k C C − = Dạng tích phân ) 9 . 6 ( ln a = − k1ta
Phân số mol a còn lại ở thời điểm ta
Trong nghiên cứu động học phân huỷ thuốc bậc nhất ng−ời ta l−u tâm thêm thời điểm t0,9. Đó là thời điểm mà tỷ số [C/ C0] = 0,9
kt1/2 = - 0,693 (6.10)
kt0,9= -0,105 (6.11)
Khi nghiên cứu độ ổn định cần kiểm tra nồng độ hoạt chất hoặc tạp chất phân huỷ. Nếu trong hệ chỉ có một tạp chất phân hủy, việc xác định tỷ số C/ Co khá đơn giản. Ng−ời ta có thể xác định nồng độ hoạt chất hoặc tạp chất ở thời điểm t để tính hằng số tốc độ. Vấn đề trở nên phức tạp hơn khi hệ tạo ra hai hay nhiều sản phẩm phân huỷ. Hai tr−ờng hợp sau có thể gặp trong thực tế nghiên cứu độ ổn định .
♦Phản ứng bậc nhất kế tiếp
Có tr−ờng hợp phản ứng phân huỷ ban đầu không ổn định. Ta có sơ đồ phản ứng sau:
A B C (6.12) k1 k2