BẰNG PROPRANOLOL VÀ THẮT GIÃN TĨNH MẠCH THỰC QUẢN Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN
1.3.1. Propranolol
Propranolol là một thuốc thuộc nhóm chẹn bêta không chọn lọc cùng với nadolol và timolol. Propranolol là một thuốc hạ huyết áp và chống loạn nhịp cổ điển trong điều trị các bệnh lý tim mạch. Năm 1981, Lebrec D. lần đầu tiên công bố việc sử dụng propranolol trong dự phòng xuất huyết tái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản ở một nhóm nhỏ bệnh nhân xơ gan. Năm 1987, Pascal J.P. ứng dụng propranolol trong điều trị dự phòng xuất huyết vỡ giãn tĩnh mạch thực quản tiên phát. Từ đó, propranolol được khuyến cáo sử dụng rộng rãi trong điều trị dự phòng xuất huyết vỡ giãn tĩnh mạch thực quản tiên phát và thứ phát ở bệnh nhân xơ gan [86], [106].
1.3.1.1. Cấu trúc hoá học
Hình 1.4. Công thức hóa học của propranolol [114].
Propranolol (Propranolol chlohydride C16H21NO2 . HCl) là một chất tổng hợp gây ức chế thụ thể beta - adrenergic có cấu trúc hoá học là 2-Propanol, 1- [(1-methylethyl)amino]-3-(1-naphthalenyloxy)-, hydrochloride (Hình 1.4).
Propranolol chlohydride được cấu tạo bởi những hạt tinh thể màu trắng, bền vững, tan dễ trong nước và cồn, trọng lượng phân tử là 295,80 [114].
1.3.1.2. Cơ chế tác dụng
Propranolol là một chất ức chế không chọn lọc thụ thể beta-adrenergic bằng cách ngăn chặn chất hoạt động của hệ thần kinh giao cảm. Propranolol đặc biệt cạnh tranh với chất đồng vận thụ thể beta - adrenergic tại các vị trí tiếp nhận. Khi các vị trí tiếp nhận thụ thể bêta bị ngăn chặn bởi propranolol, nhịp tim, sức co và giãn mạch đáp ứng theo các kích thích beta- adrenergic cũng giảm theo tương ứng.
Propranolol làm giảm áp lực cửa thông qua 2 cơ chế: - Co mạch tạng qua ức chế thụ thể bêta 2.
- Giảm cung lượng tim bằng cách ức chế thụ thể bêta 1.
So với các thuốc ức chế bêta chọn lọc (metoprolol, atenolol,…), CBKCL có tác dụng làm giảm áp lực cửa hơn 50%. Tác dụng này có được là do CBKCL tác dụng chủ yếu lên thụ thể bêta 2 và một phần bêta 1 trong khi thuốc ức chế bêta chọn lọc tác dụng lên thụ thể bêta 1, gây giảm cung lượng tim nhưng ít làm giảm áp lực cửa. Điều này nói lên tầm quan trọng của tác dụng co mạch tạng qua ức chế thụ thể bêta 2 [74].
Trong các loại thuốc CBKCL, propranolol và nadolol được sử dụng phổ biến nhất trong điều trị giãn tĩnh mạch thực quản do tăng áp cửa ở bệnh nhân xơ gan. Một số nghiên cứu cho thấy propranolol và nadolol có hiệu quả như nhau trong dự phòng xuất huyết giãn tĩnh mạch thực quản ở bệnh nhân xơ gan. Tuy nhiên, propranolol vẫn được sử dụng rộng rãi hơn do tính phổ biến và rẻ tiền [115].
1.3.1.3. Dược động học và chuyển hoá thuốc
+ Hấp thụ
Propranolol dễ dàng hoà tan trong mỡ và được hấp thụ hoàn toàn qua đường uống. Propranolol được chuyển hoá chủ yếu ở gan và chỉ khoảng 25% propranolol đi ra được vòng tuần hoàn. Nồng độ huyết thanh đạt đỉnh từ 1 - 4 giờ sau uống, giảm xuống còn rất ít sau 24 giờ. Ở bệnh nhân suy chức năng
gan, thời gian nửa đời kéo dài đến 11 giờ nên nồng độ propranolol vẫn còn đáng kể 24 giờ sau uống. Nồng độ thuốc tỉ lệ tương ứng với nhịp tim, ảnh hưởng lên nhịp tim là do nồng độ cao hơn bình thường của propranolol trong huyết tương mà còn những thành phần tự do của thuốc trong huyết tương. Do đó, một số tác giả đề nghị dùng propranolol phải rất thận trọng ở bệnh nhân xơ gan, chỉ nên dùng với liều nhỏ nhất có thể 20 mg sau đó tăng dần. Liều khởi đầu nên dùng trong bệnh viện để tiện theo dõi các biến chứng nhất là hội chứng não gan [39]. Tuy nhiên, một số tác giả khác nhận thấy propranolol không làm xấu chức năng gan ở các bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ và vừa. Dunk A.A. cho thấy không có bằng chứng propranolol gây ra bệnh lý não gan ở bệnh nhân xơ gan [55]. Tuy nhiên, các tài liệu về thuốc cũng như ý kiến của một số nhà nghiên cứu thống nhất cần phải thận trọng sử dụng propranolol ở bệnh nhân suy gan nặng. Nghiên cứu của Lo G.H. và Villanueva C. không sử dụng propranolol cho bệnh nhân xơ gan có bilirubine máu lớn hơn 10 mg/dL (170 µmol/L) hay điểm Child - Pugh lớn hơn 12 [89], [146].
1.3.1.4. Điều trị dự phòng biến chứng xuất huyết vỡ giãn tĩnh mạch thực quản
Tổng hợp các nghiên cứu của AASLD cho thấy CBKCL có hiệu quả rõ trong phòng ngừa xuất huyết giãn tĩnh mạch thực quản tiên phát. Bệnh nhân có giãn tĩnh mạch thực quản lớn có 30% nguy cơ xuất huyết trong vòng 24 tháng, CBKCL giảm nguy cơ đó xuống còn 15%. Như vậy, CBKCL giúp làm giảm 50% nguy cơ xuất huyết. Mặt khác, CBKCL có khả năng làm giảm tỉ lệ xuất huyết từ 60% xuống 42-43% trong dự phòng xuất huyết tái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản [30]. Bernard B. và CS với nghiên cứu phân tích tổng hợp trên 12 đề tài nghiên cứu về hiệu quả của CBKCL lên tỉ lệ xuất huyết tái phát và khả năng sống còn, tác giả cho thấy CBKCL gia tăng có ý nghĩa khả năng không bị xuất huyết tái phát cũng như thời gian sống còn của bệnh nhân trong thời gian 2 năm [45].
Về liều điều trị CBKCL, đa số các hội nghịđồng thuận đều đồng ý điều trị bằng cách nâng liều CBKCL tăng dần cho đến khi nhịp tim giảm 25% so với
nhịp lúc nghỉ ban đầu nhưng không dưới 55/phút [30], [150]. Tuy nhiên, nghiên cứu của Garcia Tsao cho thấy nồng độ propranolol liên quan đến mức độ hạ nhịp tim nhưng không liên quan đến mức độ hạ HVPG thậm chí có đến 40% bệnh nhân hoàn toàn không hạ được áp lực cửa [67]. Nghiên cứu của Feu cũng phát hiện chỉ có 25 trong số 69 (36%) bệnh nhân xơ gan đáp ứng hạ áp lực tĩnh mạch cửa theo yêu cầu, tức là HVPG giảm dưới 12 mmHg hay giảm hơn 20% so với áp lực cửa ban đầu [63]. Tuy nhiên, một điều may mắn là có đến 60% bệnh nhân không đạt tiêu chuẩn hạ HVPG vẫn có thể không xuất huyết trong thời gian 2 năm điều trị phòng ngừa xuất huyết vỡ giãn tĩnh mạch thực quản tiên phát bằng CBKCL [64]. Nghiên cứu của Bosch J. nhận thấy dưới tác dụng của propranolol, sự suy giảm áp lực tĩnh mạch đơn (tương ứng với tuần hoàn bên và tuần hoàn hệ thống) nhiều hơn mức độ suy giảm cung lượng tim và áp lực tĩnh mạch cửa. Điều này nói lên vai trò quan trọng ức chế thụ thể bêta 2 hơn là bêta 1 của propranolol [47].
1.3.2. Thắt giãn tĩnh mạch thực quản qua nội soi
Thắt giãn tĩnh mạch thực quản qua nội soi là một phương pháp được phát minh và ứng dụng từ những năm 80 của thế kỷ XX bởi Stiegmann G.V. Nguyên lý của phương pháp là dùng những vòng cao su được gắn quanh một ống nhựa kết nối với đầu ống nội soi. Bằng các động tác hút và bắn các vòng cao su, thắt chặt các búi tĩnh mạch giãn, gây hoại tử và rụng đi [135], [136].
Theo khuyến cáo của Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ, khoảng cách giữa hai đợt thắt được đề nghị là từ 1 - 2 tuần cho đến khi giãn tĩnh mạch thực quản biến mất hoặc còn là độ I. Theo dõi sự xuất hiện trở lại của giãn tĩnh mạch thực quản bằng nội soi sau 1 - 3 tháng và sau đó là 6 - 12 tháng [30].
Sarin S.K. trong một nghiên cứu so sánh cho thấy phương pháp thắt giãn tĩnh mạch qua nội soi có hiệu quả hơn phương pháp dùng CBKCL trong việc phòng ngừa xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản tiên phát đối với một số nhóm bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết cao [126]. Ngược lại, nghiên cứu của Triantos C. cho thấy phương pháp thắt giãn tĩnh mạch thực quản không làm giảm tỉ lệ xuất huyết trong phòng ngừa xuất huyết vỡ giãn tĩnh mạch thực quản tiên phát so với nhóm bệnh nhân không điều trị mà ngược lại còn làm gia tăng các biến chứng do thắt giãn tĩnh mạch thực quản [144].
Nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên có đối chứng của Schepke M. trên 152 bệnh nhân xơ gan có giãn tĩnh mạch thực quản độ II trở lên được dự phòng xuất huyết tiên phát bằng propranolol hoặc thắt vòng cao su, tác giả nhận thấy không có sự khác biệt giữa 2 nhóm về tỉ lệ xuất huyết tiên phát cũng như tỉ lệ tử vong [131]. Tương tự, nghiên cứu của Lui và CS trên 172 bệnh nhân xơ gan có giãn tĩnh mạch thực quản độ II, III, thắt giãn tĩnh mạch thực quản có hiệu quả tương tự như propranolol trong dự phòng xuất huyết tiên phát nhưng nhóm dùng propranolol có nhiều tác dụng phụ hơn [96].
Nghiên cứu của Perez - Ayuso R.M. trên 75 bệnh nhân xơ gan có giãn tĩnh mạch thực quản có nguy cơ vỡ được phân phối ngẫu nhiên thành 2 nhóm thắt giãn tĩnh mạch thực quản và nhóm điều trị propranolol. Kết quả cho thấy mặc dù nhóm thắt giãn tĩnh mạch thực quản có tỉ lệ xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm propranolol nhưng lại có tỉ lệ bệnh nhân xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch dạ dày cao hơn. Do đó, tỉ lệ xuất huyết chung ở 2 nhóm không khác biệt có ý nghĩa thống kê. Hơn nữa, ở nhóm thắt giãn tĩnh mạch thực quản có 7,6% bệnh nhân xuất huyết do vỡ giãn tĩnh
mạch dạ dày trong khi không có ở nhóm bệnh nhân dùng propranolol. Điều này được tác giả giải thích thắt giãn tĩnh mạch thực quản có thể làm gia tăng áp lực bên trong tĩnh mạch giãn [110].
Sarin S.K. và CS nghiên cứu vai trò của sự kết hợp thắt giãn tĩnh mạch thực quản và propranolol so với thắt giãn tĩnh mạch thực quản đơn thuần trong phòng ngừa xuất huyết tiên phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản trên 144 bệnh nhân xơ gan. Kết quả cho thấy phương pháp thắt kết hợp propranolol không làm giảm có ý nghĩa tỉ lệ xuất huyết cũng như tỉ lệ tử vong [128]. AASLD khuyến cáo không nên sử dụng phương pháp kết hợp thắt giãn tĩnh mạch thực quản và propranolol trong điều trị xuất huyết tiên phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản [30].
Trong phòng ngừa xuất huyết tái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản, hiệu quả của phương pháp thắt giãn tĩnh mạch thực quản rõ ràng hơn. Nghiên cứu của de la Pena J. và Laine L. cho thấy thắt giãn tĩnh mạch thực quản có nhiều ưu điểm hơn chích xơ giãn tĩnh mạch thực quản trong phòng ngừa xuất huyết tái phát: Thời gian đạt triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản nhanh hơn và biến chứng do điều trị cũng thấp hơn. Nghiên cứu của Laine L. còn cho thấy phương pháp thắt giãn tĩnh mạch thực quản làm giảm tỉ lệ xuất huyết tái phát nhiều hơn so với chích xơ [85], [107].
Ở Việt Nam, các công trình nghiên cứu về thắt giãn tĩnh mạch thực quản ở bệnh nhân xơ gan được bắt đầu từ những năm đầu tiên của thế kỷ XXI. Nghiên cứu của Dương Hồng Thái bước đầu cho thấy thắt giãn tĩnh mạch thực quản có hiệu quả cũng như biến chứng tương đương chích xơ ở bệnh nhân xơ gan có xuất huyết giãn tĩnh mạch thực quản [20]. Vũ Văn Khiên với nghiên cứu thắt giãn tĩnh mạch thực quản bước đầu cho 20 bệnh nhân đạt kết quả khá tốt với tỉ lệ làm triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản là 75%. Cũng Vũ Văn Khiên với mẫu nghiên cứu lớn hơn: 105 bệnh nhân xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản được thắt cấp cứu, tỉ lệ cầm máu thành
công là 97,1%, tỉ lệ làm mất búi giãn 70,5% [9], [10]. Trần Văn Huy với nghiên cứu thắt giãn tĩnh mạch thực quản trên bệnh nhân xuất huyết cấp (17 bệnh nhân) cũng như xuất huyết tái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản (40 bệnh nhân), kết quả cho thấy thắt giãn tĩnh mạch thực quản có hiệu quả cao trong cầm máu cấp cứu (100%), triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản 80%, và tỉ lệ xuất huyết tái phát thấp trong vòng 1 năm [5]. Nguyễn Ngọc Tuấn ứng dụng phương pháp thắt kết hợp chích xơ giãn tĩnh mạch thực quản ở bệnh nhân xuất huyết tiêu hoá do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản cho thấy đây là phương pháp đạt hiệu quả cao trong điều trị cầm máu cấp cứu (100%) [28]. Nghiên cứu của Mai Hồng Bàng và Nguyễn Phước Lâm đều cho thấy thắt giãn tĩnh mạch thực quản là phương pháp an toàn và hiệu quả trong điều trị cấp cứu các trường hợp xơ gan vỡ giãn tĩnh mạch thực quản [1], [12].
Nghiên cứu của Nguyễn Mạnh Hùng và Vũ Văn Khiên tổng kết kết quả điều trị thắt giãn tĩnh mạch thực quản trên một mẫu nghiên cứu khá lớn 178 bệnh nhân trong thời gian 7 năm ở Bệnh viện Quân y 108. Kết quả cho thấy phương pháp này có hiệu quả cao trong điều trị triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản: 92,6 %. Tỉ lệ xuất huyết tái phát thấp hơn, đồng thời, biến chứng của phương pháp này cũng thấp và ít trầm trọng hơn so với chích xơ [8].
1.3.3. Điều trị kết hợp chẹn bêta không chọn lọc với thắt giãn tĩnh mạch thực quản trong phòng ngừa xuất huyết tái phát
Phương pháp thắt giãn tĩnh mạch thực quản dần dần thay thế phương pháp chích xơ giãn tĩnh mạch thực quản do có nhiều ưu điểm hơn. Trong khi CBKCL được dùng đểđiều trị giãn tĩnh mạch thực quản theo cơ chế làm giảm áp lực tĩnh mạch cửa của thuốc. Do đó, kết hợp hai phương pháp này có thể sẽ có tác động hiệp đồng, hiệu quả điều trị sẽ được nâng cao.
Thực tế về nghiên cứu ứng dụng thắt giãn tĩnh mạch thực quản và CBKCL trong điều trị phòng chống xuất huyết giãn tĩnh mạch thực quản tái phát, hai nghiên cứu được công bốđầy đủ của Lo G.H. và de la Pena J. cho thấy
phương pháp điều trị kết hợp làm giảm tỉ lệ xuất huyết tái phát so với thắt giãn tĩnh mạch thực quản đơn thuần nhưng không làm giảm tỉ lệ tử vong [89], [108].
Ngoài ra, hai nghiên cứu thống kê tổng hợp các nghiên cứu đối chứng đa trung tâm của Gonzales R. và Ravitpati M. cho thấy phương pháp điều trị kết hợp bằng nội soi kết hợp CBKCL có ưu thế hơn so với dùng thuốc hoặc bằng kỹ thuật nội soi đơn độc trong phòng ngừa xuất huyết tái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản. Tuy nhiên, số liệu của hai nghiên cứu này chưa được đồng nhất, một số lớn bệnh nhân được điều trị bằng phương pháp chích xơ giãn tĩnh mạch thực quản - là phương pháp hiện nay rất ít được ứng dụng do có nhiều nhược điểm hơn so với phương pháp thắt giãn tĩnh mạch thực quản qua nội soi [71], [118].
Ở Việt Nam, Trần Văn Huy nghiên cứu hiệu quả của thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol trong dự phòng xuất huyết tái phát. Kết quả cho thấy tỉ lệ bệnh nhân xuất huyết tái phát ở nhóm bệnh nhân thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm thắt giãn tĩnh mạch thực quản đơn thuần trong vòng 6 tháng cũng như từ 6-12 tháng [6]. Lê Thành Lý nghiên cứu đánh giá sơ bộ điều trị dự phòng xuất huyết tiên phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản trên 90 bệnh nhân bệnh nhân xơ gan được điều trị propranolol đơn thuần và propranolol kết hợp thắt giãn tĩnh mạch thực quản. Tác giả nhận thấy tỉ lệ xuất huyết ở nhóm propranolol cao hơn nhóm thắt giãn tĩnh mạch thực quản và nhóm thắt kết hợp propranolol nhưng không có ý nghĩa thống kê. Tỉ lệ tái phát giãn tĩnh mạch thực quản thấp hơn có ý nghĩa ở nhóm điều trị kết hợp so với nhóm thắt đơn thuần [14].
Dựa trên kết quả của 2 nghiên cứu của Lo G.H. và de la Pena J., các hội nghị đồng thuận của các tổ chức về Tiêu hóa và bệnh gan có uy tín trên thế giới là AASLD 2007, WGO 2008 đều thống nhất khuyến cáo ưu tiên dùng phương pháp điều trị kết hợp này trong điều trị phòng ngừa xuất huyết tái