Cơ chế này bao gồm nhiều hệ thống sẵn có của cơ thể nên nó hoạt động đầu tiên nhằm mục đích ngăn cản sự xâm nhập của mọi loài vi sinh vật gây bệnh.
1. Da và niêm mạc
Da và niêm mạc là rào cản đầu tiên ngăn chặn sự xâm nhập của các vi sinh vật vào cơ thể bằng các cơ chế sau:
1.1. Cơ học
Các tế bào sừng hóa ở da, tế bào biểu mô có lông của niêm mạc đường hô hấp và tiêu hóa là các vật cản và đẩy lùi các vi sinh vật lạ xâm nhập.
1.2. Vật lý và hóa học
Sự bài tiết các chất bả nhờn (axit béo), bài tiết mồ hôi (axit lactic) trên bề mặt da và độ pH thấp (môi trường axit) của một số vị trí ở da và niêm mạc dạ dày hay đường tiết niệu sinh dục... có tác dụng ức chế và diệt các vi sinh vật. Lysozym có trong nước bọt, nước mắt, dịch nhầy mũi họng... có tác dụng diệt vi sinh vật.
1.3. Cạnh tranh sinh học
Xảy ra giữa các vi sinh vật gây bệnh xâm nhập vào da và niêm mạc với quần thể vi sinh vật bình thường cư trú trên bề mặt da, niêm mạc của cơ thể. Chính điều này đẫ tạo ra sự bảo vệ tự nhiên cho cơ thể.
2. Phản ứng viêm
Khi vi sinh vật qua được da và niêm mạc, cơ thể chống lại bằng phản ứng viêm tại chỗ nơi vi sinh vật vừa lọt vào. Viêm là một phản ứng tích cực của cơ thể với các biểu hiện sưng, nóng, đỏ và đau. Tại chổ viêm có sự tập trung các tế bào như bạch cầu đa nhân trung tính, các đại thực bào, các lympho bào... và các chất có hoạt tính sinh học như histamin, serotonin, các men gây phân hủy tổ chức. Tại chổ viêm: tuần hoàn chậm, giãn mạch, các chất diệt khuẩn có trong máu tràn vào ổ viêm, có sự thay đổi sinh hóa như tăng axit lactic, pH giảm làm cho vi sinh vật phát triển không thuận lợi. Có hàng rào fibrin bao bọc ngăn cách ổ viêm không cho vi sinh vật lan rộng.Quá trình viêm có thể lan tỏa, có thể khu trú trong các ổ viêm, song đều nhằm một mục đích là ngăn cản sự xâm nhập và lan tỏa của các vi sinh vật gây bệnh và các sản phẩm độc hại của chúng.
3. Bạch cầu trung tính
Xâm nhập vào bên trong cơ thể vi sinh vật bị các bạch cầu trung tính và tế bào mono tấn công. Trên bề mặt bạch cầu trung tính có các thụ thể (receptor) dành riêng cho Fc của IgG và thụ thể cho C3 của bổ thể nên dễ bám và bắt các vi khuẩn đã gắn với kháng thể và bổ thể, đó là hiện tượng opsonin hóa. Hiện tượng này làm cho thực bào xảy ra nhanh chóng hơn, nhất là vi khuẩn có vỏ polysaccarit như phế cầu. Với khả năng bắt và tiêu diệt vi khuẩn, bạch cầu trung tính rất quan trọng trong các phản ứng viêm cấp tính.
4. Đại thực bào
Nếu vi sinh vật thoát khỏi bạch cầu trung tính thì chúng theo máu và bạch huyết đến các tổ chức. Ở đây chúng bị các đại thực bào tấn công. Các tế bào đơn nhân thực bào bắt nguồn từ một lọai tế bào tủy xương, phát triển thành tế bào chín tuần hoàn trong máu ngoại vi rối đến các tổ chức khác nhau: Tế bào mono tìm thấy trong tủy xương và máu, các đại thực bào trong các tổ chức. Chức năng quan trọng của đại thực bào là bắt giữ và xử lý các vật lạ. Gọi là thực bào lúc vật lạ có kích thứơc lớn như tế bào, vi khuẩn, ký sinh trùng đơn bào... hoặc ẩm bào nếu vật lạ là phân tử dưới dạng hòa tan. Thực bào phải qua các giai đoạn : bám, nuốt và tiêu hóa. Phần lớn các vi sinh vật bị các lysosom tiêu diệt, chúng bị nhận chìm trong các bọng nội bào liên kiết với các lysosom để hình thành các phagolysosom. Các đại thực bào và tế bào mono tiêu diệt vi sinh vật theo một cơ chế giống như bạch cầu trung tính thông qua các thụ thể (receptor) dành cho Fc và C3. Một số vi khuẩn độc lực như vi khuẩn lao, Listeria,
Brucella... không những không bị tiêu diệt mà còn có thể nhân lên trong đại thực bào và thóat khỏi tác dụng của các chất trong huyết thanh có khả năng tiêu diệt chúng.
5. Kháng thể tự nhiên
Có một số protein trong huyết thanh bình thường với những đặc tính cấu trúc của globulin miễn dịch. Chúng phản ứng đặc hiệu với một vài kháng nguyên mặc dù cá nhân trong đó chúng được tìm thấy chưa hề tiếp xúc với những kháng nguyên đó. Chúng được tìm thấy trong huyết thanh ở hiệu giá thấp và có thể có một vai trò có ý nghĩa trong sự đề kháng với một vài nhiễm trùng. Sự thực bào đối với các vi khuẩn gây bệnh được tăng cường bởi các kháng thể tự nhiên do tác dụng opsonin hóa. Kháng thể tự nhiên được hình thành do cơ thể tiếp xúc với một vi sinh vật nào đó có chung thành phần kháng nguyên với vi sinh vật gây bệnh hoặc do tiếp xúc không biết với kháng nguyên hiện diện trong thiên nhiên ví dụ nhiễm trùng không biểu hiện hoặc ở trong thức ăn.
6. Bổ thể
Tìm thấy trong huyết thanh của động vật, không bền với nhiệt (560/30 phút). Bổ thể (C’ ) gồm chín thành phần C1 - C9. Lúc thành phần thứ nhất bị khích động bởi một phức hợp miễn dịch thì nó có khả năng khích động nhiều phân tử của thành phần thứ hai và như thế tạo nên một hiệu ứng dây chuyền khuếch đại. Theo cách này sự khích động một phân tử của C1 làm khích động hàng nghìn phân tử của thành phần tiếp theo. Ở mỗi giai đọan, sự khích động làm xuất hiện họat tính enzyme mới. Thành phần cuối làm thủng một lỗ trên màng tế bào và làm cho tế bào chết. Như thế qua phản ứng khuếch đại dây chuyền, sự khích động thành phần C1 có thể dẫn đên sự tiêu bào nhận biết bằng mắt.
Hoạt tính sinh học của bổ thể: 6.1.Làm tan tế bào
Mô hình phổ biến là phan ứng miễn dịch làm tan hồng cầu. Khái quát hơn phản ứng kết hợp bổ thể gây tan vi khuẩn, tế bào ung thư. Bổ thể làm tan vi khuẩn lần đầu tiên được Pfeiffer phát hiện lúc tiêm vi khuẩn tả vào phúc mạc chuột lang đã miễn dịch với phẩy khuẩn tả.
6.2.Dự phần vào hiện tượng opsonin hóa
Bề mặt của bạch cầu trung tính có thụ thể dành cho Fc của IgG và thụ thể dành cho C3b của bổ thể nên bạch cầu trung tính dễ bám và bắt các vi khuẩn đã gắn với kháng thể và bổ thể. Đó là hiện tượng opsonin hóa.
6.3.Miễn dịch kết dính
Phản ứng miễn dịch kết dính xảy ra giữa các phức hợp đã được bao phủ bởi C3b với một số tế bào như bạch cầu trung tính, đại thực bào, tế bào mono ở người.
Đối với tế bào, hiện tượng miễn dịch kết dính có tác dụng thúc đẩy hiện tượng thực bào. Nó còn có tác dụng khởi động sự giải phóng các enzyme từ lysosom của bạch cầu trung tính làm nhiệm vụ thực bào .
6.4.Họat tính hóa hướng động
Một số sản phẩm phân hóa được phóng thích trong phản ứng của chuỗi bổ thể như C5a, Phức hợp C5, C6, C7 .... có họat tính hóa hướng động đối với bạch cầu máu ngoại vi của người.
6.5. Họat tính phản vệ
C3a, và C5a là sản phâm phân hóa của C3 và C5.Các sản phẩm này gây nên co bóp cơ trơn, gây nên hiện tượng giãn huyết quản và tăng tính thẩm thấu của mao mạch tương tự như histamin.
7. Properdin
Thu được từ huyết thanh bình thường bằng cách hấp phụ lên Zymosan, một thành phần của vách tê bào nấm men. Nó có thể giết chết nhiều vi khuẩn và virus với sự hiện diện của Mg++ và bổ thể qua sự họat hóa theo con đường tắt.
8. Interferon (INF)
Khi cơ thể bị nhiễm virus, một chất có vai trò quan trọng trong giai đoạn đầu để ức chế và diệt virus đó là IFN. IFN là những glycoprotein do nhiều loại tế bào sản xuất ra sau khi có tác dụng kích thích của virus. IFN xuất hiện sớm (vài giờ) sau nhiễm virus và tồn tại ngắn khoảng vài ngày đến vài tuần. IFN có tính đặc hiệu loài, IFN do các tế bào loài nào sinh ra thì chỉ bảo vệ được cho các tế bào của loài đó. Nó có tác động ngăn cản sự nhân lên của nhiều loài virus khác nhau chứ không phải chỉ với virus đã kích thích sinh ra IFN. Như vậy IFN không tác dụng đặc hiệu cho từng loại virus gây bệnh. IFN không tác động trực tiếp lên virus như kháng thể. Chúng tác động đến tế bào, kích thích tế bào dùng cơ chế enzyme để ngăn cản sự nhân lên của virus.