Bernstein đã giải thích sự xuất hiện của điện thế hoạt động như sau: Khi tế bào ở trạng thái hưng phấn màng tế bào thấm tất cả các loại ion. Vì vậy, điện thế nghỉ; tạo ra do kết quả của sự phân bố không đồng đều các ion ở hai phía của màng sẽ mất đi. Dòng các anion từ trong tế bào ra ngoài làm cho giá trị điện thế nghỉ ở 2 phía của màng sẽ biến đổi từ giá trị điện thế nghỉ xuống giá trị 0 và như vậy điện thế hoạt động bằng điện thế nghỉ về giá trị. Giả thiết này của Bernstein tồn tại mãi cho tới khi Hodgkin, Huxley (1938), Cole và Curtis (1939) phát hiện ra rằng giá trị của điện thế hoạt động lớn hơn giá trị điện thế nghỉ, tức là sau khi khử cực màng hoàn toàn, điện thế hoạt động tiếp tục tăng và đạt tới giá trị nào đó.
Sau này Côle và Cơtis cho rằng tính thấm của màng thay đổi phụ thuộc vào trạng thái của tế bào và đã giải thích được kết quả thí nghiệm của Hodgkin và Huxley mà Bernstein chưa giải thích được: Khi tế bào ở trạng thái hưng phấn tính thấm của màng đối với ion Na+ tăng lên, dòng các ion Na+ từ ngoài đi vào tế bào lớn hơn dòng các ion K+ từ trong tế bào ra ngoài, sự phân cực của màng bị đảo ngược so với lúc nghỉ ngơi và kết quả là điện thế hoạt động lớn hơn điện thế nghỉ về giá trị. Tế bào trở lại trạng thái với sự phân bố của các ion như lúc đầu (nghỉ ngơi) là nhờ quá trình dịch chuyển các ion đó ngược chiều gradien điện hóa nhờ năng lượng của quá trình trao đổi chất.
Phương pháp cố định điện thế: Bản chất của phương pháp là thông qua một vi điện cực đặt trong tế bào và một điện cực ở bên ngoài màng người ta đặt một điện áp khử cực có giá trị được ổn định nhờ bộ khuếch đại có mối liên hệ ngược (hồi tiếp). Ðồng thời thông qua một hệ điện cực khác ta thu nhận và ghi lại dòng điện xuất hiện trong từng trường hợp thí nghiệm. Nhờ phương pháp này Hodgkin, Katz và Huxley (1952) đã giải thích được khá rõ cơ chế của điện thế hoạt động.
Người ta tính được rằng cứ 0.01s, cơ và thần kinh có thể phản ứng với vài triệu xung điện đến kích thích, do vậy ở trong tế bào lượng ion K+ giảm đi, ion Na+ tăng lên đáng kể. Ðể điều chỉnh cho nồng độ các ion này ở hai phía của màng tế bào có giá trị không đổi, sau mỗi lần kích thích trong cơ và thần kinh phải xảy ra một quá trình vận chuyển K+ và Na+ theo chiều ngược lại. Ðó là quá trình vận chuyển tích cực, ngược chiều với građiên nồng độ mà chúng ta đã nghiên cứu ở bài 3.