Xuất phát từ ý tưởng làm thế nào ngăn chặn được sự tăng sinh nội mạc trong lòng mạch gây tái hẹp trong các stent, dấu ấn của DEB được bắt đầu từ những nghiên cứu của Ulrick Speck - trưởng nhóm nghiên cứu thuốc đối quang của tập đoạn Schering (Germany). Nhóm nghiên cứu này đã thử nghiệm rất nhiều phương pháp với nhiều dược chất khác nhau đưa vào lòng
mạch nhằm ngăn chặn sự tăng sinh của tế bào nội mô trong lòng mạch - thủ phạm chính của tái hẹp trong stent.
Năm 1999, Speck sử dụng thuốc đối quang (contrast agent) làm dẫn chất để vận chuyển thuốc chống tăng sinh nội mạc (antiproliferative) vào trong lòng mạch vành của động vật thí nghiệm (lợn) và chứng minh được rằng tiêm liều cao (bolus) hỗn hợp taxane-iopromide vào trong lòng động mạch vành sẽ làm ức chế rõ rệt sự tăng sinh nội mô của động mạch vành lợn đã được đặt stent trước đó.
Năm 2001, cũng nhóm nghiên cứu của Speck đã hình thành ý tưởng thay vì sử dụng thuốc đối quang làm dẫn chất vận chuyển thuốc ức chế tăng sinh nội mô bằng việc sử dụng các bóng nong làm dụng cụ vận chuyển, tức là phủ thuốc tăng sinh nội mô lên các bóng tạo hình lòng mạch (drug-coated balloon). Trong hội nghị của Hội tim mạch châu âu (ESC) tại Stockholm năm 2001, nhóm nghiên cứu này đã trình bày kết quả của thử nghiệm lâm sàng RAVEL (Randomized Study with the Sirolimus-Coated Bx Velocity) đánh giá hiệu quả ức chế tăng sinh nội mạc động mạch vành ở động vật của bóng phủ thuốc Sirolimus. Đây chính là điểm mốc quan trọng cho sự ra đời những loại bóng phủ thuốc như hiện nay.
Sau sự kiện RAVEL, có rất nhiều thử nghiệm lâm sàng bắt đầu được triển khai nhằm chứng thực, cải tiến những ý tưởng ban đầu của Speck. Tất cả những nghiên cứu ở giai đoạn này đều được thực hiện trên động mạch vành của động vật.
Trên người, có 2 nghiên cứu nổi bật trong lịch sử phát triển DEB là Thunder và FemPac. Nghiên cứu Thunder (taxane with short exposure for reduction of restenosis in distal arteries) do Gunnar Teper và cộng sự thực hiện, được báo cáo kết quả vào năm 2008, đây là nghiên cứu DEB đầu tiên thực hiện trên cơ thể người. Cũng trong năm 2008, Alberch và cộng sự cũng
báo cáo kết quả các thử nghiệm lâm sàng FemPac so sánh hiệu quả ức chế tăng sinh nội mô của bóng phủ thuốc DEB và bóng không phủ thuốc POBA. Cả Thunder và FemPac đều được thiết kế thực hiện đa trung tâm, ngẫu nhiên mù đôi với thời gian theo dõi 2 năm, điều trị hẹp tắc động mạch đùi - khoeo trên quần thể người Đức.