2.1.2.1. Kết quả nghiên cứu và lựa chọn bài báo
Với nguồn dữ liệu PubMed và Cochrane:
Hình 2.4. Kết quả tìm kiếm và sàng lọc các nghiên cứu chi phí – hiệu quả của phác đồ điều trị tân bổ trợ
Với chiến lược tìm kiếm đã được trình bày ở trên, nghiên cứu đã xác định được 6 kết quả ở cơ sở dữ liệu Pubmed và 4 kết quả trên cơ sở dữ liệu Cochrane tính đến ngày 05/02/2021. Trong 10 bài báo tìm kiếm được ban đầu không có bài nào trùng lặp, như vậy, tất cả các bài được đưa vào quá trình chọn lọc tiếp theo.
Sau khi đọc tiêu đề và tóm tắt, có 6 bài báo bị loại trừ gồm: tổng quan tài liệu (n=4), không đánh giá chi phí - hiệu quả (n=1), bệnh nhân UTV đã di căn gan (n=1). Trong 4 bài báo đủ tiêu chuẩn để đọc toàn văn, 2 bài bị loại bởi 1 bài không tìm được bài toàn văn và 1 bài đánh giá chi phí - hiệu quả của cả phác đồ bổ trợ - tân bổ trợ. 2 bài báo được lựa chọn đưa vào phân tích là các nghiên cứu của Attard (2014) [14] và Hassett (2020) [55]. Quá trình tìm kiếm và các lý do loại trừ chi tiết được trình bày trên Hình 3.4.
Với các cơ quan quản lý thuốc quốc gia:
Với 6 nguồn dữ liệu từ các cơ quan quản lý quốc gia nước ngoài, đề tài nhận được 3 bài hướng dẫn từ các nguồn NICE của Anh, CADTH của Canada và PBAC của Úc.
21
2.1.2.2. Đánh giá chất lượng các nghiên cứu:
Nghiên cứu của Attard (2014) [14] có 22 mục đầy đủ (chiếm 92%), 1 mục thiếu thông tin và 1 mục không đề cập đến; nghiên cứu của Hassett (2020) [55] có 20 mục đầy đủ (chiếm 83%), 2 mục thiếu thông tin, 1 mục không đề cập đến và 1 mục không áp dụng. Như vậy, chất lượng của 2 nghiên cứu là khá tốt. Trong số các tiêu chí, tiêu chí số 8 (khung thời gian) là tiêu chí bị thiếu thông tin ở cả 2 nghiên cứu. Các nghiên cứu đều chỉ nêu khung thời gian đánh giá mà không giải thích lí do.
Kết quả đánh giá chất lượng chi tiết các nghiên cứu theo bảng kiểm CHEERS [61] được trình bày trong Phụ lục 9.
2.1.2.3. Đặc điểm các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống
Bảng 2.3. Đặc điểm các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của phác đồ điều trị tân bổ trợ
Đặc điểm Nghiên cứu 1 [14] Nghiên cứu 2 [55] Tác giả/ Năm xuất bản/ Quốc gia Attard/ Canada/ 2014 Hassett/ Mỹ/ 2020
Năm quy đổi 2014 N/A
Loại nghiên cứu CUA CUA
Mô hình Markov 3 trạng thái: Không có biến
cố, tái phát và tử vong. Markov 2 trạng thái: tái phát, sau phẫu thuật (điều trị khỏi). Can thiệp - RCT NeoSphere:
1. CT chính: PHT 2. CT so sánh: HT - RCT TRYPHAENA: 1. CT chính: TCHP 2. CT so sánh: TCH
Chiến lược điều trị tiêu chuẩn: 1. TCHP
2. THP 3. THP → AC
Chiến lược điều trị thay thế: 4. TH
5. TDM-1 + P
Thời gian đánh giá 28 năm 5 năm
Độ dài 1 chu kỳ 1 tháng 1 tuần
Quan điểm Người chi trả Canada, với Ontario
là một tỉnh tham chiếu Người chi trả (Medicare: BHYT Mỹ)
Mức chiết khấu 5% N/A
Dữ liệu về
hiệu quả Hiệu quả
pCR pCR (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Tên nghiên cứu
sử dụng NeoSphere, TRYPHAENA TRYPHAENA, NeoSphere, I-SPY2
Loại nghiên cứu RCT RCT
Dữ liệu chi phí - Chi phí y tế trực tiếp.
- Bao gồm: chi phí thuốc, điều trị, quản lý biến cố bất lợi, chăm sóc hỗ trợ và liệu pháp tiếp theo. - Nguồn: các tài liệu đã xuất bản và cơ sở dữ liệu chi phí Ontario.
- Chi phí trực tiếp và chi phí ở các trạng thái sức khỏe. - Dữ liệu cho mức trung bình của 1 phụ nữ 55 tuổi ở Mỹ (cân nặng 80kg, chiều cao 162,1 cm).
- Chi phí được báo cáo theo mỗi bệnh nhân trong 5 năm điều trị, bao gồm cả hóa trị tân bổ trợ, hóa trị bổ trợ và chi phí tái phát.
22
Về quốc gia nghiên cứu, 2 nghiên cứu được thực hiện tại Canada và Mỹ. Thời điểm công bố của 2 nghiên cứu lần lượt là 2014 và 2020.
Về đối tượng đích, cả 2 nghiên cứu đều đánh giá chi phí – hiệu quả của các phác đồ điều trị tân bổ trợ ở bệnh nhân UTV HER2+. Trong đó, nghiên cứu của Hassett (2020) [55] phân tích riêng trên 2 quần thể thụ thể Hormon dương tính (HR+) và thụ thể Hormon âm tính (HR-).
Về can thiệp, nghiên cứu của Attard (2014) [14] dùng dữ liệu can thiệp từ 2 thử nghiệm NeoSphere [52] và TRYPHAENA [96]. Trong đó, nhóm can thiệp PHT trong NeoSphere được sử dụng làm can thiệp chính trong mô hình, nhóm HT được sử dụng làm can thiệp so sánh. Mặc dù thử nghiệm NeoSphere đã cung cấp dữ liệu đầy đủ cần cho mô hình; tuy nhiên, để phản ánh tốt hơn các thực trạng thực hành lâm sàng ở Canada, nghiên cứu đã sử dụng thêm dữ liệu từ nhóm can thiệp TCHP của thử nghiệm TRYPHAENA. Ở nghiên cứu của Hassett (2020) [55], 5 chiến lược điều trị bổ trợ đã được so sánh với nhau để tìm ra phác đồ tối ưu nhất. Các nhóm so sánh được lấy dữ liệu từ thử nghiệm NeoSphere, TRYPHAENA, I - SPY 2 [25] và KRISTINE [60]. Trong 5 chiến lược, có 3 phác đồ điều trị tiêu chuẩn và 2 phác đồ điều trị thay thế.
Cả 2 nghiên cứu đều là CUA (cost-utility analysis - phân tích chi phí-thỏa dụng) và đều sử dụng mô hình Markov để phân tích. Trong đó, mô hình của nghiên cứu của Attard (2014) [1] có 3 trạng thái (không có biến cố, tái phát và tử vong) và nghiên cứu [55] có 2 trạng thái (tái phát, sau phẫu thuật). Nghiên cứu [4] không đưa ra trạng thái “tử vong” như nghiên cứu [14] bởi thời gian đánh giá được đưa ra là 5 năm, trong khoảng thời gian này số bệnh nhân tử vong là rất hiếm.
Về khoảng thời gian đánh giá, nghiên cứu của [14] đánh giá trong 28 năm với độ dài chu kỳ là 1 tháng, trong khi nghiên cứu [55] sử dụng khung thời gian 5 năm và chu kỳ 1 tuần.
Cả 2 nghiên cứu đều được lấy dữ liệu về hiệu quả từ các thử nghiệm lâm sàng NeoSphere [52] và TRYPHAENA [96], ngoài ra, nghiên cứu của Hassett (2020) [55] có lấy thêm dữ liệu về các nhóm can thiệp ở thử nghiệm I - SPY 2 [25] và KRISTINE [60]. Về quan điểm nghiên cứu, 2 nghiên cứu đều sử dụng quan điểm của người chi trả, cụ thể nghiên cứu [14] sử dụng quan điểm của người chi trả chăm sóc sức khỏe Canada và nghiên cứu [55] là quan điểm của người chi trả là Medicare (Cơ quan BHYT của Mỹ).
23
Về dữ liệu chi phí, nghiên cứu của Attard (2014) [14] là chi phí y tế trực tiếp, bao gồm: chi phí thuốc, điều trị, quản lý biến cố bất lợi, chăm sóc hỗ trợ và liệu pháp tiếp theo. Nguồn dữ liệu để thu thập các chi phí này là từ các tài liệu đã xuất bản và cơ sở dữ liệu chi phí Ontario, cũng như là giá thuốc tại Canada. Nghiên cứu của Hassett (2020) [55] là chi phí trực tiếp và chi phí ở các trạng thái sức khỏe, với dữ liệu cho mức trung bình của 1 phụ nữ 55 tuổi ở Mỹ (cân nặng 80kg, chiều cao 162,1 cm). Chi phí được báo cáo theo mỗi bệnh nhân trong 5 năm điều trị, bao gồm cả hóa trị liệu bổ trợ, hóa trị bổ trợ và chi phí tái phát.
Về hiệu quả, cả 2 nghiên cứu đều sử dụng dữ liệu về hiệu quả lâm sàng là pCR từ các thử nghiệm NeoSphere, nghiên cứu [55] có sử dụng thêm dữ liệu từ thử nghiệm I -SPY 2.
Về năm quy đổi và mức chiết khấu, nghiên cứu [14] sử dụng năm 2014 làm năm quy đổi và tỷ lệ chiết khấu là 5%, nghiên cứu [55] không đề cập đến vấn đề này.
Về nguồn tài trợ, nghiên cứu của Attard (2014) [14] được tài trợ bởi Hoffmann La – Roche và nghiên cứu của Hassett (2020) [55] không có nguồn tài trợ. Đặc điểm chi tiết của 2 nghiên cứu được trình bày ở Phụ lục 10.
2.1.2.4. Kết quả phân tích chi phí-hiệu quả và phân tích độ nhạy
24
Bảng 2.4. Tóm tắt kết quả nghiên cứu chi phí - hiệu quả trong điều trị tân bổ trợ
Tác giả/ Năm
công bố Nguồn dữ liệu về phác đồ can thiệp
Can thiệp Kết quả
Ngưỡng đánh giá CP- HQ
Tóm lược kết quả Chi phí Gia tăng chi
phí Hiệu quả (QALYs) Gia tăng hiệu quả (QALYs) ICER Attard (2014) [14] Phân tích thử nghiệm Neosphere PHT 125.518 CAD 7879 CAD 11,042 0,310 25.388 CAD/QALY 100.000 CAD/ QALY Phác đồ chứa pertuzumab đạt chi phí – hiệu quả trong hầu hết các trường hợp (93% NeoSphere; 79% TRYPHAENA). HT 117.638 CAD 10,732 Phân tích thử nghiệm TRYPHAENA TCHP 126.423 CAD 14.337 CAD 11,468 0,310 46.196 CAD/QALY TCH 112.086 CAD 11,158 Hassett (2020) [55]
Quần thể âm tính với thụ thể Hormon (HR-) 50.000
USD/ QALY (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Các phác đồ khác không đạt chi phí – hiệu quả so với phác đồ TH ở ngưỡng 50.000 USD/ QALY.
NeoSphere TH 147.570 USD - 4,725 - -
NeoSphere THP 203.401 USD 55.831 USD 4,728 0,003 18.382.717 USD/QALY I-SPY THP→ AC 223.610 USD 20.208 USD 4,684 -0,044 Bị trội
TRYPHAENA TCHP 236.238 USD 32.837 USD 4,688 -0,040 Bị trội
25
Quần thể dương tính với thụ thể Hormon (HR+)
NeoSphere TH 164.247 USD - 4,673 - -
NeoSphere THP 203.943 USD 39.696 USD 4,655 -0,017 Bị trội
I-SPY THP → AC 226.557 USD 62.311 USD 4,621 -0,052 Bị trội
TRYPHAENA TCHP 245.966 USD 81.719 USD 4,617 -0,056 Bị trội
KRISTINE T-DM1 + P 260.540 USD 96.293 USD 4,603 -0,070 Bị trội
Chú thích:
ICER (incremental cost-effectiveness ratio): Tỷ số chi phí - hiệu quả gia tăng; QALY(Quality-adjusted life year): Số năm sống được điều chỉnh theo chất lượng cuộc sống, HR (Hormone receptor): Thụ thể hormon; USD: đô la Mỹ; CAD: đô la Canada.
26
Nghiên cứu của Attard (2014) [14] đánh giá chi phí - hiệu quả của phác đồ có bổ sung P so với phác đồ chỉ có H và hóa trị. Ở phân tích thử nghiệm Neosphere, khi so sánh phác đồ PHT so với HT, ICER thu được là 23.658 đô la Canada/ LY và 25.388 đô la Canada/ QALY. Ở phân tích thử nghiệm TRYPHAENA, ICER của phác đồ TCHP so với TCH là 43.047 đô la Canada/ LY và là 46.196 đô la Canada/ QALY. Ngưỡng đánh giá chi phí - hiệu quả được sử dụng là 100.000 đô la Canada/ QALY tại Canada. Ở ngưỡng này, tỷ lệ đạt chi phí - hiệu quả của phác đồ có P lần lượt là 93% và 79% ở 2 phân tích NeoSphere và TRYPHAENA. Nghiên cứu của Hassett (2020) [4] đánh giá chi phí - hiệu quả của 5 phác đồ, trong đó có 3 phác đồ điều trị tiêu chuẩn và 2 phác đồ thay thế. Hai mô hình Markov riêng biệt được sử dụng riêng biệt cho quần thể HR- và HR+. Từ bảng trên, ta có thể thấy hai phác đồ TH và THP có chi phí bé hơn và hiệu quả cao hơn các phác đồ còn lại. Ở nhóm bệnh nhân có HR-, ICER gia tăng của THP so với TH là trên 18 triệu đô la Mỹ/ QALY và không đạt chi phí - hiệu quả ở ngưỡng 50.000 đô la Mỹ tại Mỹ. Đối với quần thể HR+, phác đồ TH bổ trợ trội hơn THP.
Như vậy, khi cùng đánh giá chi phí - hiệu quả của phác đồ PHT so với phác đồ HT, có thể thấy rằng ICER của THP so với TH ở 2 nghiên cứu chênh nhau khá nhiều (nghiên cứu Hassett (2020) [55] cao gấp khoảng 857 lần so với nghiên cứu của Attard (2014) [14]). Nguyên nhân có thể thấy là do nghiên cứu [55] có chi phí gia tăng cao hơn và hiệu quả gia tăng thấp hơn nhiều so với nghiên cứu [14] (55.831 đô la Mỹ so với 7879 đô la Canada; 0,310 QALYs so với 0,003 QALYs). Mặt khác, nghiên cứu của Hassett (2020) [55] đánh giá riêng trên từng quần thể bệnh nhân HR- và HR+, điều này có thể ảnh hưởng một phần đến kết quả.
Nghiên cứu của Attard (2014) [14] ở Canada sử dụng ngưỡng 100.000 đô la Canada để đánh giá, trong khi nghiên cứu của Hassett (2020) [55] ở Mỹ chỉ sử dụng ngưỡng 50.000 đô la Mỹ. Tuy nhiên, dù dùng ngưỡng nào thì phác đồ THP ở nghiên cứu [2] cũng không đạt chi phí - hiệu quả ở nhóm quần thể có HR- bởi ICER thu được là quá cao (trên 18 USD/ QALY) so với bất kì ngưỡng nào.
Ở nghiên cứu của Attard (2014) [14], khi phân tích độ nhạy xác suất, đối với phân tích NeoSphere, ở ngưỡng sẵn sàng chi trả là 100.000 hoặc 150.000 đô la Mỹ cho mỗi QALY, việc bổ sung pertuzumab trong điều trị tân bổ trợ cho tỷ lệ đạt chi phí - hiệu quả tương ứng là 93% và 97%. Ở các ngưỡng tương tự, phân tích TRYPHAENA chỉ ra rằng việc bổ sung pertuzumab sẽ tiết kiệm chi phí tương ứng trong 79% và 88% các tình
27
huống. Khi phân tích độ nhạy tất định (DSA), ICER cho phân tích NeoSphere dao động trong khoảng 9230 – 38.419 đô la Mỹ, trong khi ICER từ phân tích TRYPHAENA được dự đoán là từ 18.262 – 64.421 đô la Mỹ. Ở nghiên cứu của Hassett (2020) [55], vì có ít dữ liệu cho bệnh nhân được điều trị bằng TH, nghiên cứu đã tiến hành hai phân tích độ nhạy. Đầu tiên là tăng gấp đôi tỷ lệ tái phát cho những bệnh nhân được điều trị bằng TH đơn thuần, sau khi tăng nguy cơ tái phát, chi phí của TH tăng lên và QALY đã giảm (166.803 đô la Mỹ và 4,65 QALY đối với quần thể HR- ;187.628 đô la Mỹ và 4,58 QALY đối với nhóm HR+). Trong khi TH vẫn là chiến lược điều trị tối ưu nhất, ICER của chiến lược THP đã giảm đi còn 466.363 đô la Mỹ / QALY cho quần thể HR+ và 219.551 đô la Mỹ/ QALY đối với quần thể HR-. Thứ hai, nghiên cứu cũng đánh giá việc bổ sung phác đồ TCHP bổ trợ cho bệnh nhân dùng TH nhưng không đạt pCR. Điều này làm tăng chi phí và giảm QALY của chiến lược TH (quần thể HR-: 98.688 đô la Mỹ và 4,66 QALY; quần thể HR+: 234.203 đô la Mỹ và 4,58 QALY). Với giả định này, chiến lược TH vẫn là chiến lược ưu tiên cho bệnh nhân có HR-, nhưng ICER của THP so với TH giảm còn 66,321 đô la Mỹ/QALY, và ở nhóm HR+, phác đồ THP đã trội hơn TH.
Từ kết quả không nhất quán giữa 2 nghiên cứu trên, chưa kết luận rằng việc bổ sung pertuzumab trong phác đồ tân bổ trợ thể là một lựa chọn ưu thế trong điều trị cho bệnh nhân UTV giai đoạn đầu có HER2+.
Ở Việt Nam, các phác đồ HT, TCHP và TCH đều là phác đồ ưu cho bệnh nhân UTV HER2+ trong hướng dẫn chẩn đoán và điều trị của Bộ Y tế với liều của H và P giống với liều được sử dụng ở 2 nghiên cứu. Ngoài ra, đối với các phác đồ còn lại trong 2 nghiên cứu: Phác đồ PHT chưa có trong hướng dẫn chẩn đoán và điều trị; Phác đồ THP → AC được sử dụng theo trình tự ngược lại trong hướng dẫn chẩn đoán và điều trị của Việt Nam, hướng dẫn chẩn đoán và điều trị đưa ra phác đồ ưu tiên là AC → THP; Với T-DM1, Bộ Y tế khuyến cáo rằng chỉ nên sử dụng T-DM1 cho bệnh nhân còn bệnh tồn tại sau khi điều trị tân bổ trợ. Do vậy, phân tích thử nghiệm TRYPHAENA trong nghiên cứu của Attard (2014) [14] là phân tích phù hợp nhất với bối cảnh ở Việt Nam.
2.1.2.5. Kết quả đánh giá của các cơ quan quản lý thuốc Quốc gia
NICE – Anh (21/12/2016):
- Với ICER thu được là 23.467 bảng Anh/ QALY, NICE kết luận rằng việc sử dụng pertuzumab có thể được đề xuất là đạt chi phí – hiệu quả trong điều trị tân bổ trợ UTV HER2+ với nguồn quỹ của Dịch vụ Y tế Quốc gia Anh (NHS). NICE cũng xem
28
xét về số chu kỳ sử dụng của pertuzumab trong thực hành lâm sàng. Thử nghiệm NeoSphere và mô hình sử dụng 4 chu kỳ, nhưng trong giấy cấp phép lại cho phép từ 3 đến 6 chu kỳ, đây là một sự khác biệt lớn (đối với một số bệnh nhân, liều lượng và chi phí có thể gấp đôi so với những người khác). NICE đã thực hiện một phân tích độ nhạy thay đổi số chu kỳ của pertuzumab, điều này khiến ICER tăng từ 23.467 bảng Anh/ QALY đạt được (trường hợp cơ sở, 4 chu kỳ pertuzumab) đến 42.955 bảng Anh/ QALY đạt được (sử dụng 6 chu kỳ pertuzumab và sửa đổi chi phí nhưng không thay đổi hiệu quả điều trị), cho thấy rằng kết quả nhạy cảm với giả định này. NICE kết luận rằng bệnh nhân không nên dùng quá 4 chu kỳ điều trị tân bổ trợ với pertuzumab [83].
- Kết luận: Pertuzumab, kết hợp với trastuzumab và hóa trị được khuyến nghị để