Giai đoạn đi từ 7-floro-6-nitroquinazolin-4(3H)-on (3) sang N-(3-cloro-4-
florophenyl)-6-nitro-7-tosylquinazolin-4-amin (5)
Nhận xét về giai đoạn clor hóa-amin hóa (giai đoạn tổng hợp 4 sang 5)
Giảm đáng kể lượng tác nhân clor hóa sử dụng so với con đường clor hóa đi trực tiếp từ trung gian 3 (7-floro-6-nitroquinazolin-4(3H)-on) trong các tài liệu [36] (24:1), [39] (55:1).
Xử lý tác nhân dư trong giai đoạn clor hóa đơn giản.
So với các con đường [20],[26],[34],[47],[48], con đường của chúng tôi ở giai đoạn gắn nhánh amin thơm được thực hiện one-pot, tránh được sự phân hủy của hợp chất trung gian imidoyl clorid, không cần trải qua bước tinh chế hợp chất này phức tạp.
Nhận xét về con đường tổng hợp từ 3 sang 5 theo hướng sulfon hóa rồi clor hóa-amin hóa
Đây là con đường tổng hợp trung gian 5 theo phương pháp mới, đi qua giai đoạn sulfon hóa trước, rồi mới thực hiện one-pot clor hóa-amin hóa. Trong khi các con đường cũ ([1],[3],[4],[5],[6],[26],[34]), trung gian 5 được đi từ bước clor hóa, amin hóa rồi sulfon hóa sau (xem hình 1.11).
48
Hợp chất trung gian 4’ (hình 1.13) có gắn nhánh amin là hợp chất đắt tiền.
Chúng tôi khắc phục nhược điểm này bằng việc thực hiện sulfon hóa trước, điều này giúp giảm giá thành khi nâng cấp quy mô.
Về hiệu suất quy trình từ 3 sang 5, hiệu suất quy trình chúng tôi thực hiện
thấp hơn quy trình đã nghiên cứu trước đó ([1],[3],[5],[6]) (71,1% < 80,1%). Do thời gian nghiên cứu còn hạn chế, chúng tôi chưa tối ưu hóa được điều kiện phản ứng và quy mô mẻ phản ứng để tối ưu hóa hiệu suất.
Giai đoạn tạo afatinib bằng tác nhân anhydrid hỗn tạp
Tác nhân anhydrid hỗn tạp chúng tôi sử dụng là tác nhân acyl hóa mới trong con đường tổng hợp afatinib. Qua phân tích phổ, cho thấy đây là tác nhân acyl hóa tốt, chọn lọc, ít sinh tạp.
Lượng acid (E)-4-(dimethylamino)but-2-enoic chúng tôi sử dụng chỉ với tỉ lệ 1,2:1,0 so với amin thơm. Đây là một cải tiến giúp giảm giá thành khi nâng quy mô, vì đây là acid rất đắt tiền.
Hiệu suất của giai đoạn này chưa thực sự cao (71,0 %), cần nghiên cứu thêm về điều kiện phản ứng, tinh chế sản phẩm, quy mô mẻ phản ứng để nâng hiệu suất.
49
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN
Đã xây dựng được quy trình tổng hợp afatinib theo phương pháp mới, với các mắt xích quan trọng đã được cải tiến:
Giai đoạn đi từ trung gian 3 sang 5: phương pháp mới so với các quy trình đã nghiên cứu và công bố, giai đoạn clor hóa-amin hóa được thực hiện one-pot, quy trình xử lý tác nhân dư đơn giản. Hiệu suất 71,1%.
Giai đoạn amid 7 bằng anhydrid hỗn tạp tạo afatinib: sử dụng tác nhân acyl
hóa mới, giảm được lượng acid aminocrotonic sử dụng. Hiệu suất 71,0%. Khẳng định được cấu trúc afatinib và hợp chất 5 theo con đường cải tiến. Tổng kết sơ đồ tổng hợp afatinib theo con đường mới:
KIẾN NGHỊ
Do thời gian nghiên cứu hạn chế, chúng tôi chưa thực hiện được việc nâng quy mô để tối ưu hóa hiệu suất, đồng thời chưa khảo sát và tối ưu hóa được các điều kiện phản ứng. Vì vậy chúng tôi xin đưa ra kiến nghị: tiếp tục nghiên cứu và tối ưu hóa các điều kiện và quy mô mẻ phản ứng để nâng cao hiệu suất phản ứng theo con đường cải tiến.
TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt
1. Đào Thị Yến (2020), Nghiên cứu phản ứng tạo trung gian (S)-N-(3-cloro-4-
florophenyl)-6-nitro-7((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)quinazolin-4-amin trong quy trình tổng hợp afatinib, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ K70, Đại học Dược Hà Nội. 2. Nguyễn Đình Luyện (2014), Kỹ thuật hóa dược tập 1, Hà Nội, NXB Y học, pp.
68-73.
3. Nguyễn Hòa Bình (2020), Nghiên cứu tổng hợp Afatinib dimaleat, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ K70, Đại học Dược Hà Nội.
4. Trần Thị Hường (2019), Nghiên cứu tổng hợp 7-cloro-N-(3-cloro-4- florophenyl)-6-nitroquinazolin-4-amin, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ K69, Đại học Dược Hà Nội. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
5. Trần Thị Phương Thúy (2020), Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất sulfon từ muối sulfinat và aryl halogenid dùng trong điều chế afatinib, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ K70, Đại học Dược Hà Nội.
6. Vũ Thị Hoàng Mai (2020), Nghiên cứu tổng hợp 7-floro-N-(3-cloro-4- florophenyl)-6-nitroquinazolin-4-amin, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ K70, Đại học Dược Hà Nội.
Tiếng Anh
7. Allan Wissner H.-R. T., Bernard D. Johnson, Philip R. Hamann, Nan Zhang, Substituted quinazoline derivatives. 1998, US6251912B1.
8. Australian Public Assessment Report for afatinib (as dimaleate) (2014), Giotrif, Boehringer Ingelheim Pty Ltd, pp. 1-72.
9. Board P. D. Q. A. T. E. (2021), "Non-Small Cell Lung Cancer Treatment (PDQ®): Health Professional Version", PDQ Cancer Information Summaries, National Cancer Institute (US), Bethesda (MD), pp. 26-29.
10. Choi Y. H., Han H. K. (2018), "Nanomedicines: current status and future perspectives in aspect of drug delivery and pharmacokinetics", J Pharm Investig, 48(1), pp. 43-60.
11. d'Angelo I., Quaglia F., et al. (2015), "PLGA carriers for inhalation: where do we stand, where are we headed?", Ther Deliv, 6(10), pp. 1139-44.
12. Du Z., Lovly C. M. (2018), "Mechanisms of receptor tyrosine kinase activation in cancer", Molecular Cancer, 17(1), pp. 58.
13. Dunetz J. R., Magano J., et al. (2016), "Large-Scale Applications of Amide Coupling Reagents for the Synthesis of Pharmaceuticals", Organic Process Research & Development, 20(2), pp. 140-177.
14. Edwards R. L., Andan C., et al. (2018), "Afatinib Therapy: Practical Management of Adverse Events With an Oral Agent for Non-Small Cell Lung Cancer Treatment", Clin J Oncol Nurs, 22(5), pp. 542-548.
15. Elbatanony R. S., Parvathaneni V., et al. (2021), "Afatinib-loaded inhalable PLGA nanoparticles for localizedtherapy of non-small cell lung cancer (NSCLC)—development and in-vitroefficacy", Drug Delivery and Translational Research, 11(3), pp. 927-943.
16. Erno Pretsch P. B., Badertscher M. (2004), "Structure Determination of Organic Compounds", Organic Chemistry, pp. 332-394.
17. European Patent Office, Crystalline forms of afatinib dimaleate. 2015, EP3023421A1.
18. Farjadian F., Ghasemi A., et al. (2019), "Nanopharmaceuticals and nanomedicines currently on the market: challenges and opportunities", Nanomedicine (Lond), 14(1), pp. 93-126.
19. Ferlay J E. M., Lam F, Colombet M, Mery L, Piñeros M, et al. (2020), "Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon: International Agency for Research on Cancer", pp. 1.
20. Frank H., Elke L., Stefan B., et al., "Quinazoline derivatives, medicaments containing said compounds, their utilization and method for the production thereof". 2002, WO2002050043A1.
21. Gilotrif (afatinib) tablets f. o. u. U. p. i. (2018), Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc, Ridgefield, pp.
22. Hall P. E., Spicer J., et al. (2015), "Rationale for targeting the ErbB family of receptors in patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung", Future Oncol, 11(15), pp. 2175-91.
23. Harvey Lodish A. B., Chris A. et al. (2013), Molecular Cell Biology, W.H. Freeman and Co, New York, pp.
24. Herbst R. S., Morgensztern D., et al. (2018), "The biology and management of non-small cell lung cancer", Nature, 553(7689), pp. 446-454.
25. Jänne P. A., Engelman J. A., et al. (2005), "Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Non–Small-Cell Lung Cancer: Implications for Treatment and Tumor Biology", Journal of Clinical Oncology, 23(14), pp. 3227-3234.
26. Juergen S., Georg D., Thomas F., at al., "Process for preparing aminocrotonyl amino-substituted quinazoline derivatives". 2007, WO2007085638A1.
27. Leiro V., Parreira P., et al. (2018), "Chapter 2 - Conjugation Chemistry Principles and Surface Functionalization of Nanomaterials", Biomedical Applications of Functionalized Nanomaterials, Sarmento Bruno,das Neves José, Elsevier, pp. 35- 66.
28. Li D., Ambrogio L., et al. (2008), "BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models", Oncogene, 27(34), pp. 4702-11.
29. Ltd A. G. B. I. P. (2014), "Giotrif [product information]", pp. 1.
30. Lu S., Shih J.-Y., et al. (2021), "Afatinib as First-Line Treatment in Asian Patients with EGFR Mutation-Positive NSCLC: A Narrative Review of Real- World Evidence", Advances in Therapy, 38(5), pp. 2038-2053.
31. Martins J. P., das Neves J., et al. (2020), "The solid progress of nanomedicine", Drug Delivery and Translational Research, 10(3), pp. 726-729.
32. Nguyen T. N., Tran T. H., et al. (2020), "Synthesis and Spectral Characterization of 4,7-Dichloro-6-nitroquinazoline", Molbank, 2020(2), pp. M1134.
33. product G. a. f.-c. t. E. s. o., characteristics (2017), European Medicines Agency, London, pp. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
34. Rainer S., Werner R., Juergen S., at al., "Process for preparing amino crotonyl compounds". 2005, US20050085495A1.
35. Rainer Soyka W. R., Juergen S., Peter S., Christian K., Process for preparing amino crotonyl compounds. 2003, US20050085495A1.
36. Shao J., Chen E., et al. (2016), "6-Oxooxazolidine–quinazolines as noncovalent inhibitors with the potential to target mutant forms of EGFR", Bioorganic & Medicinal Chemistry, 24(16), pp. 3359-3370.
37. Sharma S. V., Bell D. W., et al. (2007), "Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer", Nature Reviews Cancer, 7(3), pp. 169-181.
38. Stopfer P., Marzin K., et al. (2012), "Afatinib pharmacokinetics and metabolism after oral administration to healthy male volunteers", Cancer Chemother Pharmacol, 69(4), pp. 1051-61.
39. Tu Y., OuYang Y., et al. (2016), "Design, synthesis, and docking studies of afatinib analogs bearing cinnamamide moiety as potent EGFR inhibitors", Bioorg Med Chem, 24(7), pp. 1495-503.
40. Ulrich H. (2012), The chemistry of imidoyl halides, Springer Science & Business Media, pp. 1-237.
41. Ulrich H. (1968), "Imidoyl Halides", The Chemistry of Imidoyl Halides, Ulrich Henri, Springer US, New York, NY, pp. 55-112.
42. Vengurlekar S., Chaturvedi S. C. (2021), "Chapter 4 - Nanoparticles and lung cancer", Nano Drug Delivery Strategies for the Treatment of Cancers, Yadav Awesh K., Gupta Umesh,Sharma Rajeev, Academic Press, pp. 107-118.
43. Ventola C. L. (2017), "Progress in Nanomedicine: Approved and Investigational Nanodrugs", P t, 42(12), pp. 742-755.
44. Wind S., Schmid M., et al. (2013), "Pharmacokinetics of Afatinib, a Selective Irreversible ErbB Family Blocker, in Patients with Advanced Solid Tumours", Clinical Pharmacokinetics, 52(12), pp. 1101-1109.
45. Wind S., Schnell D., et al. (2017), "Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Afatinib", Clinical Pharmacokinetics, 56(3), pp. 235-250.
Tiếng Trung
46. 刘郁 刘., 刘连新, A kind of Afatinib highly finished product synthetic method.
2019, CN109776514A.
48. 许学农, Preparation method of afatinib (I). 2015, CN103288808A.
49. 李志滨 李., 牛洪芬, Synthesis method of anti-tumor medicine afatinib. 2016, CN105968103A.
Trang web
50. The Global Cancer Observatory (GCO), https://gco.iarc.fr/, 3/2021.
51. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Afatinib-dimaleate, 12/2020. 52. https://go.drugbank.com/drugs/DB08916, 12/2020. 53. https://www.trc-canada.com/product-detail/?A355315, 12/2020. 54. https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_CB62507657.html, 2/2021. 55. https://aksci.com/item_detail.php?cat=X7366, 5/2021. 56. https://www.chemguide.co.uk/physical/equilibria/lechatelier.html, 11/2020.
PHỤ LỤC
Phụ lục 1. Phổ IR của chất 5
Phụ lục 2. Phổ IR của Afatinib base Phụ lục 3. Phổ IR của Afatinib dimaleat Phụ lục 4. Phổ [M+H]+ của chất 4
Phụ lục 5. Phổ [M-H]- của chất 5
Phụ lục 6a. Phổ [M+H]+ của amin 7
Phụ lục 6b. Phổ [M-H]- của amin 7
Phụ lục 7a. Phổ [M-H]- của anhydrid hỗn tạp
Phụ lục 7b. Phổ [M+H]+ của anhydrid hỗn tạp
Phụ lục 8a. Phổ [M-H]- của afatinib thô
Phụ lục 8b. Phổ [M+H]+ của afatinib thô (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Phụ lục 9a. Phổ [M-H]- của Afatinib base
Phụ lục 9b. Phổ [M+H]+ của Afatinib base
Phụ lục 10. Phổ HRMS của imidoyl clorid4a
Phụ lục 11. Phổ 1H-NMR của chất 5
Phụ lục 12. Phổ 1H-NMR của afatinib base
Phụ lục 13. Phổ 1H-NMR của afatinib dimaleat
Phụ lục 14. Phổ 13C-NMR của chất 5
Phụ lục 15. Phổ 13C-NMR của afatinib base
Phụ lục 16. Mass list Afatinib base sau tinh chế [M+H]+ Phụ lục 17. Mass list Afatinib base sau tinh chế [M-H]-