độ quang vào nồng độ dung dịch dextromethorphan
a. Phổ hấp thụ tử ngoại của dung dịch dextromethorphan hydrobromid trong dung dịch đệm phosphat pH 6,8.
Để xác định bước sóng hấp thụ cực đại của dung dịch DEX, chúng tôi pha dung dịch DEX nồng độ 100 I^g/ml trong dd đệm phosphat pH 6,8 và quét phổ hấp thụ tử ngoại của dung dịch này trong khoảng bước sóng 220-320 nm.
< 0 . 8 n 0.6- 0.4 0.2- 0.0 220 240 260 280 W a v e le n g th (n m ) 300 320
Hình 1. Phổ hấp thụ tử ngoại của dung dịch DEX trong dd đệm phosphat pH 6,8.
* Nhận xét: hình 1 cho thấy dung dịch DEX 100 )ag/ml có một cực đại hấp thụ ở bước sóng 278 nm. Vì vậy bước sóng 278 nm được chọn để khảo sát khoảng nồng độ mà ở đó có sự phụ thuộc tuyến tính với độ hấp thụ.
b. Xác định khoảng nồng độ tuyến tính của dung dịch DEX tại bước sóng hấp thụ cực đại
Pha một dãy dung dịch DEX trong dd đệm phosphat pH 6,8 có nồng độ: 60, 80, 100, 120, 140 )0,g/ml và đo mật độ quang ở bước sóng 278nm. Kết quả được thể hiện trong bảng 3.
Bảng 3. Mật độ quang của dung dịch DEX Nồng độ (|Lig/ml) 60,12 80,12 100,20 120,24 140,28 Mật độ quang 0,315 0,417 0,519 0,622 0,725 0.8 '<8- 0.7 <p- 0 0.6 0.5 0.4 0.3 - 0.2 40 60 80 100 120 140 160 Nồng độ (tag/ml)
Hình 2. Đường chuẩn của DEX trong dung dịch đệm phosphat pH 6,8 ở bước sóng 278 nm.
* Nhận xét: hình 2 cho thấy gần bằng 1, có nghĩa là ở bước sóng 278 nm, trong khoảng nồng độ từ 60,12 đến 140,28 |ig/ml, mật độ quang phụ thuộc tuyến tính vào nồng độ dd DEX. Điều này cho phép dùng bước sóng 278 nm để định lượng DEX trong pellet cũng như định lượng DEX giải phóng từ pellet vào môi trường hoà tan.
2.3.2. Bào chế dextromethorphan tác dụng kéo dài
Pellet TDKD có thể có thể có cấu trúc cốt đồng nhất hoặc dạng màng bao. Trong đó hệ màng bao khuếch tán dễ đạt sự giải phóng dược chất theo mô hình động học bậc 0 hơn dạng cốt. Chính vì thế nên chúng tôi dự kiến bào chế pellet DEX TDKD bằng phương pháp bao màng kiểm soát giải phóng lên pellet chứa DEX.
2.3.1.1. Bào chế pellet dextromethorphan
a. Thiết kê thí nghiệm.
• Lựa chọn biến công thức: dựa vào sự phù hợp giữa đặc tính của tá dược với dạng bào chế pellet TDKD và điều kiện sẵn có ở bộ môn chúng tôi lựa chọn thành phần cơ bản cho pellet DEX như sau:
DEX ; tỷ lệ cố định là 20% so với khối lượng pellet. Avicel PHIOI : tỷ lệ thay đổi một cách phù hợp.
Lactose monohydrat : vừa đủ 100%.
Dd HPMC : nồng độ và thể tích thay đổi một cách phù hợp. Trong đó:
Avicel PHIOI : là tá dược tạo cốt và tạo cầu. Lactose monohydrat : là TD độn đồng thời tạo kênh khuếch tán. D dH PM C : là tá dược dính.
• Lựa chọn biến quy trình: cùng với các thành phần công thức, các yếu tố thuộc về qui trình bào chế cũng có ảnh hưởng lớn đến hiệu suất và hình dạng của pellet. Vì vây chúng tôi đã làm một số thí nghiệm khảo sát sơ bộ nhằm chọn ra các yếu tố thuộc về qui trình ảnh hưởng chính đến hiệu suất và hình dạng pellet để nghiên cứu kĩ hơn. Các yếu tố ít ảnh hưởng sẽ được giữ cố định.
Cố định một số thông số; Thời gian ủ (30 phút), nhiệt độ sấy (50 °C), thời gian sấy (8 h), đường kính mắt sàng máy đùn (1 mm).
• Thiết kế thí nghiệm:
- Mục đích: xây dựng mối liên hệ giữa các biến đầu ra và các biến đầu vào. Từ đó làm cơ sở cho việc tối ưu hoá ở bước tiếp theo.
- Các biến đầu vào gồm 2 loại: biến công thức và biến qui trình. Các mức của biến đầu vào được thể hiện trong bảng 4.
Bảng 4. Các mức của biến đầu vào (tính cho 50 g nguyên liệu tổng cộng)
Biến Kí hiệu Mức dưới (-1) Mức cơ sở (0) Mức trên (+1) Avicel PH101(%) Xi 40 55 70 Nồng độ dd HPMC (%) X2 2 3 4 Thể tích dd HPMC (ml) X3 23 29 35 Tốc độ đùn (vòng/phút) X4 50 60 70 Tốc độ tạo cầu (vòng/phút) X 5 700 800 900 Thời gian tạo cầu (phút) Xe 15 22,5 30
Các biến đầu ra được trình bày ở bảng 5.
Bảng 5. Các mức của biến đầu ra và yêu cầu.
Biến Kí hiệu Khoảng biến thiên Yêu cầu
Hình dạng (điểm) Yi 1-3* 2-3* (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Hiệu suất (%) Y2 0-100 -> max (> 90) * (Trong đó : điểm 1 cho những pellet có hình dạng dùi trống, điểm 2 cho pellet có hình dạng tương đối tròn, điểm 3 cho pellet có hình tròn đều).
- Trên cơ sở thiết kế hợp tử tại tâm rút gọn, phần mềm MODDE 5.0 đã thiết lập được 11 thí nghiệm như ở bảng 6.
Bảng 6. Bảng thiết kế thí nghiệm Công thức Xi X2 X 3 X4 X 5 1 70 2 23 50 900 30... 2 70 4 23 50 700 15 3 40 2 35 50 700 30 4 40 4 35 50 900 15 5 40 2 23 70 900 15 6 40 4 23 70 700 30 7 70 2 35 70 700 15 8 70 4 35 70 900 30 9 55 3 29 60 800 22,5 10 55 3 29 60 800 22,5 11 55 3 29 60 800 22,5
Tiến hành bào chế 11 mẻ pellet theo bảng 6 bằng phương pháp đùn tạo cầu. Mỗi mẻ 50 g theo sơ đồ 2.
Nguyên liệu Quá trình Các thông sô chính
DEX, lactose, Nghiền bột đơn Avicel PHIOI Trộn bột kép
ị 20 phút Dung dich Tao khối ẩm
HPMC
ủ 30 phút
(đưòtìg kính mắt sàng --- Vân tốc đùn truc đùn Imm)
▼ ...
Tạo cầu Thời gian tạo cầu
Sấy đến độ ẩm
--- Tốc độ tạo cầu
2^3% và rây lấy phân đoạn 0.8-ỉ-l,25 mm
Sơ đồ 2. Quỉ trình bào chếpellet DEX.
Sau khi bào chế xong mỗi công thức, hiệu suất tạo pellet được tính theo công thức ở mục 2.2.1, hình dạng được đánh giá bằng cảm quan và cho điểm theo tiêu chí chú thích ở dưới bảng 5. Kết quả thu được thể hiện ở bảng 7.
Bảng 7. Hiệu suất và hình dạng pellet của 11 thí nghiệm.
Công thức Chỉ tiêu Công thức Chỉ tiêu Hiêu suất (%) Hình dạng (điểm) Hiêu suất (%) Hình dạng (điểm) 1 92,1 1 7 88,7 2 2 91,0 1 8 77,2 3 3 2,1 1 9 88,9 3 4 1,8 1 10 91,8 3 5 95,1 2 11 91,5 3 6 94,4 1
b. Đánh giá ảnh hưởng của các biến đầu vào đối với các biến đầu ra.
• Phương pháp: dựa trên mặt đáp có được từ INFORM 3.2 để phân tích ảnh hưởng của các biến đầu vào tới các biến đầu ra.
• Nhập số liệu của 6 biến đầu vào là tỷ lệ Avicel PHIOI, nồng độ dd HPMC, thể tích dd HPMC, tốc độ đùn, tốc độ tạo cầu, thời gian tạo cầu và 2 biến đầu ra là hiệu suất và hình dạng pellet của 11 thí nghiệm vào INFORM 3.2. Cấu trúc mạng thần kinh nhân tạo dùng để xử lý số liệu thể hiện ở bảng 8.
Bảng 8. Cấu trúc mạng thần kinh nhân tạo.
Số biến đầu vào Số đơn vị lófp ẩn Số nút trong một lófp ẩn Số lần luyện Số lượng biến phụ thuộc 6 1 1 100000 2
Kết quả phân tích dựa trên mạng thần kinh nhân tạo được thể hiện ở bảng 9:
Bảng 9. Kết quả phân tích dựa trên mạng thần kinh nhân tạo.
Biến phụ thuộc Số bậc tự do của mô hình Số bậc tự do của sai số Số bậc tự do tổng cộng luyện Hiệu suất 9 1 10 » 1 Hình dạng 9 1 10 0,910
* Nhận xét: theo bảng 9, luyện của các biến đầu ra đều lớn hơn 0,9 chứng tỏ mô hình quan hệ giữa biến độc lập và biến phụ thuộc do INFORM 3.2 thiết lập được là chặt chẽ.
• Ảnh hưởng của tỷ lệ Avicel PHIOI và thể tích dd HPMC tới hiệu suất và hình dạng pellet thể hiện qua mặt đáp hình 3 và 4.
Hai mặt đáp hình 3 và 4 cho thấy trong giới hạn khảo sát: (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
+ Thể tích dung dịch HPMC càng tăng thì hiệu suất càng giảm còn điểm hình dạng của pellet càng tăng.
+ Tỷ lệ Avicel P H I01 càng tăng thì hiệu suất càng giảm còn điểm hình dạng càng tăng do Avicel P H I01 có đặc tính xốp nhẹ là tá dược giúp quá trình
tạo cầu thuận lợi. Nhưng vì Avicel P H I01 hút dd TD dính mạnh làm khô khối bột dẫn đến sợi đùn bị cắt ngắn tạo ra những pellet nhỏ và nhiều bột mịn.
94 7 W
Avicel PH101(%)
40 35 32 6
The tich HPMC(ml)
Hình 3. Ảnh hưởng của tỷ lệ Avicel PHIOI và thể tích dd HPMC tới hiệu suất bào chếpellet (nồng độ dd HPMC = 3%, tốc độ đùn = 60 vòng/phút, tốc độ tạo cầu = 800 vòng/phút, thời gian tạo cầu = 22,5 phút).
The ti ch HPMCÍm. ; 25 4
/ 70 58
52
46 Avicel PH101(%)
Hình 4. Ảnh hưởng của tỷ lệ Avỉcel PHIOI và thể tích dd HPMC tới hình dạng của pellet (nồng độ dd HPMC= 3%, tốc độ đùn = 60 vòng/phút, tốc độ tạo cầu = 800 vòng/phút, thời gian tạo cầu - 22,5 phút).
vạo dáỸ V\\e^ „ • ^ \ J r -^ r ị _ / ' ì í ' , n ,a o l3 “ <jof '-J »9”'‘ \ r-— ^ tữO Í f Ö , i f e l Aô 1J rtP^^ Tl tỉ lệ ^ Aatôc^^ lô àà ^ 2 9 ^ ^ ’ ^ • ĩ è ỗ ầ ^ ,— ; : r i T r , \ A 1Ĩ 7I Í i ỉ / ír ’ a «* , „ đ ộ ‘‘^ rẵồ „¿Ỡ V W " í, Mầ ^ ' \Ö^« * w a v ^ - ,^„^WJÖ«?> * l n*\v^0 vạo ,ïxVXvô^^ai Mã
Hinh 7. Ảnh hưởng của tốc độ đùn và nồng độ dd HPMC tới hiệu suất bào chế pellet (Avicel PHIOI =55%, thể tích dd HPMC = 29 mỉ, tốc độ tạo cầu = 800 vòng/phút, thời gian tạo cầu = 22,5 phút).
2 Nong do HPMC(%) Toc do dưn(vong/phut)
Hình 8. Ảnh hưởng của tốc độ đùn và nồng độ dd HPMC tới hình dạng của pellet (Avicel PHIOI = 55%, thể tích dd HPMC = 29 ml, tốc độ tạo cẩu = 800 vònglphút, thời gian tạo cầu = 22,5 phút).
Hai mặt đáp 7 và 8 cho thấy: tốc độ đùn càng tăng thì hiệu suất và điểm hình dạng của pellet càng cao. Nồng độ dd HPMC càng tăng thì hiệu suất và
c. Tối ưu hoá công thức và một số thông số kỹ thuật bào chê pellet.
• Mục tiêu: tìm ra công thức và một số thông số kỹ thuật để bào chế pellet DEX cho hiệu suất tiến tới cực đại (tối thiểu phải trên 90%) và hình dạng pellet tiến tới 3 (tối thiểu phải trên 2 điểm).
• Phương pháp: dựa trên mối liên hệ giữa biến độc lập và biến phụ thuộc vừa thiết lập được tiến hành tối ưu hóa nhờ phần mềm INFORM 3.2 thu được công thức và một số thông số kỹ thuật của qui trình bào chế tối ưu sau:
- Công thức: Dextromethorphan hydrobromid Avicel PHIOI Lactose monohydrat Nồng độ dd HPMC Thể tích dd HPMC 20% 55,3%. vừa đủ 100%. 3,3% 28 ml (tính cho mẻ 50g). 68 vòng/phút. 700 vòng/phút. 17,4 phút. - Qui trình: Vận tốc đùn Vận tốc tạo cầu Thời gian tạo cầu
Đường kính mắt sàng của trục đùn : 1 mm - Với dự đoán trước biến đẩu ra :
Hiệu suất : 94,6%.
Hình dạng : 2,8 điểm.
d. Kiểm tra mức độ phù hợp giữa công thức và một sô thông sô kỹ thuật bào chế pellet tối ưu tính toán trên mô hình lý thuyết với thực tế.
Tiến hành bào chế 6 mẻ pellet theo công thức tối ưu trên mỗi mẻ 50 g tính hiệu suất, đánh giá hình dạng rồi tính giá trị trung bình, độ lệch chuẩn và giá trị t test. Kết quả trình bày trong bảng 10.
Biến đầu ra Thực tế Dự đoán t Í5(0,05) Hiệu suất 93,7±1,25 94,6 1,76 2,57
Hình dạng 3 2,8
* Nhận xét: điểm hình dạng pellet đạt tối đa và giá trị t test của hiệu suất (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
< to 05, chứng tỏ công thức v à một s ố thông s ố kỹ thuật bào chế pellet tố i ưu
tính toán trên mô hình lý thuyết phù hợp với thực tế ở mức tin tưởng 95%. Tiến hành bào chế 2 kg pellet theo công thức và các thông số tối ưu để nghiên cứu bao màng TDKD cho pellet.
e. Khảo sát và đề xuất chỉ tiêu chất lượng cho pellet chưa bao.
* Khảo sát: đánh giá các chỉ tiêu theo phương pháp nêu ở mục 2.2.3. Tiến hành trên 5 mẫu để tính giá trị trung bình và độ lệch chuẩn. Kết quả khảo sát được nêu ở bảng 11. Bên cạnh đó chúng tôi còn chụp hình pellet dưới kính hiển vi (hình 9). Ảnh chụp cho thấy hình dạng của pellet gần với hình cầu.
Bảng 11. Kết quả khảo sát các chỉ tiêu của pellet DEX (n = 5).
Cảm quan Khối lượng riêng biểu kiên (g/ml) Đô mài mòn ■ (%) Tốc độ trơn chảy (g/s) Hàm lương DC (%) Màu trắng, tròn đều 0,80±0,01 0,04±0,01 3,02±0,19 20,14±0,26 Hình 9. Ảnh chụp pellet ở độ phóng đại 4 X 10.
* Dự kiến tiêu chuẩn cho pellet DEX:
Từ kết quả khảo sát trên chúng tôi sơ bộ đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho pellet DEX như ở bảng 12.
Bảng 12. Các chỉ tiêu chất lượng của pellet DEX.
1 Cảm quan Khối lượng riêng biểu kiến (g/ml) Đô mài mòn ' (%) Tốc độ trơn chảy (g/s) Hàm lương DC (%) Màu trắng, tròn đều 0,78-0,82 Không quá 0,2 Không nhỏ hofn 2,5 19-21
2.Z.2.2. Thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức màng bao
và một số thông số kỹ thuật của quá trình bao màng.
a. Thiết kê thí nghiệm
• Lựa chọn biến công thức: dựa vào những tài liệu tham khảo về tá dược cho màng bao TDKD và điều kiện hiện có ở bộ môn, thành phần màng bao được lựa chọn như sau:
EC NIO: polyme tạo màng đóng vai trò chính trong việc kiểm soát giải phóng bằng cơ chế khuếch tán.
Eudragit LIOO: polyme tạo màng bao tan ở ruột.
DBP: chất thân dầu giúp tăng tính dẻo dai và tăng độ bền của màng. ^ Titan dioxyd: chất chống dính, sơ nước giúp kéo dài thời gian giải
phóng dược chất và tạo màu trắng đục cho màng. Ethanol 96%: dung môi.
• Lựa chọn biến qui trình: Sau khi tiến hành một số khảo sát sơ bộ chúng
tôi đã chọn ra hai thông số kỹ thuật bao có ảnh hưởng lớn đến việc bao màng
đó là tốc độ phun dịch bao và nhiệt độ khí vào. • Thiết kế thí nghiệm:
Các biến đầu vào: gồm hai loại biến công thức và biến qui trình. Các mức của biến đầu vào (tính cho 100 g pellet) được lựa chọn ở bảng 13.
Bảng 13. Các mức của biến đầu vào.
Biến đầu vào Kí hiệu Mức dưód (-1) Mức cơ sở Mức trên (+1)
ECNIO X. 4 g 12 g 16 g Eudragit L I00 Xa 1,6 g 2,4 g 3,2 g DBP X3 1,6 g 2,4 g 3,2 g Titandioxyd X4 0,4 g 0,6 g 0,8 g Ethanol 96° X5 200 ml 250 ml 300 ml Tốc độ phun X6 7,5 ml/phút 10 ml/phút 12,5 ml/phút Nhiệt độ X7 60 °c 70 "c 65 "c
Các biến đầu ra thể hiện ở bảng 14.
Bảng 14. Các mức của biến đầu ra và yêu cầu.
Biến đầu ra Kí hiệu Khoảng biến thiên (%) Yêu cầu (%) % DC giải phóng sau 2 h Y2 15-25 20
% DC giải phóng sau 4 h Y4 35-45 40 % DC giải phóng sau 6 h Y6 55-65 60
% DC giải phóng sau 8 h Ys 75-100 80 (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Dựa vào mô hình hợp tử tại tâm rút gọn, phần mềm MODDE 5.0 đã thiết kế 14 thí nghiệm thể hiện ở bảng 15.
• Bao màng kiếm soát giải phóng Bưức 1: Bao màng kéo dài giải phóng:
Chuẩn bị dịch bao: hoà tan EC NIO và Eudragit LIOO trong 80% thể tích EtOH bằng máy khuấy từ. Nghiền mịn titan dioxyd trong cối sứ rồi thêm DBP vào nghiến trộn thành hỗn dịch đặc. Dùng EtOH kéo hỗn dịch đặc vào dung dịch polyme ở trên. Lọc dịch này qua rây mịn 125 |Lim. Rồi bổ sung EtOHđủ 100% thể tích, khuấy đều.
Bao màng; Tiến hành bao 14 mẻ theo đúng như thiết kế ở bảng 15. Quá trình bao được thực hiện trên máy bao tầng sôi UNI - GLATT. Các thông số
chung cho 14 mẻ của máy bao được đặt theo bảng 16.
Bảng 15. Bảng thiết kê thí nghiệm.
Công thức X, X2 X3 X4 X5 Xe X7 1 8 1,6 1,6 0,8 300 12,5 60 2 16 1,6 1,6 0,4 200 12,5 70 3 8 3,2 1,6 0,4 300 7,5 70