Lo âu, trầm cảm, an thần về cơ chế sinh hĩa dẫn truyền thần kinh cĩ sự tương đồng, đều thơng qua các hệ thống dẫn truyền thần kinh và chất dẫn truyền thần kinh như noradrenergic, seretogenic, gamma-aminobutyric-acid (GABA) và serotonin (5-HT) [23]. Điều này biểu hiện ở các bệnh nhân bị rối loạn hoảng sợ thường cĩ triệu chứng trầm cảm kèm theo hoặc khơng kèm theo rối loạn trầm cảm và các bệnh nhân trầm cảm cĩ thể gặp cơn hoảng loạn khi quá lo lắng, nĩi cách khác, rối loạn lo âu và trầm cảm thường đi kèm với nhau [33]. Các thuốc điều trị rối loạn lo âu cũng thường cĩ tác dụng chống trầm cảm và ngược lại như: nhĩm thuốc ức chế chọn lọc thu hồi serotonin (SSRI) đại diện là fluoxetin, paroxetin, setralin; nhĩm thuốc chống
trầm cảm ba vịng (TCAs) cĩ đại diện là imipramin, clomipramin... [4]. Vì vậy, nghiên cứu tiếp tục tiến hành đánh giá tác dụng chống trầm cảm trên mơ hình bơi cưỡng bức (forced swim test, FST) của l – THP tại các mức liều thể hiện tác dụng giải lo âu. Mơ hình FST được phát triển bởi Porsolt và cộng sự vào năm 1977 và sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu tiền lâm sàng để đánh giá tác dụng chống trầm cảm của các thuốc [34]. Mơ hình này sau đĩ được cải tiến nhằm khắc phục nhược điểm và tăng độ nhạy phát hiện tác dụng chống trầm cảm của thuốc, cho phép nhà nghiên cứu phân biệt được các hành vi cụ thể trong hoạt động của động vật thí nghiệm như: bơi, trèo, bất động [28]. Đặc biệt, mơ hình FST cải tiến ghi nhận các thuốc liên quan tới hệ noradrenergic làm giảm trạng thái bất động kèm theo sự tăng tương ứng của hành vi trèo, trong khi các thuốc liên quan tới serotonin như SSRIs làm giảm trạng thái bất động nhưng tăng hành vi bơi của động vật thực nghiệm [28] [31]. Kết quả nghiên cứu cho thấy l – THP ở các mức liều 0,1 mg/kg và 0,3 mg/kg thể hiện tác dụng chống trầm cảm tuy nhiên khơng rõ rệt bằng clomipramin, cụ thể: clomipramin và l – THP đều làm giảm cĩ ý nghĩa thời gian bất động của chuột, đồng thời clomipramin làm tăng cĩ ý nghĩa thời gian trèo/lặn (hành động cĩ tính chất mạnh mẽ hơn) trong khi l – THP làm tăng cĩ ý nghĩa thời gian bơi của chuột so với lơ chứng (bảng 3.6). l – THP ở mức liều 3 mg/kg làm tăng cĩ ý nghĩa thời gian bất động, giảm cĩ ý nghĩa thời gian trèo/lặn và thời gian bơi của chuột so với lơ chứng uống nước muối sinh lý. Điều này cĩ thể được giải thích do tác dụng an thần của l – THP làm giảm các hoạt động vận động của chuột. Như vậy, ở mức liều thể hiện tác dụng giải lo âu (0,1 mg/kg và 0,3 mg/kg), l – THP thể hiện tác dụng chống trầm cảm; điều này hướng tới giả thuyết về cơ chế tác dụng của l - THP cĩ thể liên quan tới dẫn truyền serotonin tương tự cơ chế chống rối loạn hoảng sợ và chống trầm cảm của các thuốc chống trầm cảm 3 vịng hay ức chế chọn lọc tái thu hồi serotonin [28].
Như vậy, kết quả của nghiên cứu về tác dụng giải lo âu của l – THP cĩ sự trùng lặp tương đối so với các nghiên cứu trước đĩ, khẳng định tác dụng giải lo âu của l – THP và mức liều thể hiện tác dụng từ 0,1 mg/kg đến 1 mg/kg (theo nghiên
cứu của Hong Xue và cộng sự mức liều thế hiện tác dụng từ 0,1 mg/kg đến 2,5 mg/kg) [62]. Tác dụng giải lo âu của l – THP được xác định là tác dụng chống hoảng sợ thơng qua mơ hình chữ T nâng cao khi sử dụng liều lặp lại 21 ngày. Tại các mức liều thể hiện tác dụng giải lo âu, l – THP khơng làm ảnh hưởng tới hoạt động tự nhiên và khả năng khám phá của chuột trên mơ hình mơi trường mở, kết quả này phù hợp với các nghiên cứu trước đĩ của Kai Yue [64], nghiên cứu của Hong Xue [62]. Đồng thời, tại các mức liều này, l –THP khơng thể hiện tác dụng an thần và thể hiện tác dụng chống trầm cảm; tác dụng an thần chỉ xuất hiện ở các mức liều cao hơn ( 10 mg/kg và 100 mg/kg) và mức liều này thấp hơn so với các nghiên cứu trước đĩ của Nguyễn Lan Thuy Ty, nghiên cứu của Nguyễn Tiến Vững... cho thấy tầm quan trọng của việc chọn liều cĩ tác dụng. Các kết quả nghiên cứu định hướng cơ chế tác dụng của l – THP khơng chỉ liên quan tới khả năng hoạt hĩa receptor GABAA và hoạt động đối kháng của thuốc trên receptor D1, D2, D3 mà cịn hướng tới giả thuyết về cơ chế tác dụng liên quan tới dẫn truyền serotonin tương tự cơ chế tác dụng của các thuốc chống trầm cảm 3 vịng hay ức chế chọn lọc tái thu hồi serotonin [28] [48].
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN
Từ kết quả thu được trên các mơ hình dược lý thực nghiệm được thực hiện trong đề tài chúng tơi rút ra một số kết luận sau:
1. l – tetrahydropalmatin (l – THP) khi sử dụng liều đơn và liều lặp lại 5 ngày tại các mức liều từ 0,1 mg/kg đến 1 mg/kg sử dụng đường uống thể hiện tác dụng giải lo âu trên mơ hình chữ thập nâng cao tương tự chất đối chiếu diazepam 2 mg/kg. Tác dụng giải lo âu được xác định trên mơ hình chữ T nâng cao đĩ là tác dụng chống rối loạn hoảng sợ tương tự chất đối chiếu clomipramin 25 mg/kg khi sử dụng liều lặp lại 21 ngày và tác dụng này khơng xuất hiện khi sử dụng liều đơn l - THP.
2. Tại các mức liều thể hiện tác dụng giải lo âu (0,1 mg/kg đến 1 mg/kg), l- tetrahydropalmatin khơng làm ảnh hưởng tới khả năng hoạt động tự nhiên, khả năng khám phá của chuột (mơ hình mơi trường mở) đồng thời khơng thể hiện tác dụng an thần (mơ hình tăng cường thời gian do thiopental). Tại các mức liều này, l – tetrahydropalmatin thể hiện tác dụng chống trầm cảm (mơ hình bơi cưỡng bức) tương tự chất đối chiếu clomipramin liều 25 mg/kg.
ĐỀ XUẤT
1. Nghiên cứu tác dụng giải lo âu của l – tetrahydropalmatin trên các mơ hình dược lý thực nghiệm đối với: động vật chịu stress do cơ lập, động vật chịu stress do suy giảm hormon sinh dục (chuột cái sau khi cắt buồng trứng)...
2. Nghiên cứu cơ chế dược lý phân tử liên quan đến tác dụng giải lo âu của l – tetrahydropalmatin theo hướng dẫn truyền serotoninergic
TÀI LIỆU THAM KHẢO
TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT
1. Dương Phước An, Huỳnh Thị Bích Huyền, Nguyễn Ngọc Khơi (2009), "Khảo sát hoạt tính giải lo âu của một số tinh dầu từ vỏ quả cây Citrus họ Rutaceace", Tạp chí Dược học. 10, tr. 49-53.
2. Bùi Thị Bằng và cộng sự (1986), "Khảo sát hàm lượng l - tetrahydropalmatin trong củ bình vơi mọc hoang ở Việt Nam", Cơng trình nghiên cứu khoa học
Viện Dược Liệu 1972 - 1986, NXB Y học, Hà Nội, tr. 50 - 52.
3. Bộ Y tế (2002), Dược Thư Quốc Gia Việt Nam, NXB Y học, tr. 291, 369. 4. Bộ Y tế (2007), Dược lý học tập I, NXB Y học, Hà Nội, tr. 140 - 146.
5. Bộ Y tế (2007), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, tập I, NXB Y học, Hà Nội, tr. 228.
6. Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học
7. Phạm Thị Duyên (2004), Định lượng L - tetrahydropalmatin trong một số lồi Bình vơi ở Việt Nam và hai chế phẩm viên nang cứng Heantos 4 và viên
hồn Balok bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC), Luận án
Thạc sĩ Dược học, Đại học Dược Hà Nội.
8. Phạm Thị Duyên, Trịnh Văn Lầu, Phạm Thanh Kỳ (2003), Định lượng L - tetrahydropalmatin (Rotundin) trong dược liệu bình vơi bằng phương pháp
sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC), Thơng báo kiểm nghiệm, Hà Nội.
9. Đỗ Trung Đàm, Đỗ Thị Phượng (2006), "Tác dụng an thần của senin, bột alcaloid lá sen", Tạp chí Dược Học. 368, tr. 19 - 22.
10. Vũ Xuân Giang (2003), Nghiên cứu lồi Stephania viridiflavens H.S.Lo et M.
Yang thu hái ở Sơn La, Luận án Thạc sĩ Dược học, Đại học Dược Hà Nội.
11. Nguyễn Quốc Huy (2010), Nghiên cứu về thực vật, thành phần hĩa học, một số tác dụng sinh học của một số lồi thuộc chi Stephania Lour.
12. Phạm Duy Mai, Phan Đức Thuận (1986), "Tác dụng dược lý của bình vơi",
Cơng trình NCKH Viện Dược liệu 1972 - 1986, NXB Y học, Hà Nội, tr. 55 -
57. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
13. Lã Đình Mỡi, Trần Minh Hợi, Dương Đức Huyến, Trần Huy Thái, Ninh Khắc Bản (2005), Tài nguyên thực vật Việt Nam (những cây chứa các
hoạt chất cĩ hoạt tính sinh học), tập I.
14. Ngơ Đại Quang (1999), Tạp chí cơng nghiệp hĩa chất, NXB Vinachem. 15. Nguyễn Minh Tuấn (2004), Các rối loạn tâm thần: Chẩn đốn và điều trị,
NXB Y học, Hà Nội.
16. Nguyễn Lan Thùy Ty, Võ Phùng Nguyên, Nguyễn Hữu Đức (2008), "Đánh giá tác dụng an thần-gây ngủ của 2 chế phẩm cĩ nguồn gốc dược liệu", Tạp
chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh. 12, tr. 108 - 112.
17. Viện Dược Liệu (2004), Cây thuốc và động vật làm thuốc ở Việt Nam, tập 1, NXB Khoa học kỹ thuật, Hà Nội.
18. Nguyễn Tiến Vững (2000), Nghiên cứu về thực vật, hĩa học và tác dụng sinh
học của một số lồi thuộc chi Stephania Lour. ở Việt Nam, Luận án Tiến sĩ
Dược học, Đại học Dược Hà Nội.
19. Phạm Văn Vượng, Nguyễn Thị Bích Luyện (2007), "Tác dụng dược lý của siro Laroxen len một số chức năng thần kinh trung ương trên thực nghiệm",
Tạp chí Y Dược học Quân sự. 1, tr. 4 - 7.
TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG ANH
20. American Psychiatric Association (2000), Diagnostic and Statistical Manual
of Mental Disorders, Fourth Edition.
21. Andersson C., Bergarp E., Hedman G. (1992), "Sick-listed but active",
Lakartidningen. 89(5), pp. 281 - 283.
22. Bandessarini R.J. (2006), "Drug Therapy of Depression and Anxiety", in Bruton L.L., Lazo J.S., Parker K.L., Editor, Goodman & Gilman’s: The
Pharmacological Basis of Therapeutics, Mc Graw-Hill Companies, New York, pp. 429 - 459.
23. Buschmann H., Diaz J.J., Holenz J., Párraga A., Torrens A. and Vela J.M. (2007), Antidepressants, Antipsychotics, Anxiolytics, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co.
24. Carobrez A., Bertoglio L. (2005), "Ethological and temporal analyses of anxiety-like behaviour: The elevated plus-maze model 20 years on",
Neurosci. Biobehav. Rev. 29, pp. 1193 - 1205.
25. Carrey N., McFadyen M.P., Brown R.E. (2000), "Effects of subchronic methylphenidate hydrochloride administration on the locomotor and exploratory behavior of prepubertal mice", J Child Adolesc
Psychopharmacol. 10(4), pp. 277 - 286.
26. Chu H.Y., Jin G.Z., Etian F., Zhen X.C. (2008), "Recent development in studies of tetrahydroprotoberberines: Mechanism in antinociception and drug addition", Cell Mol Neurobiol. 28, pp. 491 - 499.
27. Chueh F.Y., Hsieh M.T., Chen C.F., Lin M.T. (1995), "Hypotensive and bradycardic effects of dl-tetrahydropalmatine mediated by decrease in hypothalamic serotonin release in the rat", Jpn. J. Pharmacol. 69, pp. 177 - 180.
28. Cryan J.F., Markou A., Lucki I. (2002), "Assessing antidepressant activity in rodents: recent developments and future needs", TRENDS in
Pharmacological Sciences. 23(5), pp. 238 - 245.
29. Deakin J.F.W., Graeff F.G. (1991), "5-HT and mechanisms of defence", J.
Psycho-pharmacol. 5, pp. 305 - 315. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
30. Dowson G., Tricklebank M. (1995), "Use of the evlevated plus maze in the search for novel anxiolytic agents", Trends Pharmacol. Sci. 16, pp. 33 - 36. 31. Duman C.H. (2010), "Models of Depression", in Litwack G., Editor,
32. Espejo E.F. (1997), " Effects of weekly or daily exposure to the elevated plus-maze in male mice. ", Behav Brain Res. 87(2), pp. 233 - 238.
33. Fainman D. (2004), "Examining the relationship between anxiety disorders and depression", Canadian Medical Education Journal. 22(10), pp. 568 - 571.
34. Gohil K.J., Lawar M.A. (2012), "Rodent Antidepressant Models in Neuropsychopharmacology: A Laboratory Perspective", International
Journal of Research in Pharmacy and Science. 2(1), pp. 21 - 43.
35. Graeff F.G., Netto C.F., Jr H.l.Z. (1998), "The elevated T-maze as an experimental model of anxiety", Neuroscience and Biobehavioral
Reviews. 23, pp. 237 – 246.
36. Halbsguth C., Meibner O., Haberlein H. (2003), "Positive cooperation of protoberberine type 2 alkaloids from Corydalis cava on the GABAA binding site", Planta Med. 69, pp. 305 - 309.
37. Hall C.S. (1934), "Emotional behavior in the rat 1. Defecation and urination as measures of individual differences in emotionality", J. Comp. Psychol. 18, pp. 382 - 403.
38. Jin G.Z., Xu S.X., Yu L.P. (1986), "Different effects of enantiomers of tetrahydropalmatine on dopaminergic system", Scient. Sin. Ser. B. Chem.
Biol., Agric., Med. Earth Sci. 29(10), pp. 1054 - 1064.
39. Leung W.C., Zheng H., Huen M., Law S.L.,Xue H. (2003), "Anxiolyticlike action of orally administered dl-tetrahydropalmatine in elevated plusmaze",
Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 27, pp.
775 – 779.
40. Liebowitz (1989), "Antidepressants in panic disorders", Psychiatry. 155, pp. 46 - 52.
41. Lister R.G. (1987), "The use of a plus-maze to measure anxiety in the mouse", Psychopharmacol. 92, pp. 180 - 185.
42. Liu X., Yang Z., Li R., Xie J., Yin Q., Bloom A.S.,Li S.-J. (2012), "Responses of dopaminergic, serotonergic and noradrenergic networks to acute levo-tetrahydropalmatine administration in nạve rats detected at 9.4 T", Magn Reson Imagin. 30(2), pp. 261 - 270.
43. Liu G.Q., Algeri S., Garattini S. (1982), "dl-Tetrahydropalmatine as monoamine depletor", Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 258(1), pp. 39 -50. 44. Liu Y.-L., Yan L.-D., Zhou P.-L., Wu C.-F.,Gong Z.-H. (2009),
"Levotetrahydropalmatine attenuates oxycodone-induced conditioned place preference in rats", European Journal of Pharmacology. 602, pp. 321 - 327.
45. Ma Y., Han H., Eun J.S., Kim H.C., Hong J.T.,Oh K.W. (2007), "Sanjoinine A isolated from Zizyphi Spinosi semen augments pentobarbital-induced sleeping behaviors through the modification of GABA-ergic systems", Biol. Pharm. Bull. 30, pp. 1748 - 1753.
46. Ma ZJ., Li XD., Gu XZ., Cheng LP., Mao SJ., (2006), "Effects of different types and standard of processing vinegaron inherent constituents in rhizoma
of Corydalis Yanhusuo", Zhongguo Zhong Yao Za Zhi 31(6), pp. 465 - 467.
47. Mantsch J.R., Li S.-J., Risinger R., Awad S., Katz E., Baker D.A.,Yang Z. (2007), "Levo-tetrahydropalmatine attenuates cocaine selfadministration and cocaine-induced reinstatement in rats", Psychopharmacology. 192, pp. 581 - 591.
48. Pinheiro S., Zangrossi H., Del-Ben C.,Graeff F.G. (2007), "Elevated maze as animal models of anxiety: effects of serotonergic agents", Anais da
Academia Brasileira de Ciencias. 79, pp. 71 - 85.
49. Podhorna J., Brown R.E. (2002), "Strain differences in activity and emotionality do not account for differences in learning and memory performance between C57BL/6 and DBA/2 mice", Genes Brain Behav. 1(2), pp. 96 - 110.
50. Poltronieri S., Zangrossi H., Viana M.d.B., (2003), "Antipanic-like effect of serotonin reuptake inhibitors in the elevated T-maze", Behav. Brain Res.
147, pp. 185 - 192.
51. Rodgers R., Cao B.-J., Dalvi A.,Holmes A. (1997), "Animal models of anxiety: an ethological perspective", Brazilian J. Med. Biol. Res. 30, pp. 299 - 304.
52. Sarris J., Panossian A., Schweitzer I. (2011), "Herbal medicine for depression, anxiety and insomnia: A review of psychopharmacology and clinical evidence", Eur. Neuropsychol. 21, pp. 841-860. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
53. Slattley D.A. , Cryan J.F. (2012), "Using the rat forced swim test to assess antidepressant-like activity in rodents", Nature protocol. 7(6), pp. 1009 – 1014.
54. Sutin E.L., Jacobowitz D.M. (1991), "Neurochemicals in the dorsal pontine tegmentum", Prog. Brain Res. 88, pp. 3 - 14.
55. Teixeira R.C. , Jr. H.Z., Graeff F.G. (2000), "Behavioral Effects of Acute and Chronic Imipramine in the Elevated T-Maze Model of Anxiety",
Pharmacology Biochemistry and Behavior. 65(4), pp. 571 - 576.
56. Todd D.G., David T. D., Colleen E. K., (2009), "The open field test", in Todd D.G., Editor, Mood and Anxiety Related Phenotypes in Mice, Humana Press, pp. 1 - 20.
57. Walf A.A., Frye C.A. (2007), "The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety – related behavior in rodents", Nature protocols. 2, pp. 322 - 328. 58. Walsh R.N., Cummins R.A. (1976), "The Open-Field Test: a critical review",
Psychol Bull. . 88(3), pp. 482 - 504.
59. Wang J.B., Mantsch J.R. (2012), "L-tetrahydropalamatine: a potential new medication for the treatment of cocaine addiction", Future Med. Chem.