Một số tác dụng phụ không mong muốn

B. Bệnh sử

4.2.2. Một số tác dụng phụ không mong muốn

Bên cạnh việc quan tâm đến tác dụng điều trị của thuốc thì độc tính luôn là vấn đề phải đối mặt trong điều trị hóa chất. Đặc biệt đối với những bệnh nhân giai đoạn muộn. Vì ở giai đoạn này cả về thể chất và tinh thần của bệnh nhân đều giảm sút, nhạy cảm hơn với tác dụng phụ của hóa chất. Lựa chọn cân nhắc các phương pháp điều trị, phác đồ phù hợp nhằm nâng cao chất lượng sống là chính. Việc kéo dài thời gian sống thêm không chỉ phụ thuộc

vào đáp ứng thuốc của bệnh nhân mà còn phụ thuộc vào khả năng chịu đựng được các tác dụng phụ của hóa chất.

4.2.2.1. Tác dụng phụ trên hệ tạo huyết

Đã có nhiều thử nghiệm giai đoạn III so sánh hiệu quả điều trị của phác đồ Paclitaxel/Cisplatin với các phương thức kết hợp khác, đã được tác giả Socinski (2014) tổng hợp [76]. Ngoài việc theo dõi sống thêm, kiểm soát tại chỗ/tại vùng, các thử nghiệm cũng đã so sánh độc tính (thể hiện sự dung nạp thuốc) của các hình thức kết hợp. Như thử nghiệm của Rosell (2002) so sánh paclitaxel/carboplatin với paclitaxel/cisplatin cho thấy độc tính của paclitaxel/carboplatin gây giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu nặng hơn sự kết hợp của paclitaxel/cisplatin, giảm bạch cầu và thiếu máu trầm trọng tương tự giữa hai nhóm nghiên cứu. Tỷ lệ độc tính nặng (độ 3, độ 4) ở nhóm paclitaxel/cisplatin với bạch cầu, bạch cầu hạt, tiểu cầu và thiếu máu lần lượt là 16; 51; 2 và 9%, tương ứng [37]. Kết quả nghiên cứu thử nghiệm của Giaccone và cộng sự (1998) cho kết quả về độc tính ở nhóm sử dụng paclitaxel/cisplatin về dòng bạch cầu, bạch cầu hạt, tiểu cầu độ 3 hoặc 4 lần lượt là 19%, 55%, 2%, tương ứng). Các độc tính khác như đau khớp/đau cơ, nhiễm độc thần kinh ngoại vi và các phản ứng quá mẫn hay gặp hơn ở nhóm sử dụng phương thức kết hợp này. Thử nghiệm còn ghi nhận bệnh nhân tử vong do độc tính [77]. Một kết quả từ thử nghiệm giai đoạn III khác nữa của tác giả Gatzemeier và cộng sự (2000) tiến hành trên 404 bệnh nhân UTP giai đoạn muộn so sánh cis liều cao đơn thuần và paclitaxel/cisplatin cho thấy độc tính nặng với hệ tạo huyết, thần kinh ngoại biên và đau khớp/đau cơ ở nhóm paclitaxel/cisplatin, trong khi nhóm cisplatin liều cao thấy độc tính nhiều ở tai, buồn nôn, ói mửa và thận [6].

Đến năm 2013, tác giả de Castria và cộng sự đã có phân tích gộp từ các cơ sở dữ liệu điện tử MEDLINE (thông qua PubMed) (1966 đến tháng 3/2013), EMBASE (qua Ovid) (1974- tháng 3/2013), Cochrane (CENTRAL,

Số 2, 2013) và LILACS (1982- tháng 3/2013). Kết quả chính: Với 10 nghiên cứu, 5017 bệnh nhân, về độc tính thấy cisplatin gây buồn nôn hoặc nôn nhiều hơn, carboplatin gây ra giảm tiểu cầu và nhiễm độc thần kinh. Không có sự khác biệt về tỷ lệ thiếu máu, giảm bạch cầu, rụng tóc hoặc độc tính trên thận. Từ đó các tác giả kết luận: Sự lựa chọn của các hợp chất platin nên căn cứ các độc tính hay gặp và các bệnh kèm theo của bệnh nhân [9].

Trong nghiên cứu của chúng tôi độc tính chủ yếu gặp là giảm huyết sắc tố 60/81 bệnh nhân (74,1%), trong đó giảm huyết sắc tố độ 2 gặp 17 trường hợp chiếm 21%. Không có trường hợp nào giảm độ 3, 4. Tỷ lệ giảm bạch cầu hạt còn khá cao gặp 36/81 bệnh nhân (44,4%) nhưng có 3 trường hợp giảm bạch cầu hạt độ 4 chiếm 3,7%. Trên lâm sàng có biểu hiện sốt, không có triệu chứng nhiễm trùng. Điều trị bằng thuốc kích bạch cầu, số lượng bạch cầu trở về bình thường sau đó 2 ngày. Ba BN này vẫn tiếp tục điều trị 6 đợt, có giảm liều nhưng vẫn đạt trên 80% liều điều trị. Tỷ lệ giảm tiểu cầu gặp 15/81 bệnh nhân (18,5%) ở mức độ nhẹ (1, 2) không có trường hợp nào giảm độ 3, 4.

Như vậy độc tính trên huyết học của chúng tôi gặp khá cao nhưng chỉ ở mức độ nhẹ (độ 1,2) chủ yếu trên dòng bạch cầu (48,1) và huyết sắc tố (74,1%). Cao hơn với nghiên cứu trong nước như của Lê Thu Hà (2009) [45]: Giảm bạch cầu 22%, giảm huyết sắc tố 35,5% nhưng cũng ở độ 1, 2; hay của Nguyễn Việt Hà (2013) [46], Bùi Công Toàn (2013) [12] cũng cho kết quả tương tự. Giảm huyết sắc tố không phải chỉ do tác dụng phụ của hoá chất mà còn do bệnh nhân thiếu dinh dưỡng do chèn ép thực quản hay chán ăn gây. Điều này cũng đặt ra vẫn đề chăm sóc dinh dưỡng cho bệnh nhân điều trị hoá chất là hết sức cần thiết.

Tuy nhiên độc tính độ 3, 4 trong nghiên cứu của chúng tôi với hệ tạo huyết ít gặp, cũng như các tác giả trong nước khác thường có tỷ lệ thấp hơn so với các nghiên cứu của các tác giả nước ngoài. Lý giải nguyên nhân vì sao sẽ được chúng tôi đề cập ở phần sau.

4.2.2.2. Tác dụng phụ ngoài hệ tạo huyết

Theo Thuật ngữ chung cho tiêu chí các sự kiện bất lợi CTCAE phiên bản 4.0 năm 2009 được chia ra các tác dụng bất lợi của các phương pháp điều trị, trong đó có hóa trị liệu. Ngoài các độc tính cấp tính với hệ tạo huyết, tại phiên bản này đã quy định rất nhiều các bất lợi khác ngoài hệ tạo huyết khi sử dụng hóa trị liệu. Căn cứ vào kết quả nghiên cứu các độc tính trong phòng thí nghiệm và qua các thử nghiệm các giai đoạn mà các nghiên cứu tập trung sâu hơn vào các tác dụng phụ của các phác đồ điều trị. Trong phác đồ paclitaxel/cisplatin các thử nghiệm giai đoạn III đã ghi nhận một số độc tính đặc hiệu khác ngoài các dấu hiệu chung hay gặp khi truyền hóa chất (nôn/buồn nôn, chán ăn, tiêu chảy, rụng tóc, rối loạn chức năng gan/thận...) đó là bệnh lý thần kinh ngoại biên, đau cơ/đau khớp, phản ứng quá mẫn, chứng suy nhược, độc tính trên tai. Ví dụ như thử nghiệm của Rosell và cộng sự (2002), kết quả ghi nhận các độc tính trên ở mức độ nặng lần lượt là 7%; 9%; 1%; 10%; 0%, tương ứng [37]. Kết quả từ thử nghiệm giai đoạn III khác nữa của tác giả Gatzemeier và cộng sự (2000) tiến hành trên 404 bệnh nhân UTP giai đoạn muộn so sánh cisplatin liều cao đơn thuần và paclitaxel/cisplatin cho thấy độc tính nặng với bệnh thần kinh ngoại biên và đau khớp/đau cơ ở nhóm paclitaxel/cisplatin, trong khi nhóm cis liều cao thấy độc tính nhiều ở tai, buồn nôn, ói mửa và thận [6]. Tác giả Santana-Davila (2015) so sánh độc tính khi điều trị phác đồ PE kinh điển với phác đồ paclitaxel/carboplatin đồng thời với xạ trị từ 1842 bệnh nhân trong 10 năm (2001-2010) cho thấy nhóm paclitaxel/carboplatin có độc tính sốt nhiễm trùng 39,4%; bệnh thận cấp tính/mất nước 14,4% [78]. Qua các nghiên cứu này có thể nhận thấy vai trò hóa trị với nhóm taxanes kết hợp dẫn chất platinum là lựa chọn hàng đầu cho các trường hợp UTP giai đoạn không mổ được, có thể kết hợp đồng thời xạ trị hoặc không, việc tăng cường hóa trị tăng cường sau hóa xạ đồng thời cũng không cải thiện sống thêm mà còn làm

tăng độc tính, như phân tích gộp của Chang và cộng sự (2016) từ 5 nghiên cứu thử nghiệm trên 958 bệnh nhân [79]; hoặc bổ sung thêm thuốc điều trị đích (sorafenib) với paclitaxel/carboplatin cũng không cải thiện thêm các lợi ích lâm sàng [80], minh chứng từ phân tích gộp của Zhou và cộng sự (2015) từ 8 nghiên cứu (3363 bệnh nhân) cho thấy erlotinib cộng hóa trị liệu cho UTP giai đoạn muộn có thể tăng thời gian sống thêm không bệnh và tỷ lệ đáp ứng, nhưng không có lợi cho sống thêm toàn bộ [81]. Để giảm thiểu các độc tính ngoài hệ tạo huyết, các nhà dược lâm sàng đã nghiên cứu, bào chế thành công một dạng paclitaxel mới (nab-pac; thêm 130 nm albuminbound để sử dụng các con đường nội sinh albumin tăng nồng độ thuốc trong u) và tác giả Hirsh và cộng sự (2014) đã áp dụng thử nghiệm và cho thấy nab-pac kết hợp cisplatin đã làm giảm có ý nghĩa thống kê ở các độc tính này [82].

Các tác dụng phụ ngoài hệ tạo huyết trong nghiên cứu của chúng tôi cũng gặp với tỷ lệ thấp phần lớn là độ 1, 2.

Buồn nôn và nôn là tác dụng phụ thường gặp nhất với tỷ lệ 76,6% chỉ có 5 trường hợp ở mức độ 3 chiếm 6,2% còn lại là độ 1, 2 với tỷ lệ 55,6% và 14,8% tương ứng. Tất cả bệnh nhân điều trị đều được dùng thuốc chống nôn trước và sau truyền do đó hạn chế được tác dụng phụ nôn và buồn nôn của hóa chất.

Tiếp đến là tác dụng phụ trên thần kinh ngoại vi với tỷ lệ 39,5% (32/81) nhưng cũng chỉ ở mức độ nhẹ 1,2. Triệu chứng này thường xuất hiện sau 3 chu kỳ hóa trị với biểu hiện dị cảm, tê bì đầu chi, chưa mất cảm giác sâu, do đó ít ảnh hưởng đến các hoạt động tinh tế của tay, chân. Điều trị với việc bổ sung chất dẫn truyền thần kinh, hướng dẫn bệnh nhân ngâm tay, chân trong nước mát. Triệu chứng sẽ cải thiện hơn hay mất đi sau vài tháng ngừng thuốc. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn Rosell (2002) [37]: Độc tính trên thần kinh ngoại biên độ 1,2 là 59%, cao hơn của Lê Thu Hà (2009) [45]: Độc

tính trên thần kinh ngoại biên độ 1,2 là 11,1%. Sở dĩ có sự khác biệt này do độc tính trên thần kinh ngoại vi thường nhẹ, không ảnh hưởng nhiều đến sinh hoạt của bệnh nhân, với độ 1 triệu chứng chỉ thoáng qua do đó nhiều trường hợp không được ghi nhận, cho kết quả khác nhau ở các nghiên cứu tùy theo sự ghi nhận của các tác giả.

Tác dụng phụ ảnh hưởng đến chức năng gan có 23/81 trường hợp chiếm 28,4% trong đó có 1 bệnh nhân tăng độ 3 (1,2%). Ảnh hưởng đến chức năng thận với tỷ lệ 22,2% nhưng chỉ có 3 trường hợp độ 2 chiếm 3,7%. Các bệnh nhân đều được điều trị nâng đỡ chức năng gan thận và thường trở về bình thường sau khoảng 3-5 ngày điều trị, không ảnh hưởng nhiều đến liệu trình hóa chất.

Tỷ lệ bệnh nhân ỉa chảy ít gặp chiếm 18,5% chủ yếu trong các trường hợp bệnh nhân bị hạ bạch cầu độ 3,4. Triệu chứng này thường hết khi được dùng các thuốc giảm nhu động ruột, giảm tiết dich đường tiêu hóa và khi bạch cầu trở về bình thường.

Phản ứng quá mẫn ít gặp chiếm 8,7%, có 2 trường hợp nổi mề đay sau truyền thuốc 2 ngày. Kết quả này tương tự với nghiên cứu của Nguyễn Thị Lựu [44] với phản ứng quá mẫn là 6,7%. Sau khi được truyền dịch, corticosteroid bệnh nhân trở về bình thường sau 3 ngày điều trị.

Rụng tóc xảy ra ở phần lớn bệnh nhân sau 2-3 chu kỳ hoá chất. Trong nghiên cứu của chúng tôi rụng tóc gặp 70/81 trường hợp (86,4%) tương tự như của Lê Thị Huyền Sâm [48] với tỷ lệ rụng tóc là 92,5%. Tóc sẽ mọc lại sau dừng điều trị. Triệu chứng này không phải là vấn đề được quan tâm nhiều đối với bệnh nhân, có thể khắc phục bằng đội tóc giả.

Cũng như các tác dụng không mong muốn ở hệ tạo huyết, các độc tính ngoài hệ tạo huyết trong nghiên cứu này cũng tương tự các nghiên cứu trong nước, nhưng thấp hơn nhiều so với các thử nghiệm đa trung tâm

khác. Vì nhiều nguyên nhân khác nhau, cho nên một số độc tính khác như đau cơ, khớp, độc tính tai, loét dạ dày hay chứng suy nhược...không được ghi nhận trong nghiên cứu này, chúng tôi sẽ tiếp tục tìm hiểu trong các nghiên cứu tiếp theo.

Sở dĩ có sự khác biệt lớn giữa các nghiên cứu trong và ngoài nước, theo quan điểm cá nhân của chúng tôi: Thứ nhất, phải chăng do sự đánh giá giai đoạn trước điều trị chưa thực sự chính xác khi không có bệnh nhân nào được chụp PET/CT trước điều trị; Thứ hai, mặc dù đã có liều sử dụng theo hướng dẫn song thực tế lâm sàng không phải người bệnh nào cũng sử dụng 100% liều; Thứ ba, việc theo dõi bệnh nhân trong và sau điều trị ở Việt Nam không tốt cho nên có bệnh nhân tử vong do độc tính (bỏ dở điều trị) không được ghi nhận; Thứ tư, các bệnh nhân được điều trị thuốc hỗ trợ gan, tăng cường miễn dịch, dự phòng bằng các nhóm thuốc kích thích tủy xương (G-CFS) trong quá trình điều trị hóa chất nên không có trường hợp nào phải dừng điều trị vì ảnh hưởng của tác dụng phụ ngoài hệ tạo huyết.

Chúng tôi nhận thấy, nghiên cứu này với số lượng bệnh nhân chưa cao, thời gian theo dõi không đủ dài, không phải nghiên cứu đối chứng phase III, chưa có đủ phương pháp cận lâm sàng trong đánh giá...do đó các kết quả nêu trên chỉ là những ghi nhận đại diện cho khu vực Thái Nguyên, không đại diện cho quần thể lớn. Điều này sẽ góp tiếng nói cho các nhà lâm sàng trong thực hành điều trị bệnh nhân ung thư nói chung.

KẾT LUẬN

Qua nghiên cứu trên 81 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB-IV được điều trị bằng phác đồ Paclitaxel-Cisplastin tại Trung tâm Ung bướu Thái Nguyên thời gian từ tháng 07/2012 đến tháng 03/2016. Chúng tôi đưa ra một số kết luận sau:

1. Đánh giá đáp ứng điều trị của phác đồ

- Tỷ lệ đáp ứng cơ năng chung chiếm 65,5%.

- Có sự thay đổi chỉ số PS xấu đi sau điều trị (không có ý nghĩa thống kê). - Đáp ứng thực thể toàn bộ đạt 35,8% (không có đáp ứng hoàn toàn), tỷ lệ bệnh tiến triển là 33,3%.

- Nồng độ CEA giảm dần có ý nghĩa qua các đợt truyền hóa chất.

- Các yếu tố liên quan có ý nghĩa thống kê với đáp ứng điều trị tốt hơn là chỉ số PS trước điều trị, giai đoạn bệnh IIIB, tình trạng hạch di căn và ung thư biểu mô thể tuyến.

- Các yếu tố khác như nhóm tuổi, giới tính, kích thước u nguyên phát không có ý nghĩa với đáp ứng điều trị.

2. Thời gian sống thêm và một số tác dụng phụ không mong muốn * Thời gian sống thêm

Với thời gian theo dõi trung bình 11,8 ± 8,6 tháng (3-38 tháng) chúng tôi thấy: - Thời gian sống thêm toàn bộ trung bình là 13,2 ± 1,2 tháng.

- Tỷ lệ sống thêm 12 tháng là 35,6%. - Tỷ lệ sống thêm 24 tháng là 16,4%.

- Một số yếu tố liên quan tới thời gian sống thêm dài hơn có ý nghĩa là giai đoạn bệnh sớm, tình trạng đáp ứng sau điều trị, chỉ số PS trước điều trị, tình trạng di căn hạch, ung thư biểu mô thể tuyến.

- Các yếu tố không khác biệt về sống thêm có ý nghĩa là kích thước u nguyên phát, nhóm tuổi, giới tính, tình trạng hút thuốc.

* Một số tác dụng phụ không mong muốn của phác đồ

- Trên hệ tạo huyết: Giảm bạch cầu hạt chiếm 44,4% trong đó giảm độ 3- 4 (11,1%). Giảm huyết sắc tố thường gặp ở độ 1, 2 chiếm 74,1%. Giảm tiểu cầu ít gặp ỏ độ 1,2 chiếm 18,5%.

- Ngoài hệ tạo huyết: Tăng SGOT, SGPT ít gặp chủ yếu ở độ 1, 2 chiếm 28,4%, có 1 trường hợp tăng độ 3 (1,2%) có hồi phục. Tăng Ure, Creatinin găp với tỷ lệ 22,2% ở độ 1,2. Buồn nôn, nôn thường gặp chiếm 76,6% trong đó độ 3 là 6,2%. Phản ứng quá mẫn ít gặp (8,7%), có 2 trường hợp nổi mề đay sau truyền thuốc 2 ngày chiếm 2,5%. Triệu chứng thần kinh ngoại vi gặp ở độ 1,2 là 39,5%. Ỉa chảy ít gặp chiếm 16% chủ yếu ở độ 1, 2. Rụng tóc thường gặp chiếm 86,4%.

KIẾN NGHỊ

Phác đồ Paclitaxel-Cisplatin là một liệu pháp có hiệu quả trong thực hành lâm sàng điều trị các bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn muộn.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. (2015), Global cancer statistics, 2012, CA Cancer J Clin, 65 (2), 87-108.

2. Siegel RL, Miller KD, and Jemal A (2015), Cancer statistics, 2015, CA Cancer J Clin, 65 (1), 5-29.

3. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. (2015), Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012, Int J Cancer, 136 (5), E359-86.

4. Johnson DH, Chang AY, and Ettinger DS (1994), Taxol (paclitaxel) in the treatment of lung cancer: the Eastern Cooperative Oncology Group experience, Ann Oncol, 5 Suppl 6, S45-50.

5. Bunn PA, Jr. (1996), Combination paclitaxel and platinum in the treatment of lung cancer: US experience, Semin Oncol, 23 (6 Suppl 15), 9-15.

6. Gatzemeier U, von Pawel J, Gottfried M, et al. (2000), Phase III