Kết quả được ghi trong “ Báo cáo độ ổn định chất lượng sản phẩm “
Họ và tên : Phạm Hồng Lâm KHOA DƯỢC Lớp Cao học 2002 TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HCM
PROTOCOL NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN PARACETAMOL 100MG, 325MG,
500MG
1- Mục tiêu:
Mục tiêu của sự nghiên cứu độ ổn định thuốc là xác định :
- Độ ổn định của thuốc và chất lượng thuốc (kiểm tra giới hạn sản phẩm phân hủy).
- Tuổi thọ, hạn dùng của thuốc trong điều kiện bảo quản. - Các điều kiện bảo quản tốt nhất cho sản phẩm.
2- Nội dung:
2.1- Thơng tin về sản phẩm:
- Tên chế phẩm : Viên nén Paracetamol 100mg, 325mg, 500mg - Qui cách đĩng gĩi : viên nén, trịn, màu trắng, đĩng trong chai nhựa PS màu trắng đục, đĩng vỉ nhựa 10 viên.
2.2- Điều kiện bảo quản:
- Khảo sát dài hạn ở 27oC ± 2 oC độ ẩm tương đối (RH) 60% ±
5% trong phịng cĩ thể điều chỉnh được nhiệt độ và độ ẩm tương đối.
- Khảo sát tăng tốc ở các điều kiện sau:
+ Nhiệt độ 60oC ± 2 oC với độ ẩm tương đối 70% ± 5% + Nhiệt độ 40oC ± 20C với độ ẩm tương đối 70% ± 5%
Trong tủ vi khí hậu cĩ thể duy trì nhiệt độ bảo quản, độ ẩm cần thiết và ngăn ngừa ảnh hưởng của ánh sáng.
2.3- Số lơ được khảo nghiệm:
- Chọn lơ phân tích : Lấy mẫu ngẫu nhiên thành phẩm trên 03 lơ sản xuất
- Số lơ xát hạt : A1, A2 , A3
- Dập viên : 100mg, 325mg, 500mg. - Nhĩm mẫu thử : T1, T2, T3
- Bao gĩi: P1, P2, P3 (Para.500mg vĩ 10 viên; Para. 325mg chai 80 viên; Para.100mg chai 100 viên)
- Thử nghiệm được tiến hành trong 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 tháng.
2.3.1- Ma trận mẫu thử nghiệm:
Lơ xát
hạt lượng(mg)Hàm T1 Nhĩm bao gĩiT2 T3 A1 100 P1 P2 P3 325 P2 P3 P1 500 P3 P1 P2 A2 100325 P3P1 P1P2 P2P3 500 P2 P3 P1 A3 100 P2 P3 P1 325 P3 P1 P2 500 P1 P2 P3 2.3.2- Ma trận dự kiến: Nhĩm thử Thời gian thử (tháng) T1 0 3 12 36 T2 0 6 18 36 T3 0 9 24 36
Tổng số mẫu thử nghiệm là 108 (mẫu).
2.4-Phương pháp thử nghiệm:
2.4.1- Khảo sát độ ổn định trên mẫu thuốc lưu trongđiều kiện bình thường: điều kiện bình thường:
Nhiệt độ 27oC ± 2 oC độ ẩm tương đối 60% ± 5%.
2.4.1.1- Kiểm tra và ghi lại kết quả mẫu ban đầu theo tiêu chuẩn DĐVN III các chỉ tiêu
- Cảm quan : viên màu trắng, khơng mùi. - Định tính : phổ hồng ngoại, đo điểm chảy. - Thời gian rã : khơng quá 15 phút.
- Độ hịa tan : khơng được dưới 75% hàm lượng Paracetamol so với hàm lượng ghi trên nhãn được hịa tan trong 45 phút (DĐVN III)
- Sản phẩm phân hủy : phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC)
- Tạp chất liên quan : phương pháp sắc ký lớp mỏng.
- Định lượng : phương pháp đo quang trong mơi trường kiềm ởλ
=257nm.
+ Đối với viên nén 100mg hàm lượng từ 90% - 110% so với hàm lượng ghi trên nhãn.
+ Đối với viên nén 325mg và 500mg hàm lượng từ 95% -105% so với hàm lượng ghi trên nhãn.
2.4.1.2- Cho thuốc vào tủ lưu mẫu, định kỳ kiểm tra mẫu lưu và ghi lại kết quả.
- Khảo sát ngắn hạn (0, 1, 2, 3, 4, 6) tháng.
- Khảo sát dài hạn (0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36) tháng.
2.4.1.3- Tính tuổi thọ thuốc từ đường biểu diễn sựphụ thuộc của hàm lượng hoạt chất ( %) theo thời gian phụ thuộc của hàm lượng hoạt chất ( %) theo thời gian (ngày).
- Lập bảng tương quan giữa hàm lượng hoạt chất (%) và thời gian (ngày)
- Vẽ đường biểu diễn sự phụ thuộc của hàm lượng hoạt chất (%) theo thời gian.
- Tính t 90 từ đường biểu diễn.
2.4.1.4- Tính tuổi thọ thuốc từ các số liệu thực nghiệm: Aùp dụng cơng thức :
T90 =0,1053/ K
Trong đĩ K được xác định bởi cơng thức: K= -2,303 x log(D/Do)/t. Do : Hàm lượng ban đầu
D : Hàm lượng cịn lại
2.4.2- Khảo sát độ ổn định của thuốc bằng phươngpháp già hĩa cấp tốc: pháp già hĩa cấp tốc:
Song song với việc nghiên cứu độ ổn định thuốc trên mẫu lưu trong điều kiện bình thường là việc xác định độ ổn định thuốc bằng già hĩa cấp tốc.
Phương pháp này chỉ cĩ tính chất hỗ trợ cho cơng việc nghiên cứu, bao gồm các bước sau:
- Lập quy trình đánh giá về thời gian và nhiệt độ.
+ Điều kiện bình thường ở Việt Nam là 270C, độ ẩm tương đối là 70%.
+ Chọn các điều kiện bảo quản:
* 400C ± 20C độ ẩm tương đối 70%± 5%. * 600C ± 20C độ ẩm tương đối 70% ± 5%.
Chu kỳ đánh giá: 01, 03, 06 tháng cho mỗi nhiệt độ - Cho thuốc vào tủ vi khí hậu.
- Đặt nhiệt độ.
- Kiểm tra mẫu theo định kỳ.
Tiến hành phân tích mối tương quan giữa hàm lượng của mẫu khảo sát và thời gian bảo quản thực nghiệm xây dựng phương trình hồi qui tuyến tính
Y = aX + b
Trong đĩ : Y là hàm lượng cịn lại của mẫu khảo sát X là thời gian bảo quản thực nghiệm
Từ các giá trị thu được ở các thí nghiệm ta tính được giá trị K ở các nhiệt độ khác nhau (K40 và log K40, K60 và log K60). Để cĩ giá trị K ta cần phải áp dụng phương pháp tốn học bình phương tối thiểu.
Xây dựng đường biễu diễn logK=f(1/T) ( T: tính theo độ K )
Từ đường biểu diễn ta suy ra giá trị logK tương ứng với t =27 0C
Suy ra: t90 =0,1053/ K
(270C nhiệt độ trung bình ở điều kiện khí hậu )
Hay cĩ thể tính K dựa theo phương trình Arhenius rồi suy ra t90 - Xử lý kết quả:
Giá trị tuổi thọ của thuốc là kết quả tính trung bình trên các lơ khảo sát. Trong các giá trị thu được nếu:
+ Giá trị tuổi thọ chênh lệch vượt quá 180 ngày thì ta loại bỏ giá trị tuổi thọ ở nhiệt độ cao nhất.
+ Tuổi thọ các lơ lệch nhau ≤ 60 ngày thì tính tuổi thọ trung bình theo cách thơng thường
+ Tuổi thọ các lơ chênh lệch nhau ≥ 60 ngày thì chỉ lấy giá trị nhỏ nhất làm kết quả tính tốn.
+ Nếu thời gian mẫu thuốc để từ ngày sản xuất đến ngày thực nghiệm già hố 30 ngày, ta cần cộng thêm vào kết quả số ngày tuổi thọ bảo quản ở nhiệt độ bình thuờng.
- Nhận xét :
+ Kết quả khảo sát ở điều kiện thường là cĩ giá trị tin cậy nhất do đĩ việc theo dõi độ ổn định phải được tiếp tục thực hiện khi triển khai sản xuất.
+ Khi cĩ sự thay đổi về cơng thức hay qui trình phải tiến hành trở lại các bước ban đầu.
+ Ta cũng cĩ thể tính được nhiệt độ thích hợp bảo quản cho phép đảm bảo tuổi thọ mong muốn.
2.5- Kết luận:
Dựa trên các kết quả dữ liệu nghiên cứu, xác định điều kiện bảo quản và tuổi thọ của sản phẩm.
2.6- Tên và chức danh của những người chịu tráchnhiệm: nhiệm:
3- Trang thiết bị sử dụng và phương pháp kiểmnghiệm: nghiệm:
- Tủ lưu mẫu trong điều kiện bình thường và tủ vi khí hậu. - Phương pháp kiểm nghiệm: theo tiêu chuẩn DĐVN III.
4- Kết quả nghiên cứu :
Kết quả được ghi trong “ Báo cáo độ ổn định chất lượng sản phẩm “.