2.1.1. Thuốc đào thải chì theo cơ chế tạo phức
2.1.1.1 Thuốc là các phối tử tạo phức Chelat với chì [ 9 ]
Để đào thải chì khỏi cơ thể người ta dùng các thuốc giải độc có tính chất tạo phức bền vững với chì, ngăn không cho chì kết hợp với enzym và các phân tử sinh học trong cơ thể, đồng thời giải phóng các chất sinh học kết hợp với chì do cạnh tranh tạo phức. Các thuốc giải độc này gọi là tác nhân tạo phức (chelating Agent).
Hiệu quả tác dụng của thuốc thải chì trong điều tri nhiễm độc phụ thuộc vào nhiều yếu tố, nhưng một thuốc giải độc chì tốt cần phải có các tính chất bắt * buộc sau:
• Thuốc phải liên kết phức bền vững với chì. Nhờ đó có thể bắt giữ và đào thải chì đang tuần hoàn hoặc nằm trong các tổ chức của cơ thể. Ngược lại, thuốc không hoặc chỉ tạo liên kết phức yếu với các kim loại sinh học cần cho cơ thể.
• Thuốc phải hoà tan tốt trong môi trường sinh học của cơ thể (thân nước, thân mỡ) để có thể xâm nhập đến những nơi chì đang liên kết hoặc tàng trữ.
• Phức (thuốc-chì) phải dễ dàng đào thải qua đường thận hoặc mật.
• Phức phải bền vững (không hoặc rất ít điện ly) ở pH sinh lý (6,9-7,4) và ở
pH acid của nước tiểu (~4) để trên đường đào thải phức chì không bị phân ly thành dạng ion có hại cho máu và ống lọc của thận.
• Thuốc và phức không được tham gia vào chuyển hoá, không hoặc rất ít bị biến đổi dưới tác dụng của các enzym trong cơ thể.
• Bản thân thuốc và phức phải không có độc tính hoặc độc tính rất thấp đối với cơ thể. Ngoài ra còn góp phần phục hồi nhanh các chức năng sinh học của cơ thể trở về bình thường.
Thực tế khó có có thuốc nào đáp ứng hoàn hảo cả 6 điều kiện trên. Tuỳ theo tính chất của từng thuốc người ta sẽ lựa chọn phương thức sử dụng để đạt được hiệu quả cao nhất.
2.1.1.2 Một số thuốc tạo phức điển hình đang sử dụng trên thế giới và ở Việt Nam [ 9], [16]
• CaNa2EDTA
(Calci dinatri ethylendiamintetraacetat) - Biệt dược : Edtacal, Edetamin, Prophyl Edta
- Dạng bào c h ế : Ông tiêm 5ml, dung dịch tiêm tĩnh mạch 200mg/ml. Viên 0,25 - 0,50g để uống. - Công thức hoá học : Na+ Na+ o o c-c h2 c h2-c o o ■ 1 , n-c h2-c h2-n ^ '^CH,-COO - OOC-CH, Ca2+
- Khối lượng phân tử (khan): 347,27
• BAL
(British Anti-Lewisit)
- Biệt dược : Dimecaprol, Sulfactin, D icaptol.... - Dạng bào c h ế : Dung dịch tiêm trong dầu 100mg/ml
- Công thức hóa học :
CH2- C H - C H2
r 1 I
SH SH OH
- Khối lượng phân t ử : 124,2
• D-Penicilỉamin
(D-Ị3, |3-dimethyl cystein)
- Biệt dược : Atamir, Cuprimine, Cupripen, Depen, Distamine, Kelatin, Mercaptyl, Metalcaptase, Pendramine, Trolovol, Suíbrtan.
- Dạng bào c h ế : Viên nang chứa 125mg hoặc 250mg D.Penicillamin - Công thức hoá học :
£H3
H-ịC - c - C H - C O O H
SH NH2
-Khối lượng phân tử : 149,21
• DMSA
(Meso 2,3 dimercapto succinic aciđ) - Biệt dược : Chemet, Succimer
- Dạng bào c h ế : Viên nang trắng đục chứa lOmg hoạt chất - Công thức hoá học :
H O O C - C H - C H - C O O H
I I
SH SH
- Khối lượng phân tử : 182,2
• DMPS
(2,3 dimecapto-propansul fonatnatri) - Biệt dược : Unithiol, Dimaval
- Dạng bào chế : ống tiêm 5ml chứa dung dịch 5%. Lọ chứa 0,5g bột dùng để pha tiêm.
- C ông thức hoá học :
CH2 - CH - CH2
SH SH S03- Na+
- Khối lượng phân t ử : 210,3 • Etham butol - Công thức hoá học H - NH - CH2 - CH2 - NH - Ểh \ QH5 c h2o h
Qua tham khảo ý kiến bác sỹ điều trị bệnh nghề nghiệp ở bệnh viện Hai Bà Trưng, bệnh viện quân y 103 ... chúng tôi được biết điều trị nhiễm độc chì ở Việt Nam hiện nay chủ yếu vãn dùng CaNa2EDTA, Dimercaprol, Ethambutol. Các loại thuốc khác như Penicillamin rất ít dùng, và những thuốc mới như Succimer, Unithiol thì chưa được đưa vào áp dụng điều trị ở nước tạ
2.1.2 Thuốc tác dụng theo cơ chế chống gốc tự do và tạo phức [9]
Từ những phát hiện mới về độc tính nguy hại của chì trên kho hem của toàn cơ thể, lại biết chắc chắn chì gia tăng tạo ra các gốc tự do rất độc cho tế bào người ta đã định hướng cho nghiên cứu về thuốc cũng như các biện pháp can thiệp phòng chống các gốc tự do trong nhiễm độc chì. Cùng với việc nghiên cứu các phối tử hoá học tạo phức bền với chì để đào thải chì khỏi cơ thể, ngày nay các nhà nghiên cứu đang hướng vào phát hiện những Antioxydant có tác dụng chống gốc tự dọ
Có nhiêu chất hoá học có tính chất chống oxy hoá, chúng phân huỷ được các peroxyd, oxy đơn bội, các gốc tự do khác, chúng hoặc dập tắt gốc tự do, hoặc ngăn chặn quá trình oxy hoá sinh học do những cơ chế gián tiếp. Chúng có
sẵn trong cơ thể hoặc được đưa từ ngoài vào dưới nhiều dạng khác nhaụ Người ta sắp xếp thành 3 nhóm chính là:
• Nhóm polyphenol gồm: VitaminA, vitaminE, vitaminC, CoenzymQ,
Bioflavonoid...nhóm chất này có các tính chất sau:
- Dạng khử của chúng có thể phản ứng với các gốc tự do tạo dạng oxy hoá (Quinon).
- Dạng oxy hoá của chúng có thể chuyển thành dạng lưỡng gốc và như vậy chúng có khả năng phản ứng với hai gốc tự đọ
- Đặc biệt là dạng oxy hoá và dạng khử có thể chuyển hoá thuận nghịch tạo gốc bền và có thể tồn tại lâu dàị
Hydroquinon Quinon lưỡng gốc bền Semiquinon Hydroquinon
(dạng khử) (dạngoxihoá) (dẫn chất) (dẫn chất)
- Các Polyphenol (dạng ortho) có khả năng tạo Chelat với ion sắt (hoặc đồng) nên có thể làm mất khả năng xúc tác của những ion này trong phản ứng Fenton.
• Nhóm các chất chứa thiol gồm: Glutathion, Mercaptopropionoylglycin, N-
acetylcystein. Tác dụng của chúng là cùng VitaminC chuyển VitaminE từ dạng oxy hoá sang dạng khử nhằm hồi phục chức năng của VitaminẸ
Các hợp chất chứa thiol có khả năng trung hoà gốc OH* tạo gốc thiyl: RSH +OH* — > RS* +H20
1
Gốc Thiyl có thể kết hợp với chính nó để tạo thành hợp chất Disulfur (RSSR) hoặc trung hoà một gốc oxy hoá khác. Tuy nhiên gốc Thiyl của một số hợp chất Thiol khác có tính thân oxy hoá, do đó nó có thể kết hợp với oxy để tạo gốc Sulfoxyl cũng là một dạng oxy hoạt động:
RS’ + 0 2—>RS02* • Nhóm các phối tử của sắt và đồng :
lon sắt và đồng (chủ yếu là sắt) xúc tác phản ứng Fenton, tạo nên hai dạng
oxy hoạt động rất độc hại cho cơ thể là gốc hydroxyl OH* và oxy đơn bội * ( > 2
0*-2 +H20 2 — > '0 2 +OH' +OH*
(lon sắt nếu tạo được phức qua đủ 6 liên kết phối trí như trong Hemoglobin ,Myoglobin thì không có khả năng xúc tác phản ứng trên).
Trong cơ thể có nhiều protein tạo phức Chelat với sắt đủ 6 liên kết phối trí, như:
Transferrin: là protein vận chuyển sắt của huyết tương. Ở người khoẻ mạnh chỉ cần huy động 20-30% lượng Transperrin là đủ làm mất hoạt tính xúc tác của sắt. Nhưng trong trường hợp quá tải sắt (uống thuốc chứa sắt quá nhiều, vỡ nhiều hồng cầu, tổn thương cơ...) thì huyết tương không đủ Transperin và phản ứng Fenton xảy ra mạnh .
Lactoferrin: Có trong các dịch sữa, nước mắt, nước bọt. Lactoferrin làm mất hoạt tính xúc tác của sắt trong các dịch trên.
Ceruloplasmin: đây là một protein chứa đồng nó có khả năng tạo phức với đồng và làm mất hoạt tính xúc tác cho phản ứng Fenton của đồng. Đồng thời oxy hoá Fe2+ thành Fe3+, ngăn ngừa sự tạo thành các gốc oxy hoạt động từ phản ứng Fenton.
Đưa được các Antioxydant trên đây vào điều trị nhiễm độc chì sẽ góp phần loại bỏ được tác hại cơ bản của chì trong cơ thể.
2.2 Điều trị nhiễm độc chì
2.2.1 Các phương pháp điều trị [5], [25]
Việc điều trị nhiễm độc chì đã được nghiên cứu từ lâu (thế kỷXIX). Đầu tiên người ta thường điều trị theo triệu chứng và dựa vào kinh nghiệm như sữa có tác dụng chống độc, nhưng sau này tác giả L.Dérobert(1972) thấy sữa hoàn toàn không có tác dụng. Ngày nay người ta đã biết được nguyên tắc của việc điều trị nhiễm độc chì và đã đề ra các phương pháp điều tiị saụ
• Phương pháp cố định chi vào xương :
Chì được chuyển thành chì triphosphat và tập trung vào xương
Có thể dùng các loại muối Calci dưới dạng Clorid, Gluconat hay Lactat, với liều uống 10-30 g Calci gluconat trong một ngày hoặc tiêm tĩnh mạch dung dịch 10% 2g/ ngày .
Chế độ ăn giàu calci như trứng, sữa, rau, Vitamin D cũng có tác dụng cố định chì và xương. Dùng Phosphat disodic để điểu trị nhiễm độc chì với liều uống 60g/ngày hoặc tiêm tĩnh mạch dung dịch 15%. Cách điều trị này có hiệu quả rõ rệt nhưng không bền vì yếu tố gây độc vẫn tồn tại trong cơ thể .
• Phương pháp tăng thải c h ì:
Có nhiều phương pháp gây tăng thải chì, chẳng hạn:
Chì trong cơ thể được chuyển từ chì cố định thành chì hoà tan để đưa vào máu tuần hoàn rồi thải ra ngoàị
Có thể áp dụng bằng cách cho chế độ ăn nghèo Calci, Phosphat disodic. Có thể dùng chất tăng độ acid như Chlorid amoni, Phosphat aciđ ... hoặc chất tăng độ kiềm, tốt nhất là dùng MgS04. Chất này gây tăng chì trong máu, trong nước tiểu và trong phân. Tiêm tĩnh mạch dung dịch M gS0410% với liều lg/ngày trong 2 tuần. Hoặc tiêm tĩnh mạch 5ml dung dịch MgS04 25% trong cơn đau bụng chì. Một số nội tiết tố cận giáp trạng, VitaminC cũng có tác dụng huy động chì vào máụ
• Phương pháp giải độc :
Hợp chất chì hoà tan trong cơ thể được chuyển thành hợp chất ít hoà tan do đó ít độc hơn. Có thể dùng lưu huỳnh để chuyển chì hoà tan thành chì sunfit không hoà tan (có tác dụng bù trừ sự thiếu Glutation), trong nhiễm độc chì cấp dùng Rongalit Formaldehyd, Natri sulfocylat với liều uống 1,5 g/ngàỵ
2.2.2 Phác đồ điêu trị [11], [2], [17], [15], [21], [16], [12]
• Điều trị nhiễm độc chì cấp tính :
- Rửa dạ dày với dung dịch kết tủa chì dưới dạng sulfat không hoà tan như Na2S 04vàM gS 04
- Tiêm EDTA Na2Cạ
- Chống sốc bằng tiếp nước qua tiêm truyền. • Điều trị nhiễm độc chì mãn tính :
Việc điều trị dựa vào lượng 5 ALA niệụ Hằng số sinh học của ô ALA niệu là 2,91+l,04mg/l. Giới hạn bệnh lý của 5 ALA niệu là từ 10mg/l trở lên. Cách xử lý nên tiến hành như sau:
- Delta ALA niệu từ 5-9 mg/1: Giai đoạn tiếp xúc chưa đến mức độ rối loạn sinh học, chỉ cần theo dõị
- Delta ALA niệu từ 10mg/l trở lên : Có thấm nhiễm chì, ở giai đoạn này chưa cần điều tri thải chì, chỉ cách ly với môi trường lao động trong 2 tháng thì có thể hết tình trạng thấm nhiễm, delta ALA niệu trở về bình thường.
Delta ALA niệu từ 10mg/l trở lên, kết hợp với một số triệu chứng như thiếu máu, Hemoglobin giảm, suy nhược cơ thể (yếu mệt, nhức đầu, ngủ ít), ăn kém ngon ... hoặc là sau khi ngừng tiếp xúc trên 2 tháng mà mức delta ALA niệu chưa trở về dưới giới hạn bệnh lý, cần dùng thuốc thải chì loại nhẹ là Ethambuton uống, liều lượng hàng ngày là 20 mg/kg cơ thể, dùng viên nén 400mg.
- Dùng thuốc thải chì trong nhiễm độc thật sự với các triệu chứng lâm sàng rõ :
+ EDTA: là thuốc thải chì có khả năng cố định chì, calci và các Cation khác hình thành một phức hợp không còn ở dạng ion. Để tránh làm giảm calci
huyết người ta dùng EDTA ở dạng muối calci và natri (EDTA CaNa2), chì
thay thế calci trong hợp chất EDTA CaNa2. Hợp chất EDTA chì mới hình thành này hoà tan nhanh chóng và thải ra ngoài qua thận.
Tiêm tĩnh mạch, EDTA phân lán nhanh chóng khắp cơ thể và loại qua tlìận. Gần một nửa liều tiêm vào sẽ loại ra ngay trong giờ đầu và sau 7 giờ loại hết 90%. Chì cũng bị loại theo tỉ lệ như vậỵ
Nhiễm độc chì hiện nay thường không rõ rệt về lâm sàng, do đó cho dùng EDTA trươc khi đinh lượng chì niệu cũng làm cho việc chẩn đoán được rõ ràng.
EDTA thường độc với thận nên khi điều trị phải chú ý những người có tổn thương thận và phải theo dõi chức năng thận .
Liều EDTA sử đụng là 20mg/kg thể trọng, hoà tan trong 100-300ml dung dịch ngọt đẳng trương hoặc dung dịch sinh lý tiêm tĩnh mạch chậm, có thể tiêm trực tiêp và rất chậm vào mạch. Tiêm một ngày tối đa không quá 50mg/kg thể trọng, điều trị liên tục như vậy trong 5 ngàỵ Nếu chì niệu còn cao có thể điều trị tiếp một đợt nữa sau ít nhất là hai ngày nghỉ.
EDTA dạng tiêm, ống 5-10ml cỉiứa 0,50g. EDTA CaNa2 còn có dạng viôn 0,25-0,30g và 0,50g để uống hoặc để đặt đưới lưỡị Nói chung, lác dụng thải chì của EDTA CaNa2 qua đường tiêu hoá rất kém. Hiện nay cấm sử dụng loại uống nhất là để điều trị dự phòng .
+ Dimercaprol.
Người ta thường kết hợp giữa EDTA và BAL trong điều trị nhiễm độc chì để tránh hiện tượng tăng chì huyết cấp do EDTA gây rạ
Khi tiêm nồng độ tối đa của BAL trong huyết tương đạt được sau 30 - 60 phút. Khoảng 50% thuốc được thải trừ nguyên dạng qua đường mật và nước tiểu, phần còn lại nhanh chóng bị chuyển hóạ Sau khi đưa vào cơ thể một liều đơn, thuốc sẽ bị chuyển hoá và thải trừ hoàn trong vòng 6 - 24h.
BAL phải được dùng thận trọng cho các bệnh nhãn cao huyết áp hoặc bị tổn thương chức năng thận. Nếu trong quá trình điều trị, bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận nghiêm trọng thì nên ngừng sử clụng thuốc hoặc phải có chế độ theo dõi đặc biệt. Do phức BAL và kim loại bị phá huỷ trong môi Irường acid nên phải kiềm hoá nước tiểu để bảo vệ thận khỏi bị lổn thương bởi kim ỉoại trong quá trình điều trị. Chống chỉ định cho bệnh nhân bị tổn thương chức năng gan (trừ nguyên nhân do nhiễm độc kim lo ạ i).
BAL không dùng theo đường uống hay tiêm tĩnh mạch. Dùng dung dịch 10% trong dầu để tiêm bắp sâụ Liều dùng không nên vượt quá 5mg/ngày để tránh nôn mửa, động kinh và hôn mê.
Liều lượng tính theo diện tích da :
Nhiễm độc nặng : 750 mg/m2 /ngày, chia Liều nhỏ cách 4h tiêm một lần. Nhiễm độc trung bình:500mg/m2/ngày, chia liều nhỏ cách 4h tiêm một lần. Nhiễm độc nhẹ : 333mg/m2/ngày, chia liều nhỏ cách ốh tiêm một lần. + Penicillamin.
Penicillamin cũng được dùng nhưng kết quả kém hơn .
Thuốc có khả năng kết hợp với kim loại tạo phức Chelat tan trong nước và thải ra ngoài cơ thể. Được sử dụng khi nhiễm độc Pb, Cr, Hg và khi rối loạn chuyển hóa Cu trong bệnh Willson.
Penicillamin hấp thu tốt qua đường tiêu hoá, khoảng 40 - 70% lượng thuốc uống vào được hấp thụ Thức ăn và các thuốc Antacid, các chế phẩm có chứa Fe và các kim loại khác làm giảm độ hấp thu thuốc.
Trong máu Penillamin liên kết khoảng 80% với huyết tương, nồng độ lối cta đạt được sau l-3h.
Penicillamin chuyển hoá gần như hoàn toàn ở gan và sản phẩm chuyển hoá được thải trừ qua phân và nước tiểu .
Penicillamin là thuốc gây ra nhiều tác dụng phụ và có tỉ lệ bộph nhân mắc bệnh caọ Các tác dụng phụ đôi khi rất nguy hiểm do đó thuốc phải được sử dụng thận trọng và theo dõi chặt chẽ trong thời gian điều trị .
Thuốc được dùng theo đường uống và nên uống lúc ctói, ít nhất là một giờ trước bữa ăn và trước khi đi ngủ. Liều cuối cùng sau bữa tối ít nhất 3h. Bệnh nhân phải thực hiện chế độ ăn kiêng có ít đồng và bổ sung Pyridoxin 25mg/ngàỵ
Liều 600mg/m2 da/ngày, uống cho tới khị nồng độ chì duy trì ở mức thấp
hơn 50mg/dL (thông thường đạt dược sau 4 tuần điều trị hoặc hơn nữa tuỳ theo mức độ bệnh ).
Tác dụng phụ của thuốc sẽ được giảm thiểu nếu như khởi đáu điều trị với 25% liều, sau 1 tuần tăng lên 50% và từ tuần thứ 3 Irở đi dùng liều đầy đủ