M Ở ĐẦU
2.2 NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP 2,3-BIS(PHENYLETHYNYL) QUNIXALINE
NGUYỄN THỊ HỒNG NHUNG Trang 22
2.2.2 Giải thích quy trình
Phản ứng Sonogashira được thực hiện trên chất nền là 2,3-dichloquinoxaline và tác chất là phenylacetylene ,cả hai đều là những phổ biến, được bán sẵn trên thị trường. Phản ứng được thực hiện trong môi trường base, xúc tác là nano Pd(0) và dung môi DMF đã được xử lý. Hỗn hợp phản ứng sau khi thực hiện xong được cô trong chân không để đuổi dung môi DMF. Sau khi đã sấy khô, hòa tan chất rắn bằng dichloromethane và nước cất,lớp nước được chiết tiếp với diethyl ether (2x30ml). Dung dịch chiết được làm khan trong MgSO4, lọc qua giấy lọc rồi cô quay dung dịch chiết để đuổi hết dung môi. Thu sản phẩm nhờ sắc kí cột. Thu sản phẩm sạch và tính hiệu suất.
Hòa tan bằng CH2Cl2, nước, chiết với diethyl ether
2,3-dichloroquinoxaline Phenyl acetylene
Nano Pd(0), DMF, Base
Hỗn hợp sản phẩm Siêu âm
Hỗn hợp chất rắn
Bốc hơi chân không
Dung dịch chiết
1.Rửa nước, nước muối 2.Làm khan bằng MgSO4
3.Cô quay loại bỏ dung môi Sản phẩm thô
Lọc cột silicagel Sản phẩm sạch
NGUYỄN THỊ HỒNG NHUNG Trang 23
2.2.3 Thực hiện khảo sát các điều kiện tiến hành phản ứng
2.2.3.1 Khảo sát tỉ lệ số mol giữa tác chất và chất nền
Để tiến hành khảo sát tỉ lệ mol tác chất và chất nền, cố định số mol chất nền 2,3-dichloroquinoxaline, môi trường base, biên độ siêu âm, thời gian phản ứng. Lần lượt thay đổi số mol của tác chất để tìm ra điều kiện tối ưu về số mol. Các thông số về số mol chất nền, thời gian phản ứng và điều kiện phản ứng được chọn như sau:
- Cố định số mol chất nền là 0,502 mmol (0,1g) - Thời gian phản ứng là 4 giờ
- Biền độ siêu âm là 50% (công suất 40w) - Môi trường base được tạo bởi K2CO3
- Cố định hàm lượng nano Pd(0)/PEG là 2%mol - Thay đổi số mol phenyl acetylene
2.2.3.2 Khảo sát môi trường base
Sau khi tìm ra được số mol tối ưu của phenyl acetylene, tiếp tục khảo sát để tìm ra môi trường base tốt nhất của phản ứng. Các thông số về chất nền, tác chất và điều kiện phản ứng được chọn như sau:
- Số mol chất nền là 0,502 mmol.
- Số mol tác chất là 1,506 mmol (theo tỉ lệ 1:3). - Cố định biên độ siêu âm là 50% (công suất 40w) - Cố định thời gian phản ứng là 4 giờ
- Cố định hàm lượng nano Pd(0)/PEG là 2%mol - Thay đổi các chất tạo môi trường base cho phản ứng
2.2.3.3 Khảo sát biên độ siêu âm
Sau khi tìm được chất tạo môi trường base tốt nhất, tiếp tục khảo sát để tìm ra biên độ siêu âm tối ưu của phản ứng. Các thông số cho phản ứng được cụ thể như sau:
NGUYỄN THỊ HỒNG NHUNG Trang 24 - Số mol tác chất là 1,506 mmol (theo tỉ lệ 1:3).
- Cố định thời gian phản ứng là 4 giờ - Cố định môi trường base là K2CO3
- Cố định hàm lượng nano Pd(0)/PEG là 2%mol - Thay đổi biên độ siêu âm
2.3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
2.3.1 Tổng hợp xúc tác Pd(0) trên chất mang PEG
Xúc tác nano Pd(0)/PEG được điều chế rất đơn giản trên máy khuấy từ. Khuấy hỗn hợp của PdCl2 và PEG theo tỉ lệ mol 1:10 ở 80o
C, hỗn hợp phản ứng chuyển dần sang màu đen sau 2 giờ. Cơ chế tạo nano Pd(0) trên chất mang PEG mà không dùng bất kỳ tác nhân khử nào khác được cho là do có phản ứng oxi hóa - khử giữa nhóm −OH của PEG và Pd(II) để hình thành Pd(0) và nhóm −CHO. Trên phổ 1H-NMR của PEG sau phản ứng xuất hiện proton ở độ dịch chuyển hóa học δH = 9,75 ppmcủa nhóm aldehyde[40]
.
Trên phổ XRD (phụ lục 4) xuất hiện 2 peak của PEG có cường độ mạnh tại 2θ = 19,2 và 23,3°, cho thấy có sự hiện diện của polymer. Peak đặc trưng của Pd(0) tại 2θ = 39,7°.Trên ảnh SEM (phụ lục 3) có sự hiện diện của Pd(0) ở kích thước nano (nhỏ hơn 50 nm), các hạt nano tập trung ở dạng đám (cluster) trên PEG. Kích thước trung bình của hạt nano Pd(0) đạt khoảng 5 nm trên ảnh TEM (phụ lục 4).
2.3.2 Tổng hợp 2,3-bis(phenylethynyl)quinoxaline với xúc tác nano Pd(0) trên
chất mang PEG N N C CH N N Cl Cl DMF, siêu âm
+ Nano Pd(0)/PEG, base
DAPQ 2,3-Dichloroquinoxaline N N Cl + m-DAPQ
NGUYỄN THỊ HỒNG NHUNG Trang 25 Sản phẩm (DAPQ) được tổng hợp từ 2,3-dichloroquinoxaline và phenylacetylene (tỉ lệ mol 1:3) trên xúc tác nano Pd(0), base, DMF mà không cần tới sự có mặt của ligand và CuI (Sơ đồ 13). Xúc tác Pd(0) được sử dụng với hàm lượng 2% theo đương lượng mol so với tác chất. Khi cho xúc tác nano Pd(0)/PEG vào hỗn hợp, dung dịch phản ứng có màu nâu sau đó đen dần trên thanh siêu âm sau 2 phút. Sản phẩm phản ứng được theo dõi trên TLC. Tương tự như trường hợp dùng xúc tác Pd2(dba)3/CuI/PPh3, phản ứng điều chế
DAPQ luôn chứa sản phẩm phụ một nhóm thế monophenylethynyl (m-DAPQ)( 2-chloro- 3-(phenylethynyl)quinoxaline). Tỷ lệ tạo thành giữa m-DAPQ và DAPQ được khảo sát với sự thay đổi các điều kiện phản ứng.
2.3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ mol giữa chất nền và tác chất đến hiệu suất của phản ứng tổng hợp DAPQ
Điều kiện phản ứng được lựa chọn như sau:
− Cố định số mol chất nền 2,3-dichloroquinoxaline là0,502 mmol(0,1g)
− Cố định hàm lượng nano Pd(0)/PEG là 2 %mol
− Cố định biên độ siêu âm 50% (công suất 40w)
− Cố định thời gian phản ứng là 4 giờ
− Môi trường base được tạo bởi K2CO3
− Thay đổi số mol phenylacetylene
Kết quả quan sát trên TLC
Hình 4 Tổng hợp DAPQ với tỉ lệ mol chất nền và tác chất là (1) 1:2, (2) 1:3, (3) 1:4
NGUYỄN THỊ HỒNG NHUNG Trang 26
Kết quả cụ thể được trình bày trong bảng sau
Bảng 1 Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ mol chất nền và tác chất đến hiệu suất (H%) của phản ứng tổng hợp 2,3-bis(phenylethynyl)quinoxaline (DAPQ) STT DCQ (mmol) Phenyl acetylene (mmol) Thời gian (giờ) Sự chuyển hóa m-DAPQ (theo TLC) Sự chuyển hóa DAPQ (theo TLC) Khối lượng cô lập DAPQ (g) Hiệu suất cô lập DAPQ (%) 1 2 3 1 1 1 2 3 4 4 4 4 Còn vết đậm Không còn vết Còn vết mờ Vết đậm Vết đậm Vết đậm 0,0613 0,1171 0,1082 36,52 70,54 65,21
Đồ thị 1 Biểu diễn sự phụ thuộc của hiệu suất theo tỷ lệ mol
36.52 70.54 67.21 0 10 20 30 40 50 60 70 80 2 3 4 ti le mol Phenylacetylene: DCQ hiệu suất (%)
NGUYỄN THỊ HỒNG NHUNG Trang 27
Nhận xét và biện luận
Dựa theo kết quả bảng 1 cho thấy với số mol phenyl acetylene là 3 mmol và 4 mmol lượng chất thu được chênh lệch nhau không đáng kể, nếu so sánh hiệu suất và lượng tác chất phải sử dụng thì tỷ lệ mol phenyl acetylene là 3 mmol được chọn để thực hiện phản ứng nhằm mục đích tiết kiệm hóa chất mà vẫn cho hiệu suất tốt.
2.3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng của chất tạo môi trường base đến hiệu suất của phản ứng tổng hợp DAPQ
Điều kiện phản ứng được lựa chọn như sau:
− Cố định tỉ lệ mol giữa 2,3-dichloroquinoxaline và phenyl acetylene là 1:3
− Cố định hàm lượng nano Pd(0)/PEG là 2 %mol
− Cố định biên độ siêu âm là 50% (công suất 40w)
− Cố định thời gian phản ứng là 4 giờ
− Thay đổi chất tạo môi trường base
Kết quả quan sát trên TLC
Hình 5Tổng hợp DAPQ với (1) K2CO3, (2) K3PO4, (3) CH3COONa
NGUYỄN THỊ HỒNG NHUNG Trang 28
Kết quả cụ thể được trình bày trong bảng sau
Bảng 2 Khảo sát ảnh hưởng của môi trường base đến hiệu suất (H%) của phản ứng tổng hợp 2,3-bis(phenylethynyl)quinoxaline (DAPQ) STT Tỉ lệ mol DCQ: phenyl acetylene Thời gian (giờ) Môi trường base Sự chuyển hóa m-DAPQ (theo TLC) Sự chuyển hóa DAPQ (theo TLC) Khối lượng cô lập DAPQ (g) Hiệu suất cô lập DAPQ (%) 1 2 3 1:3 1:3 1:3 4 4 4 K3PO4 K2CO3 CH3COONa Còn vết mờ Không còn vết Còn vết mờ Vết đậm Vết đậm Vết đậm 0,0867 0,1171 0,0919 52,25 70,54 55,39 Nhận xét và biện luận
Dựa theo kết quả bảng 2 nhận thấy khi thay đổi chất tạo môi trường base cho phản ứng là K3PO4, K2CO3 và CH3COONa hiệu suất chênh lệch nhau đáng kể, lượng chất thu được cao nhất trong trường hợp sử dụng K2CO3, do đó K2CO3 được chọn là chất tạo môi trường base tốt cho phản ứng.
NGUYỄN THỊ HỒNG NHUNG Trang 29
2.3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng của biên độ siêu âm đến hiệu suất của phản ứng tổng hợp DAPQ
Điều kiện phản ứng được lựa chọn như sau:
− Cố định tỉ lệ mol giữa 2,3-dichloroquinoxaline và phenylacetylene là 1:3
− Cố định hàm lượng nano Pd(0)/PEG là 2 %mol
− Cố định thời gian phản ứng là 4 giờ
− Chất tạo môi trường base là K2CO3
− Thay đổi biên độ siêu âm
Kết quả quan sát trên TLC
Hình 6Tổng hợp DAPQ với công suất 40w, biên độ siêu âm. (1) 30%, (2) 50%, (3) 70%
Kết quả cụ thể được trình bày trong bảng sau:
Bảng 3 Khảo sát ảnh hưởng của biên độ siêu âm đến hiệu suất (H%) của phản ứng tổng hợp 2,3-bis(phenylethynyl)quinoxaline (DAPQ)
NGUYỄN THỊ HỒNG NHUNG Trang 30 STT Tỉ lệ mol DCQ: phenyl acetylene Thời gian (giờ) Biên độ siêu âm (%) Sự chuyển hóa m-DAPQ (tính theo TLC) Sự chuyển hóa DAPQ (tính theo TLC) Khối lượng cô lập DAPQ (g) Hiệu suất cô lập DAPPQ (%) 1 2 3 1:3 1:3 1:3 4 4 4 30 50 70 Còn vết mờ Không còn vết Còn vết mờ Vết đậm Vết đậm Vết đậm 0,1005 0,1171 0,0789 60,57 70,54 47,52
Đồ thị 3 Biểu diễn sự phụ thuộc của hiệu suất theo biên độ siêu âm
Nhận xét và biện luận
Dựa theo kết quả bảng 3 nhận thấy khi tiến hành siêu âm ở biên độ 50% trong 4 giờ thì đạt được hiệu suất chuyển hóa tương đối cao hơn, ở biên độ 70% nhiệt độ tăng có thể ảnh hưởng đến tác chất và sản phẩm sinh ra 60.57 70.54 47.52 0 10 20 30 40 50 60 70 80 30 50 70
bien do sieu am(%)
NGUYỄN THỊ HỒNG NHUNG Trang 31
Như vậy: Thông qua kết quả khảo sát trên thiết bị siêu âm, điều kiện thích hợp của phản ứng tổng hợp 2,3-bis(phenylethynyl)quinoxaline từ 2,3-dichloroquinoxaline với xúc tác nano Pd(0) trên chất mang PEG như sau:
- Tỉ lệ mol phenylacetylene/2,3-dichloroquinoxaline là 3:1. - Thời gian thực hiện phản ứng trên thanh siêu âm là 4 giờ. - Biên độ siêu âm là 50% (công suất 40w)
- Chất tạo môi trường base là K2CO3
- Sự chuyển hóa của sản phẩm DAPQđạt gần 100%( theo TLC) - Hiệu suất cô lập đạt 70,54%
Bảng 4 So sánh xúc tác Pd2(dba)3/CuI/PPh3 và xúc tác nano Pd(0)/PEG trong phản ứng tổng hợp DAPQ
Xúc tác Base Thời gian (giờ) Hiệu suất cô lập DAPQ (%) Pd2(dba)3/CuI/PPh3 Nano Pd(0)/PEG Trietylamine K2CO3 3 4 65,71%(*) 70,54%
( *) kết quả đã được nghiên cứu trong tài liệu [33]
Nhận xét và biện luận
Dựa theo bảng 4 khi sử dụng xúc tác nano Pd(0) để thay thế cho xúc tác Pd2(dba)3/CuI/PPh3 trong tổng hợp DAPQ, sự chuyển hóa DAPQ cao hơn và thời gian phản ứng có sự chênh lệch không đáng kể. Nhưng xúc tác nano Pd(0) cho nhiều ưu điểm vượt trội hơn. Như đã phân tích ở trên, khi dùng xúc tác nano Pd(0)/PEG, phản ứng xảy ra không có sự tham gia của CuI nên không có sự tạo thành của diphenyldiacetylene lẫn vào sản phẩm. Đồng thời, phản ứng xảy ra trong điều kiện êm dịu mà không cần phải tránh ẩm tốt hay tránh sự xâm nhập của không khí trong quá trình thực hiện phản ứng như trong trường hợp sử dụng ligand PPh3.
NGUYỄN THỊ HỒNG NHUNG Trang 32 Một ưu điểm nổi bật nữa là sử dụng xúc tác nano Pd(0)/PEG có thể tiết kiệm được chi phí vì lượng Palladium sử dụng dưới dạng nano Pd(0) là thấp hơn 5 lầnso với sử dụng dưới dạng Pd2(dba)3 và nguồn nguyên liệu tạo phức palladium thường rất đắt.
Base sử dụng trong trường hợp này là K2CO3 để thay thế cho triethylamine, một dung môi độc hại với môi trường.
2.4 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC
2,3-BIS(PHENYNYL)QUINOXALINE(DAPQ)
Hình 7 TLC của DAPQ Hình 8 Hợp chất DAPQ
- Hợp chất DAPQ là một chất rắn, màu vàng nhạt không tan trong nước, tan trong petroleum ether (PE), diethyl ether, hexane, dichlometan
- Sắc ký bản mỏng (TLC) hiện màu bằng dung dịch H2SO4 10% trong ethanol. Giải ly bằng hệ petroleum ether và ethyl acetate, cho vết tròn màu vàng có Rf = 0,3 (PE:EtOAc=2,5:0,15).
- Điểm chảy 125-127°C
- Phổ khối lượng MS (phụ lục 1): cho mũi m/z = 331,1 [M+H] tương ứng với công thức phân tử C24H14N2 (M=330).
NGUYỄN THỊ HỒNG NHUNG Trang 33 - Phổ của DAPQ (IR, 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT, HSQC, HMBC) đã được phân tích ở những báo cáo trước đây.[33]
2.5 XÁC ĐỊNH CẦU TRÚC 2-CHLORO-3-
(PHENYLETHYNYL)QUINOXALINE (m-DAPQ)
Hình 9 TLC của m-DAPQ Hình 10 Hợp chất m-DAPQ
- Hợp chất m-DAPQ là một chất rắn, màu vàng nhạt, tan trong diethylether, dichlometan, chloroform
- Sắc kí bảng mỏng (TLC) hiện màu bằng dung dịch H2SO4 10% trong ethanol. Giải ly bằng hệ petroleum ether và ethyl acetate (2,5:0,15) cho vết tròn có Rf = 0,6
- Điểm nóng chảy 91-93o
C
- Phổ khối lượng MS (phụ lục 2): cho mũi m/z = 265,0632 [M+H] tương ứng với công thức phân tử C16H9N2Cl (M=264,5).
NGUYỄN THỊ HỒNG NHUNG Trang 34
Chương 3
NGUYỄN THỊ HỒNG NHUNG Trang 35
3.1 HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ, DỤNG CỤ XỬ LÝ DUNG MÔI 3.1.1 Hóa chất 3.1.1 Hóa chất
o Hóa chất công nghiệp
− Acetone
− Nước cất
o Hóa chất của Trung Quốc
− Dichloromethane (CH2Cl2)
− Diethyl ether ((C2H5)2O))
− Dimethylformamide (DMF)
− Ethanol (C2H5OH)
− Ethyl acetate (CH3COOC2H5)
− Magnesium sulfate (MgSO4)
− Petroleum ether (60-90)
− Polyethylene glycol (PEG) (Mv = 3500-4000)
− Potassium carbonate (K2CO3)
− Sodium acetate (CH3COONa)
− Tripotassium phosphate (K3PO4)
o Hóa chất của Merck
− Palladium(II) chloride (PdCl2)
− 2,3-Dichloroquinoxaline
− Bản mỏng tráng sẵn silica gel dạng 60 F254
− Silica gel dạng 60 F254
o Hóa chất của Aldrich
NGUYỄN THỊ HỒNG NHUNG Trang 36
3.1.2 Dụng cụ
− Bình tam giác (erlen) loại 100 mL, 250 mL.
− Bình cầu cổ nhám 500 mL.
− Bình cô quay 100 mL.
− Becher loại 50 mL, 100 mL, 250 mL, 1000 mL.
− Ống hút, pipet, đũa thủy tinh, cá từ, đá bọt, lọ thủy tinh, chai đựng mẫu, ống đong 100 mL, giá đỡ ống nghiệm, kẹp, giá thí nghiệm, ống nghiệm lớn.
3.1.3 Thiết bị
Các thiết bị sử dụng trong quá trình tổng hợp gồm có:
− Máy đo điểm tan chảy ELECTROTHERMAL Model 9100, 9200 của Anh, dùng mao quản không hiệu chỉnh.
− Máy cô quay RE 300, Anh
− Máy đo SEM (JEOL - JSM-7401F, Field Emission Scanning Electron Microscope).
− Máy đo TEM (JEM-1400, kính hiển vi Hitachi H8100 có thế gia tốc 200 kV, nguồn phát electron LaB6, độ phân giải 0,14 nm).
− Máy đo XRD hiệu D8ADVANCE – Brucker Đức
− Thanh siêu âm (ultrasonic processor) VIBRA CELL VC130, SONIC, USA
− Tủ hút
− Máy bơm chân không
− Tủ sấy
NGUYỄN THỊ HỒNG NHUNG Trang 37
3.2 XỬ LÝ DUNG MÔI
Xử lý DMF: cho 20 ml nước và 30 ml benzene vào trong 100 ml DMF. Sau đó chưng cất ở áp suất thường đến nhiệt độ đạt 154-1560C thì ngưng lại. Tiếp theo cho CaCl2 khan vào và chưng cất dưới áp suất kém ở 990C và 180 mmHg để thu được DMF khan (hình 6) Sản phẩm DMF thu được ngâm trong CaCl2 khan
Hình 11 Hệ thống chưng cất DMF
3.3 ĐIỀU CHẾ XÚC TÁC NANO Pd(0) TRÊN CHẤT MANG PEG
Cho 0,04 g PdCl2 vào 4 g PEG (2 mmol) tại 80°C trên khuấy từ (Hình7). Hỗn hợp được khuấy đến khi dung dịch đồng nhất (2 giờ) tại nhiệt độ này. Trong quá trình phản ứng dung dịch sẽ chuyển từ màu xám sang màu đen, cho thấy có sự tạo thành của nano Pd(0). Sản phẩm được làm lạnh đến nhiệt độ phòng và pha loãng với 3 mL DMF. Dung dịch được sử dụng để xác định tính chất và hoạt tính xúc tác.
NGUYỄN THỊ HỒNG NHUNG Trang 38
Hình 12 Điều chế nano Pd(0)/PEG trên máy khuấy từ
3.4 TỔNG HỢP 2,3-BIS(PHENYLETHYNYL)QUINOXALINE VỚI XÚC
TÁC Pd(0)/PEG
Cho 2,3-dichloroquinoxaline (100 mg, 0,50 mmol) vào hỗn hợp của 0,54 mL dung dịch nano palladium/DMF (chứa 0,01 mmol Pd(0)), base và 2 mL DMF, hỗn hợp được