6 0 < 100
4.3. Bàn luận nồng độ hormone tuyến giáp, tuyến yên TSH và kháng thể kháng thụ thể
kháng thụ thể TSH và sự thay đổi trong quá trình điều trị
* Hormon FT3, FT4 và TSH
Bình thường nồng độ TSH huyết thanh giảm trong quý đầu thai kỳ như là một đáp ứng sinh lý tác động kích thích của hCG trên các thụ thể TSH với một ngưỡng hCG cao điểm từ tuần thai thứ 7 đến tuần 11 . Nồng độ TSH huyết thanh bình thường có thể thấp đến 0,03 mIU/ml (hoặc thậm chí không thể phát hiện) với giới hạn trên 2,5 mIU/mL trong quý thai kỳ đầu tiên và 3,0 mIU/mL trong quý thai kỳ thứ hai và thứ ba. Bất kỳ nồng độ TSH dưới bình thường cần phải đánh giá kết hợp với FT4 huyết thanh.
Bảng 4.4. Giá trị trung bình nồng độ TSH của một số tác giả
Tác giả TSH (µIU/ml)
Mai Trọng Khoa 2,20 ± 0,69
Rhonda MG, Narelle CH, John PW, et al 0,02 - 2,15
Haddow và CS 0,94 (0,08 - 2,73)
Stricker và CS 1,04 (0,09 - 2,83)
Chúng tôi 1,57 ± 0,82 (0,52 - 3,3)
Nhóm chứng của chúng tôi bao gồm 30 phụ nữ bình thường mang thai từ tuần 9 đến tuần 14, tuổi trung bình không có sự khác biệt với nhóm nghiên cứu. Kết quả xét nghiệm hormone tuyến giáp (FT4, FT3) và tuyến yên (TSH), giá trị trung bình của TSH 1,57 ± 0,82 (khoảng bình thường của nồng độ TSH là 0,52 - 3,3 mmol/l), kết quả này so với các tác giả khác cũng đo ở phụ nữ bình thường mang thai ở 3 tháng đầu không có sự khác biệt.
Kết quả thu được trong nhóm nghiên cứu thấy rằng, nồng độ hormone tuyến giáp FT3, FT4 và TRAb tăng so với nhóm chứng có ý nghĩa thống kê với p<0,001. Nồng độ hormone tuyến yên TSH giảm so với nhóm chứng có ý nghĩa thống kê với p<0,001.
So sánh kết quả xét nghiệm hormone tuyến giáp, TSH, TRAb trước điều trị của một số tác giả:
Bảng 4.5. So sánh tỷ lệ nồng độ hormone tuyến giáp (FT3, FT4), tuyến yên TSH và TRAb so với các tác giả khác.
Tác giả FT3 ↑ (%) FT4 ↑ (%) TSH ↓ (%) TRAb ↑ (%) Đối tượng Nguyễn Thị Thu Hương (n=221) 94,1 95,1 100 93,6 BN chẩn đoán lần đầu Ngô Thị Phượng (n=157) [47] > 95 100 > 95 BN đang điều trị Nguyễn Khoa Diệu
Vân (n=70) [47] 100 100 100
BN mới chẩn đoán Chúng tôi (n=33) 74,2 57,6 100 >95
Kết quả nồng độ FT3, FT4 trong nghiên cứu này không phù hợp với kết quả của một số tác giả như: Nguyễn Khoa Diệu Vân [4], Ngô Thị Phượng [47], Nguyễn Thị Thu Hương … trong đó đối tượng nghiên cứu của các tác giả này chủ yếu là BN Basedow chẩn đoán lần đầu không mang thai nên nồng độ hormone tuyến giáp tăng cao, trong khi đó, nghiên cứu của tôi chủ yếu trên đối tượng BN Basedow đang điều trị, đa số BN đang điều trị nội khoa bằng thuốc kháng giáp trạng tổng hợp chiếm tỷ lệ 86,2%, nên hormone tuyến giáp FT4 bị ức chế tổng hợp và giải phóng vào máu do vậy nồng độ đo được thấp hơn các tác giả khác. Sau khi được điều trị bằng thuốc kháng giáp trạng tổng hợp, nồng độ hormone tuyến giáp FT4 giảm so với trước điều trị có ý nghĩa thống kê với p<0,001.
Nồng độ hormone tuyến yên TSH giảm ở tất cả BN so với nhóm chứng có ý nghĩa thông kê với p<0,001, kết quả phù hợp với kết quả nghiên cứu của các tác giả khác như: Nguyễn Khoa Diệu Vân , Ngô Thị Phượng , Nguyễn Thị Thu Hương … vì khi quá trình tổng hợp và bài tiết hormone vào máu tăng
thì theo cơ chế feedback nồng độ hormone tuyến giáp ức chế tuyến yên nên TSH giảm hoặc không đo được. Sau khi được điều trị bằng thuốc kháng giáp trạng tổng hợp dẫn đến tuyến giáp bị ức chế, làm giảm nồng độ hormone giáp trong máu, theo cơ chế feedback tuyến yên không còn bị ức chế nên nồng độ hormone tuyến yên TSH tăng lên so với trước điều trị có ý nghĩa thống kê với p<0,001. Như chúng ta đã biết quá trình mang thai là 1 stress đối với cơ thể đặc biệt là tuyến giáp, từ khi thụ thai cho đến khi thai làm tổ và phát triển trong buồng tử cung thì giai đoạn 3 tháng đầu của thai kỳ, tác động của stress làm cho quá trình mang thai ở giai đoạn này nặng nề nhất. Mang thai là 1 nguyên nhân gây khởi phát quá trình tự miễn của tuyến giáp gây nên ức chế đặc hiệu tế bào T ức chế (T suppressor: Ts), làm cho tế bào T hỗ trợ (T helper: Th) được giải phóng. Tế bào T hỗ trợ sản xuất ra Interferon γ (INF-γ) kích thích gây trình diện kháng nguyên HLA-DR lên bề mặt tế bào tuyến giáp ngoài ra cũng kích thích tế bào lympho B sản xuất ra tự kháng thể kích thích tuyến giáp (TSAb: TSH Stimulating Auto-antibody). TSAb gắn lên Receptor của TSH trên màng tế bào tuyến giáp kích thích tế bào tuyến giáp tăng cường tổng hợp và giải phóng hormon tuyến giáp vào máu gây nên triệu chứng cường giáp trên lâm sàng .
Kháng thể kháng thụ thể TSH trong nhóm nghiên cứu tăng cao chiếm 100% ở BN nghiên cứu phù hợp với nghiên cứu của các tác giả khác là TRAb tăng đặc hiệu cho bệnh Basedow > 90%. TRAb tăng ở hầu hết các BN Basedow không phụ thuộc vào tuổi, giới tính vì vậy đây là xét nghiệm có giá trị chẩn đoán xác định và theo dõi tiên lượng bệnh Basedow . Theo tác giả Phan Huy Anh Vũ (2007) TRAb tăng cao có giá trị trong chẩn đoán xác định bệnh và nếu TRAb càng cao khả năng tái phát của bệnh càng cao. Sau khi được theo dõi và điều trị thuốc kháng giáp trạng tổng hợp, cùng với sự phát triển của thai nhi ở quý 2 đã dần dần hoàn thiện về cấu trúc cũng như chức
năng, hCG giảm dần, đến tuần 16 - 20 nồng độ hCG rất thấp và duy trì ở mức này trong suốt thời gian còn lại của thời kỳ mang thai. Cơ thể mẹ dần thích nghi với stress do mang thai gây nên đối với tuyến giáp dẫn đến giảm sự hoạt động của hệ thống trong cơ thể làm giảm sự hình thành các kháng thể kháng thụ thể TSH, kết quả là sau khi điều trị nồng độ TRAb giảm so với trước điều trị p<0,05. Kết quả này cũng phù hợp với các tác giả khác như Nguyễn Khoa Diệu Vân, Nguyễn Thị Thu Hương, Ngô Thị Bích Phượng… đối tượng nghiên cứu của các tác giả là BN Basedow không mang thai mới chẩn đoán, còn đối tượng trong nghiên cứu của chúng tôi chủ yếu đã được chẩn đoán trước đó và đang điều trị thuốc kháng giáp trạng tổng hợp nên có sự khác biệt. Sau khi được chẩn đoán, theo dõi và điều trị 11,98 ± 0,69 tuần thì nồng độ hormone tuyến giáp, TRAb giảm xuống có sự khác biệt so với trước điều trị (p<0,001), nồng độ TSH tăng lên cao hơn so với trước điều trị (p<0,001). Kết quả này cũng phù hợp với kết quả của tác giả Ngô Thị Phượng khi nghiên cứu ở nhóm đối tượng BN Basedow không mang thai.
* Nồng độ TRAb
Sự giảm nồng độ TRAb trong nghiên cứu trước điều trị giảm so với nhóm sau điều trị là có ý nghĩa thống kê với p<0,001. Nồng độ TRAb trong nghiên cứu của chúng tôi có sự khác biệt với Nguyễn Khoa Diệu Vân, trong nghiên cứu của tác giả thấy sự thay đổi nồng độ TRAb trước và sau điều trị 2 tháng không có sự khác biệt (p>0,05) . Trong nghiên cứu này, mặc dù đối tượng nghiên cứu của chúng tôi chủ yếu nhóm BN trước đó đang điều trị Basedow, sau khi được theo dõi và điều trị bằng thuốc kháng giáp trạng tổng hợp, cùng với quá trình phát triển của thai nhi theo thời gian, sang quý 2 thai nhi đã hoàn thiện về mặt cấu trúc và cơ quan của thai nhi đặc biệt là ở giai đoạn tuần 22 đến tuần 26, tuyến giáp thai nhi đã phát triển hoàn chỉnh, thai nhi tự tổng hợp và bài tiết hormone tuyến giáp, được kiểm soát bởi tuyến yên
theo cơ chế feedback do vậy thai nhi tự kiểm soát được nhu cầu về hormone tuyến giáp. Mặt khác, cùng với sự hoàn thiện về hoạt động tuyến giáp của thai nhi thì cơ thể người mẹ cũng giảm dần sự tác động của stress do thai nhi gây ra, đã ổn định về mặt nội tiết, hCG giảm còn rất thấp, nồng độ hormone tuyến yên TSH tăng lên sau khi điều trị, sẽ cạnh tranh với kháng thể kháng thụ thể TSH nên nồng độ kháng thể kháng thụ thể giảm xuống . Đây có lẽ là cơ chế làm cho giảm TRAb.
Trong nghiên cứu này, tỷ lệ BN có tăng TRAb trên giới hạn bình thường cả trước và sau 12 tuần theo dõi đều 100%. Tuy nhiên nồng độ TRAB huyết thanh lại giảm có ý nghĩa thống kê sau điều trị. Điều này cho thấy, mặc dù trên lâm sàng các triệu chứng cường giáp đã giảm đi đáng kể đạt tiêu chuẩn bình giáp, nồng độ hormon FT3, FT4 giảm về bình thường, nhưng về mặt bệnh học thì bệnh Basedow vẫn chưa được khống chế, kháng thể kháng thụ thể TSH vẫn còn lưu hành trong máu với nồng độ cao, thì khả năng cường giáp sẽ bùng phát trở lại, Hơn nữa TRAb có khả năng qua được hàng rào rau thai vào thai nhi, nếu như chúng ta không tiếp tục điều trị tốt bệnh Basedow mẹ thì các nguy cơ biến chứng cường giáp thai nhi sẽ tăng cao, ảnh hưởng đến sự phát triển của thai nhi trong những thời kỳ tiếp theo. Trong nghiên cứu này cũng như các khảo sát của nhiều tác giả khác đều nhận thấy, nồng độ TRAb ở thai phụ bình thường vào khoảng tuần thứ 8-11 thai kỳ tăng cao hơn so với bình thường, điều này có thể có nguyên nhân do cường giáp thai nhi. Đến khoảng tuần thứ 24 - 26 của thai kỳ trục dưới đồi - tuyến yên - tuyến giáp của thai nhi hoạt động ổn định, nồng độ TRAb huyết thanh bắt đầu giảm dần về bình thường. Các đối tượng nghiên cứu của chúng tôi được khảo sát lại nồng độ TRAb lần thứ 2 vào cũng vào khoảng thời gian tuần thứ 24 - 25 của thai kỳ, tuy nhiên nồng độ TRAb trong huyết thanh mẹ vẫn ở mức cao, điều này cho thấy, ở những trường hợp này nồng độ TRAb tăng cao là do bệnh tự
miễn dịch Basedow chứ không phải do phản ứng của quá trình mang thai sinh lý của mẹ. Vì vây, những thai phụ này tuy trên lâm sàng đã đạt được bình giáp, xét nghiêm FT3, FT4, TSH về giới hạn cho phép, nhưng vẫn cần phải tiếp tục tầm soát nồng độ TRAb trong những tháng tiếp theo của quá trình thai kỳ, nhằm đẳm bảo quá trình mang thai an toàn cho cả mẹ và thai nhi.
* Các chỉ số sinh hóa và huyết học
Ngoài các tiêu chí đánh giá mục tiêu nghiên cứu chúng tôi còn theo dõi thêm các chỉ số sinh hóa (đường máu, men gan) và các chỉ số huyết học (hồng cầu, huyết sắc tố, hematocrit, số lượng bạch cầu, bạch cầu đa nhân trung tính, tiểu cầu) để theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốc kháng giáp trạng tổng hợp trong quá trình điều trị. Vì theo 1 số tác giả nghiên cứu thấy rằng, thuốc kháng giáp trạng tổng hợp độc với gan hay gặp là propythiouracil (PTU) đã gây viêm gan nhiễm độc hoặc một số trường hợp viêm gan nặng phải ghép gan, đặc biệt đã có 1 - 2 trường hợp đã tử vong . Ngoài ra, propythiouracil còn có thể gây nên giảm bạch cầu nhưng không hay gặp như nhóm Imidazol . Chúng tôi tiến hành khảo sát các chỉ số sinh hóa - huyết học để lựu chọn phương pháp điều trị và theo dõi cho BN, các chỉ số trên được theo dõi sau 2 - 4 tuần sử dụng thuốc kháng giáp trạng tổng hợp trong giai đoạn đầu và giai đoạn sau khoảng 4 - 6 tuần kết quả thấy:
Đối với nồng độ đường huyết trung bình của BN nhóm nghiên cứu trước và sau khi điều trị đều nằm trong giới hạn bình thường, không có sự khác biệt với p>0,05. Trong nhóm nghiên cứu có 2 BN (6,1%) có mức đường huyết > 6,0 mmol/l đã được theo dõi lại sau 4 tuần điều trị kết quả xét nghiệm lại, đường huyết nằm trong giá trị bình thường. Hormone tuyến giáp có tác dụng lên chuyển hóa glucid gây nên tăng đường huyết triệu chứng. BN trong nghiên cứu của chúng tôi là phụ nữ mang thai đang điều trị Basedow do nồng độ hormone tuyến giáp tăng cao gây nên tăng đường huyết triệu chứng, do đó
dễ nhầm với chẩn đoán đái tháo đường đặc biệt là các bác sỹ không phải chuyên khoa nội tiết.
Đối với men gan, trong nghiên cứu của chúng tôi tất cả BN lựa chọn vào nghiên cứu đều có men gan (GOT/GPT) nằm trong giá trị bình thường và theo dõi chức năng gan của nhóm nghiên cứu 4 - 6 tuần/lần, thấy chức năng gan đều nằm trong giới hạn bình thường, không có BN nào tăng men gan và sau 12 tuần điều trị bằng PTU men gan sau điều trị không tăng so với trước điều trị. GOT và GPT là những chỉ số quan trọng để theo dõi quá trình điều trị cho nhóm nghiên cứu do kháng giáp trạng tổng hợp gây độc với gan là hay gặp có thể gây tăng men gan, viêm gan cấp, suy gan… nặng hơn nữa nhưng ít gặp là có thể gây tử vong ,[68].
Đối với chỉ số bạch cầu và bạch cầu hạt trung tính, trong nghiên cứu tất cả BN trong nhóm trước điều trị số lượng bạch cầu trong máu nằm trong giới hạn trên của bình thường với giá trị trung bình 8,3 ± 1,89 G/l và số lượng bạch cầu đa nhân trung tính cũng nằm trong giới hạn bình thường 5,75 ± 1,81 G/l, tất cả BN trong nhóm nghiên cứu chúng tôi đều tiến hành kiểm tra lại công thức bạch cầu sau 2 - 4 tuần đầu điều trị tất cả đều nằm trong giới hạn bình thường, và theo dõi trong quá trình điều trị chúng tôi đều cho BN kiểm tra công thức bạch cầu 4 - 6 tuần/lần. Tất cả các lần kiểm tra số lượng bạch cầu đa nhân trung tính luôn > 3 G/l và sau 12 tuần điều trị thì sự thay đổi của số lượng bạch cầu toàn phần và bạch cầu đa nhân trung tính giảm có ý nghĩa thống kê với p<0,05 (bạch cầu) và p<0,001 (bạch cầu đa nhân trung tính) nhưng tại sao lại giảm sau điều trị điều này có thể được giải thích như sau: thứ nhất, đây có phải do tác dụng của thuốc kháng giáp trạng tổng hợp PTU hay không? chúng tôi chưa loại trừ nguyên nhân này mặc dù tỷ lệ gặp giảm bạch cầu do thuốc kháng giáp trạng tổng hợp nhóm thiouracil thấp hơn so với nhóm imidazole nhưng qua theo dõi công thức bạch cầu chúng tôi thấy rằng
những lần kiểm tra tiếp theo sau điều trị công thức bạch cầu luôn luôn ổn định trên giá trị bình thường đặc biệt là số lượng bạch cầu đa nhân trung tính > 4G/l do vậy chúng tôi vẫn sử dụng PTU cho BN. Thứ 2, là có hiện tượng tăng bạch cầu sinh lý khi mang thai, như chúng ta đã biết mang thai ảnh hưởng tới tất cả hệ thống sinh lý của người phụ nữ, những thay đổi trong chức năng miễn dịch cân bằng nội tiết tố có thể làm cho người phụ nữ dễ bị nhiễm trùng: nhiễm trùng tiết niệu, nhiễm trùng răng miệng, da… nên cơ thể phải tăng đáp ứng miễn dịch bằng cách tăng cường hàng rào bảo vệ, hàng rào đó là bạch cầu và bạch cầu đa nhân trung tính… Hơn nữa, sau giai đoạn 3 tháng đầu hệ miễn dịch của cơ thể người phụ nữ đã ổn định hàng rào bảo vệ cơ thể đã có miễn dịch với các tác nhân nhiễm trùng nên ít bị nhiễm trùng hơn và bạch cầu lại về giá trị bình thường.
Đối với chỉ số hồng cầu, không có sự khác biệt giữa chỉ số hồng cầu trong nhóm nghiên cứu trước và sau khi điều trị với p>0,05. Đối với chỉ số hematocrit, không có sự khác biệt về chỉ số hematocrit của nhóm nghiên cứu trước và sau điều trị với p>0,05. Đối với chỉ số tiểu cầu cũng không có sự thay đổi với p> 0,05. Đối với chỉ số huyết sắc tố, có sự thay đổi nồng độ huyết sắc tố trong nhóm nghiên cứu trước và sau điều trị, sau 12 tuần theo dõi nồng độ huyết sắc tố giảm có ý nghĩa thống kê p<0,001. Nguyên nhân thiếu