Chương 1 : Cơ sở lý thuyết
2.2.3. Vai trò của LDL trong việc gắn với proteoglycan thành động
Trong điều kiện có khả năng hình thành các lipoprotein gây XVĐM, ví dụ như; nồng độ LDL (l,044<đ<1,063) là >100mg/dl, đồng thời nồng độ triglycerid cao và HDL-C thấp. Khi đó LDL có kích thước nhỏ, tỷ trọng lớn sẽ gắn dễ dàng hơn với proteoglycan tíiành động mạch so với LDL kích thước lớn. Do vậy, thời gian cư trú của loại LDL này trong thành động mạch cũng lâu hom, có khả năng cao hơn hình ứiành mảng xơ vữa [9],
2.J. ỨNG DỤNG NHỮNG KẾT QUẢ NGHIÊN c ử u TRÊN
TRONG mực TÉ LÂM SÀNG CHÂN ĐOẢN BỆNH XVĐM
HIỆN NAY:
Hiện nay, khoa học đã đưa ra những tiêu chuẩn chẩn đoán mới về nguy cơ mắc bệnh XVĐM. Bên cạnh những xét nghiệm điển hình và những tiêu chuẩn chẩn đoán đã trình bầy ở trên, việc đánh giá các yếu tố nguy cơ bắt đầu dựa ừên hệ thống Lipoprint. Đây là hệ thống có thể xác định nhanh chóng lượng cholesterol trong các nhóm phân loại LDL, HDL, VLDL, IDL trong vòng không quá 3 giờ [90]. Nguyên lý hoạt động của hệ ứiống là: phân tách các lipoprotein thành các nhóm, phân nhóm khác nhau dựa trên phương pháp điện di trên giá polyacrylamid. Sau đó định lượng cholesterol ừong từng phân nhóm [57,124],
me HOt Syrtwn constefc oí t » »oQienl tót. pieporoftDfi fock, p«pora»on
ơìonềữ«, pQwsf fiipply. scõnner and conqMiw.
Hình 15. Hệ thống Lipoprỉnt
Theo hình 16, 17 căn cứ vào LDL-C, HDL-C, VLDL-C, IDL-C đo được so với giá trị tham chiếu để đánh giá nguy cơ thấp hay cao [57]. Giá ừị tham chiếu thu được là từ kinh nghiệm trên thực tế lâm sàng. Cơ sở khoa học của hệ tíiống này dựa vào những kết luận từ các nghiên cứu đã ứình bày ở trên. Đó là: lượng cholesterol trong các LDL nặng, kích thước nhỏ càng cao hay lượng cholesterol trong HDL kích thước nhỏ càng nhiều thì có nguy cơ càng cao bị các chứng rối loạn lipid trong cơ thể và cũng có nguy cơ cho bệnh XVĐM.
43 5/ 2f2002 S A M P L E : C boí> *st*rol O w « f i t i m e r n x L I P O P R I N / * ^ S Y S T E M vtot MID c e 3 4LDL5 6 Ĩ N G U Y C O C A O C h o i m g d L Í « I S 9 7 1 7 1 4 n 1 3 1 7 1 3 6 Hi iUn tr | t h H m f ~ 2 2 H --- 15 ...Ì.... Ỡ...0...¥ c i'iie ii
LOt Ptofrt«: Í : » : VĨ T^ A {pr«s4;nc€of stn«li,d«>)S«LDL)
T o i« l C h o i. : m U 2 Ù Ồ )
L D L -C h o K (Irtỏ/đl/; 1 2 2 Ị Í !3 o 5 * •
HD L
41
4«
Hinh 16. Lượng cholesterol trong các lipoprotein Ở người có nguy cơ cao mắc bệnh XVĐM (giá trị đại diện cho một mẫu nghiên cứu) [57]
Hình 17. Lượng cholesterol trong các lipoprotein ở người có nguy cơ thấp mắc bệnh XVĐM (giá trị đại diện cho một mẫu nghiên cứu) [57]
Theo hình 16,17 khi mầu đỏ (lượng cholesterol trong các LDL kích thước nhỏ) càng nhiều thi người đó càng có nguy cơ cao mắc bệnh XVĐM. Đối với HDL, khi lượng cholesterol trong loại HDL có kích thước lớn càng nhiều (mầu xanh sáng hơn) thì người đó có nguy cơ thấp hơn.
2.4. ỬNG DỤNG TRONG ĐẢNH GIẢ HIỆU QUẢ CÁC THVÔC
ĐIÈU TRỊ TÌNH TRẠNG RÓI LOẠN LIPID LIÊN QUAN ĐẾN
BỆNHXVĐM.
2.4.1. Fluvastatin
Các thuốc ức chế HMG-reductase làm giảm tổng hợp cholesterol trong cơ thể và giảm nồng độ lipid trong các LDL nặng (LDL5, LDL6). Do đó làm giảm nguy cơ cũng như cải thiện tình trạng bệnh XVĐM [105]. Điển hình là ví dụ của Fluvastatin. Trong đó, Fluvastatin không chỉ làm giảm LDL-C mà còn làm tăng HDL-C. Sử dụng Fluvastatin ở liều thích hợp làm giảm 40-45% luợng lipid và giảm ApoB trong LDL5. Trong LDL6, ApoB giảm 36-42%, triglycerid giảm 25 %. Các LDLl, LDL2 không bị ảnh hưởng đáng kể [82],
2.4.2. Ciofibrat
Khi sử dụng Clofibrat ở những người bị rối loạn lipid trong cơ thể và có nguy cơ bị XVĐM thu được kết quả; Clofibrat làm tăng lượng vitamin E trong LDL. Thuốc còn làm tăng khoảng thòi gian LDL bị oxy hóa trong thử nghiệm invitro, đồng nghĩa với việc làm chậm lại quá trình hình thành mảng xơ vữa [40 .
2.4.3. Gemfibrozil
Gemfibrozil là thuốc thuộc nhóm các PPAR agonists (Peroxisome proliferator -activated receptors), là chất chủ vận trên receptor điều hoà sự biểu hiện của gen liên quan đến chuyển hoá lipid, carbohydrat. Tiến hành nghiên cứu sử dụng Gemfibrozil trong 3 tháng trên bệnh nhân bị tăng triglycerid. Kết quả thu được như sau: Gemfibrozil làm tăng hoạt tính của
45
ỉipoprotein lipase khoảng 18,2 %, tăng hoạt tính hepatic lipase khoảng 19,6 %, hoạt tính của CETP tăng khoảng 15,8 %. Những thay đổi này dẫn đến tăng HDL-C (11,1 %), tăng tạo ra HDL3, ApoA-II, giảm triglycerid...[64,77].
2.4.4. Niacin
Niacin có thể dùng một minh hoặc phối hợp với các thuốc hạ lipid máu khác. Niacin làm giảm nồng độ triglycerid, tăng nồng độ HDL-C và ApoA-I. Niacin còn làm thay đổi đáng kể kích thước các HDL. Sự phân bố tỷ trọng giữa các loại HDL trong huyết tương và nồng độ ApoA-I trong các HDL cũng thay đổi. Sử dụng Niacin cùng với Simvastatm làm ứiu hẹp dần tổ chức xơ vữa, giảm tình trạng bệnh. Cơ chế tác dụng này của Niacin đang được tiếp tục nghiên cứu trong đó nhiều khả năng là do Niacm làm tăng tạo ra nhóm các HDL kích thước lớn -HDL2b [77],
• Ngoài ra còn có nhiều nghiên cứu đang đựơc tiến hành trong đảnh giá
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• Kết luận:
Với những mục tiêu đề ra, chủng tôi đưa ra được những kết luận sau;
Tồng quan về lipoprotein và bệnh xơ vữa động mạch
Theo tỷ trọng, lipoprotein được phân loại thàiứi Chylomicron, VLDL, LDL, IDL, HDL. Trong đó, LDL là lipoprotein gây XVĐM, HDL có vai trò bảo vệ cơ thể chống XVĐM. Nghiên cứu sâu hơn về LDL, HDL người ta thấy rằng: LDL còn có thể được phân loại thành 7 nhóm (LDL1-LDL7), HDL phân thành 14 nhóm (HDL1-HDL14). Hơn nữa, giữa các loại LDL, HDL còn có quá trình chuyển hoá qua lại lẫn Iihau. Vì bệnh XVĐM là bệnh liên quan đến rối loạn chuyển hoá lipid trong cơ thể, nên những bất thường của các loại LDL, HDL trong huyết tương chính là cơ sở tìỊTC tiếp phản ánh tình trạng bệnh.
Tỏng quan về vai trò của HDL, LDL trong bệnh xơ vữa động mạch
Hiện nay, có nhiều hướng nghiên cứu trong việc giải thích vai ứò “tốt” của HDL-C và “xấu” của LDL-C. Những nghiên cứu được đề cập đến trong đề tài hầu hết khẳng định rằng: cần phải xác định lượng cholesterol trong từng nhóm phân loại LDL, HDL chứ không chỉ dựa vào lượng cholesterol trong toàn bộ các HDL, LDL để đánh giá nguy cơ cho bệnh XVĐM như tìirớc đây. Bên cạnh đó, ngoài vai trò của HDL-C, LDL-C, các yếu tố khác trong thành phần cấu tạo và cấu trúc của HDL, LDL cũng phản ánh những nguy cơ khác nhau bị bệnh XVĐM.
Tuy nhiên, nhờ sự phù hợp với những kết quả trên thực tế lâm sàng nên có thể kết luận rằng; nồng độ cholesterol cao trong LDL nhỏ, nặng hay nồng độ cholesterol cao trong HDL nhỏ, nặng đều là nguy cơ bị mắc bệnh xơ vữa động mạch.
47
Tổng quan về tiêu chuẩn chẩn đoán nguy cơ mắc bệnh XVĐM:
Việc chẩn đoán nguy cơ mắc bệnh XVĐM dựa vào đo nồng độ HDL-C, LDL-C, Triglycerid, Cholesterol toàn phần...như trước đây đã không còn thực sự hiệu quả. Gần đây, sự ra đời của hệ thống Lipoprint nhằm xác định lượng cholesterol trong từng nhóm phân loại HDL, LDL, VLDL, IDL đã trở thành công cụ hữu ích trong việc chần đoán tương đối chính xác nguy cơ và mức độ tiến triển của bệnh XVĐM. Tiêu chuẩn chẩn đoán dựa trên hệ thống Lipoprint ữinh bầy trong đề tài đã được FDA thông qua và sử dụng rộng rãi. Vì thế hệ thống Lipoprint cần nhanh chóng được áp dụng ữong thực hành y tế ở nước ta.
• Kiến nghị:
Trên cơ sở những phát hiện mới về lipoprotem nói riêng và đặc biệt là về HDL, LDL ở trên, xin đề xuất hướng mở rộng của đề tài như sau:
— Nghiên cứu việc có hay không khi lượng cholesterol trong LDL nặng- kích thước nhỏ tăng cao có làm ảnh hưởng gì đến lưọng cholesterol trong HDL hoặc có làm thay đổi thành phầii HDL trong huyết tương hay không và ngược lại.
— Nghiên cứu sâu hoTi về đánh giá việc sử dụng các thuốc điều trị rối loạn lipid máu đến sự thay đổi lipoprotein trong huyết tương, đặc biệt ià các LDL, HDL. Trên cơ sở đó đánh giá việc sử dụng liều của tìmg thuốc, hoặc phối hợp các thuốc trong điều trị bệnh xơ vữa động mạch.
— Trên cơ sở chuyển hoá giữa các lipoprotein, trong đó có chuyển hoá giữa các LDL và HDL, để tìm ra những nhóm thuốc mới có khả năng iàm tăng các LDL, HDL tốt, giảm lượng LDL, HDL xấu trong điều trị bệnh xơ vữa động mạch.
1. Bộ môn miễn dịch - sinh lý bệnh (2003), Miễn dịch học, Nhà xuất bản y học, Hà nội.
2. Trần Phưong Hạnh, Nguyễn Sào Trung (2009), Giải phẫu bệnh học,
Nhà xuất bản giáo dục, Hà Nội.
3. Hoàng Thị Kim Huyền (2001), Dược lâm sàng và điều trị, Nhà xuất bản y học, Hà Nội.
4. Đặng Phưong Kiệt (2002), Bách khoa y học phổ thông, Nhà xuất bản y học, Hà Nội.
5. Lê Đình Sáng (2009), Bách khoa y học, Trưòng đại học y Hà Nội, Hà Nội.
6. Phạm Song, Nguyễn Hữu Quỳnh (2000), Bách khoa thư bệnh học, Nhà xuất bản từ điển bách khoa- tập 2, Hà Nội.
7. Nguyễn Xuân Thắng (2005), Hoá sinh học, Nhà xuất bản y học, Hà Nội.
8. Trưòng đại học y hà nội-các bộ môn nội (1998), Bài giảng bệnh học nội
khoa, Nhà xuất bản y học-tập II, Hà Nội.
Tiếng Anh
9. Anber V, Griffin B.A, McConnell M, Packard C.J, Shepherd J (1996), “Influence of plasma lipid and LDL-subfraction profile on the interaction between low density lipoprotein with human arterial wall proteoglycans”,
Atherosclerosis, 124 (2), pp. 261-271.
10. Anderson D.w, Nichols A.v, Forte T.M, Lindgren F.T (1977), “Particle distribution of human serum high density lipoproteins”, Biochim.
11. Asztalos B.F, Collins D, Cupples L.A, et al (2005), “Value of high-
density lipoprotein (HDL) subpopulations in predicting recurrent
cardiovascular events in the Veterans Affairs HDL Intervention Trial”,
Arterioscler Thromb Vase Biol, 25 (10), pp. 2185-2191.
12. Asztalos B.F, Horvath K.V, Kajinami K, et al (2004), “Apolipoprotein composition of HDL in cholesteryl ester transfer protein deficiency”, J Lipid Res, 45 (3), pp. 448^55.
13. Asztalos B.F, Horvath K.V, McNamara J.R, et al (2002), “Comparing the effects of five different statins on the HDL subpopulation profiles of coronary heart disease patients”. Atherosclerosis, 164 (2), pp. 361-369.
14. Asztalos B.F, Horvath K.V, McNamara J.R, et al (2002), “Effects of atorvastatin on the HDL subpopulation profile of coronary heart disease patients”, J Lipid Res, 43 (10), pp. 1701-1707.
15. Austin M.A, King M.C, Vranizan K.M, Krauss R.M (1990), “Atherogenic lipoprotein phenotype. A proposed genetic marker for coronary heart disease risk”. Circulation, 82 (2), pp. 495-506.
16. Babig A.V, Gebicki J.M, Sullivan D.R (1990 ), ”Vitamin E content and low density lipoprotein oxidizability induced by free radicals”,
Atherosclerosis, 81 (3), pp. 175-182.
17. Baron R.B, Browner W.S (1998), Lipid Abnormalities, Edition Stephen McPhee 37‘^, Stamford.
18. Barter P (2004), “Metabolic abnormalitis: high-density lipoproteins”,
Endocronology and metabolism clinics o f north america, 33 (2), pp. 393-403.
19. Barter P (2005), “The role of HDL-cholesterol in preventing atherosclerosis disease”, European Heart Journal Supplements, 7.
21. Bhagavan N.V (1992), Medical Biochemistry, Jones and Bartlett Pub- 1®‘ edition, London.
22. Blanche P.J, Gong E.I, Forte T.M et al (1981), “Characterization of human high-density lipoproteins by gradient gel electrophoresis”, Biochim
Biophys Acta, 665 (3), pp. 408-419.
23. Brown G, Albers J.J, Fisher L.D, Schaffer S.M, Lin J.T, Kaplan C, Zhao X.Q, Bisson B.D, Fitzpattrick V.F, Dodge H.T (1990), “Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B”, The new England journal o f medicine,
323, pp. 1289-1298.
24. Calabresi L, Gomaraschi M, Villa B et al (2002), “Elevated soluble cellular adhesion molecules in subjects with low HDL-C”, Aterioscler
Thromb Vase Biol, 22 (4), pp. 656-661.
25. Campos H, Arnold K.S, Balestra M.E, et al (1996), “Differences in receptor binding of LDL subfractions”, Arterioscler Thromb Vase Biol, 16 (6), pp. 794-801.
26. Carew T.E, Koschinsky T, Hayes S.B, Steinberg D (1976), “A mechanism by which high density lipoproteins may slow the atherogenic process”, Lancet, 1 (7973), pp. 1315-1317.
27. Chahboun S, Tallineau. C, Pontcharraud R, Guettier A, Piriou A (1990), “Polyunsaturated fatty acid profiles and a-tocoferol levels in plasma and whole blood incubated with copper. Evidence of inhibition of lipoperoxidation in plasma by hemolysate”, Biochim.Biophys.Acta, 1042 (3), pp. 324-329.
28. Champe P.C, Harvey R.A, Ferrier D.R (2007), Lippincott’s Illustrated
Review: Biochemistry, Lippincott Williams & Wilkins-4‘*^ edition, London.
29. Chasman D.I, Posada D, Subrahmanyan L, Cook N.R, Stanton V.P, Ridker P.M (2004), "Pharmacogenetic study of statin therapy and cholesterol reduction", Journal o f the american medical association, 291 (23), pp. 2821- 2827.
30. Cheung M.C, Albers J.J (1984), “Characterization of lipoprotein particles isolated by immunoafflnity chromatography. Particles containing A-I and A-II and particles containing A-I but no A-II”, J Biol Chem, 259 (19), pp.
12201-12209.
31. Claxton A.J and others (1998), “Association between serum total cholesterol and HIV infection in a high-risk cohort of young men”, Journal o f
acquired immune deficiency syndromes and human retrovirology, 17 (1), pp.
51-57.
32. Clay M.A, Pyle D.H, Rye K.A et al (2001), “Time sequence of the
inhibition of endothelial adhesion molecule expression by reconstituted high-
density lipoproteins”. Atherosclerosis, 157 (1), pp. 23-29.
33. Cockerill G.W, Huehns T.Y, Weerasinghe A et al (2001), “Elevation of plasma high-density lipoprotein concentration reduces interleukin-1- induced expression of E-selectin in an invitro model of acute inflamation”.
Circulation, 103(1), pp. 108-112.
34. Cockerill G.W, Rye K.A, Gamble J.R et al (1995), “High-density lipoproteins inhibit cytokine-induced expression of endothelial adhesion
mo\Qcu\Qs'’\ Arterioscler Thromb Vase Biol, 15 (11), pp. 1987-1994.
35. Cockerill G.W, Saklatvala J, Ridley S.H et al (1999), “High-density lipoproteins differentially modulate cytokine-induced expression of E-selectin
Williams & Wilkins- 4* edition, London.
38. Deckelbaum R.J, Granot E, Oschry Y, Rose L, Eisenberg S (1984), “Plasma triglyceride determines structure-composition in low and high density lipoproteins”. Arteriosclerosis, 4, pp. 225-231.
39. De Graaf J, Hak-Lemmers H.L, Hectors M.P, Demacker P.N, Hendriks J.C and Stalenhoef A.F (1991), ”Enhanced susceptibility to in vitro oxidation of the dense low density lipoprotein subfraction in healthy subjects”, Ateriosclerosis Thrombosis Vascular Biology, 11, pp. 298-306.
40. De Graaf J, Hendriks J.C, Demacker P.N, Stalenhoef A.F (1993), “Identification of multiple dense LDL subfractions with enhanced susceptibility to invitro oxidation among hypertriglyceridemic subjects. Normalization after clofibrat treatment”, Aterioscler. Thromb. Vase.Biol, 13 (5), pp. 712-719.
41. De Lalla O.F, Gofman J.W (1954), “Ultracentrifugal analysis of serum lipoproteins”, Methods Bio-chem Anal, 1, pp. 459-478.
42. Eggesbo J.B, Hjermann I, Hostmark A.T et al (1993), “Lipopolysaccharide-induced monocyte-procoagulant activity, fibrinopeptid A and PAI-1 levels in persons with high or low levels of HDL-lipoprotein”,
Thromb Res, 70 (2), pp. 161-171.
43. Eisenberg S (1984), “High density lipoprotein metabolism”. Journal
o f lipid research, 25 (10), pp. 1017-1046.
44. Ellington A.A, Kullo I.J (2008), “Atherogenic lipoprotein subprofiling”. Advances in clinical chemistry, 46, pp. 295-317.
45. Endo A (1992), "The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors", J. Lipid Res, 33 (11), pp. 1569-1582.
46. Esterbauer H, Dieber-Rotheneder M, Striegl G, Waeg G (1989 ), “The role of vitamin E and carotenoids in preventing oxidation of low density lipoprotein”, Ann NY Acad Sci, 570, pp. 254-267.
47. Felig P, Frohman L.A (2001), Endocrinology & Metabolism,
McGraw-Hill Medical 4* edition, London.
48. Galeano N.F, Al-Haideri M, Keyserman F, et al (1998), “Small dense low density lipoprotein has increased affinity for LDL receptor-independent cell surface binding sites: a potential mechanism for increased atherogenicity”, J Lipid Res, 39 (6), pp. 1263-1273.
49. Goldberg I.J, Le N.A, Patemiti J.R, Ginsberg H.N, Lindgren F.T, Brown W.V (1982), “Lipoprotein metabolism during acute inhibition of hepatic triglyceride lipase in the cynomolgus monkey”, J. Clin.Invest, 70 (6), pp. 1184-1192.
50. Grayston J.T, Kuo C.C, Campbell L.A, Benditt E.P (1993), “Chlamydia pneumoniae strain TWAR and atherosclerosis”, European
Heart Journal, 14 Suppl K, pp. 66-71.
51. Grin B.A, Packard C.J (1994), “Metabolism of VLDL and LDL subclasses”, Curr Opin Lipidol, 5 (3), pp. 200-206.
52. Groot P.H.E, Scheek L.M, Jansen H (1983), “Liver lipase and high- density lipoprotein. Lipoprotein changes after incubation of human serum with rat liver lipase”, Biochim. Biophys. Acta, 751 (3), pp. 393-400.
53. Grosser J, Schrecker O, Greten H(1981), “Function of hepatic triglyceride lipase in lipoprotein metabolism”, J Lipid Res, 22 (3), pp. 437- 442.
monocyte chemoattractant protein-1-receptor CCR2 is increased in
