Vai trò của HDL liên quan đến bệnh XVĐM được lý giải dựa ữên việc ngăn cản một số giai đoạn trong quá trình hinh thành tể bào bọt. Cụ thể:
• Cockeriỉỉ khẳng định: không phải HDL nào cũng có khả năng phòng
ngừa XVĐM. Các HDL mới sinh hoặc HDL cỏ liên kết với ỉysosphingoỉipid có khả năng ức chế quá trình trình diện của phân tử kểt dính (E-selectin) với bạch cầu đơn nhân. Do đỏ làm chậm quá trình tạo mảng xơ vữa [32- 35,55,79,80,9ỈJ.
Điều này được giải thích cụ thể như sau: HDL ngăn cảii tạo thành sphingosyl-l-phosphat nhờ sphingosylkinase. Sphingosyl-l-phosphat đóng vai trò là trung gian trong quá ữình trình diện của phân tử kết dứứi với bạch cầu đơn nhân [119]. Đã có bằng chứng lâm sàng về sự giảm nồng độ cholesterol trong HDL mới sinh hoặc HDL có lysosphingolipid dẫn đến sự tăng số lượng phân tử kết dính. Điều này cũng có nghĩa nồng độ cholesterol cao ữong loại HDL mới sinh hoặc HDL chứa lysosphmgolipid là tốt trong phòng ngừa XVĐM [24,78’.
37
ĩ>; n riĩí R Ỉ X H > í-ỵ T r i>avH..K>r
Chú thích: LDL-C: Cholesterol trong LDL. MCP-I: Protein hấp dẫn bạch
cầu đơn nhân.
Hình 12.Vai trò của HDL trong quá trình hình thành tế bào bọt
• Có mối liên quan giữa nồng độ HDL-C với quá trình trình diện của
MCP-1. Đổ là:
MCP-1 kết nối với bạch cầu đơn nhân thông qua receptor CCR2. Quá trình kết nối này càng dễ thì tế bào bọt càng dễ tạo thành [55]. Khi nồng độ LDL-C thấp thì sự thay đổi nồng độ HDL-C ít ảnh hưởng đến quá trình trình diện của CCR2. Khi nồng độ LDL-C cao thì có mối tương quan nghịch giữa nồng độ HDL-C và việc trìiih diện của CCR2. Từ đó giải thích tại sao nồng độ HDL-C cao thì tốt trong việc giảm nguy cơ cho bệnh XVĐM [55 .
2.1.2. Vai trò của HDL trong quá trình chống huyết khối:
• HDL cỏ khả năng chống huyết khổi- một biển chứng Hên quan đến bệnh
XVĐM.
Cụ tìiể là: quá trình chống huyết khối là nhờ vai trò của yếu tố hoạt hoá plasminogen của m ô- yếu tố chống huyết khối. Bên cạnh đó còn có yếu tố ức
chế hoạt hoá plasminogen (PAI-l)-yếu tố gây huyết khối. Khi nồng độ HDL-
c
giảm thi dẫn đến sự tăng PAI-1 trong cơ thể, tăng khả năng tạo huyết khối.• Cỏ mối liên quan giữa HDL2 (HDL2b và HDL2a) hay còn được gọi là
các HDL kích thước ỉởn-ỉarge HDL với quả trình tạo hyyếí khối.
ở những người có lượng cholesterol trong cơ thể cao, khi nồng độ HDL2-C thấp thì nhận thấy nồng độ fibrinogen tăng đồng thời quá trinh kết tập tiểu cầu cũng tăng. Điều này tạo điều kiện thuận lợi cho sự hình thành huyết khối [116],
2.1.3. Vai trò của HDL trong đánh giá mức độ rối loạn lipid của cơ thể có Hên quan đến bệnh XVĐM;
• Việc xác định cholesterol trong toàn bộ các HDL khó có thể đảnh giả
được những yểu tổ nguy cơ cho bệnh tim mạch trong đỏ có XVĐM, mà phải đánh giá dựa trên ỉượng cholesterol trong tìmg nhổm phân loại HDL Cụ thể:
Hệ thống HDL được phân thành 3 nhóm lớn: large-HDL, intermediate- HDL, small-HDL. Nghiên cứu khẳng định: nồng độ large-HDL-C càng cao thì càng tốt và nồng độ small-HDL-C càng nhỏ thì càng tốt. Theo quá trinh chuyển hoá giữa các HDL (hình 10), các large-HDL (HDL2b) nếu càng mang nhiều cholesterol tìiì sẽ có càng nhiều cholesterol được chuyển đến gan cho nên có thể làm giảm nguy cơ bị mắc chứng rối loạn lipid. Đối với các smalỉ- HDL (HDL3), nếu như loại HDL này có càng ít cholesterol thì càng lấy được nhiều cholesterol từ mô và các lipoprotein khác [89,90], Như vậy có nghĩa là; không phải cứ nồng độ cholesterol cao trong HDL thì tốt.
39
Hình 13. Ltrựng cholesterol trong các HDL ở người khoẻ mạnh [90]
2.2. ỨNG DỤNG TRONG CẮC NGHIÊN c ứ u VÈ VAI TRÒ
CỦA LDL LIÊN QUAN ĐÈN BỆNHXVĐM:
ĐÓ là: LDL nặng- kích thước nhỏ có nguy cơ cao hofn hình thành mảng xơ vữa so với LDL nhẹ- kích thước lớn [40,82,113]. Cụ thể như sau:
2.2.1. Vai trò của LDL trong quá trình oxy hóa [58,102,127].
• Khi phân tích kĩ thành phần từng LDL thì thấy: giữa các LDL có lượng
vitamin E kliác nhau. Như đã biết, vitamin E có vai trò làm chậm lại quá ứình
oxy hóa LDL. Hơn nữa, lượng vitamin E giảm dần tìr LDL kích thước lớn đến
LDL kích tìiước nhỏ. Do đó LDL kích thước nhỏ có khả năng tạo thành mảng
xơ vữa cao hơn. Một nghiên cứu gần đây trên 40.000 nani và 80.000 nữ, khi
sử dụng 500-1000 UI vitamin E một ngày đã giảm rõ rệt nguy cơ mắc các
bệnh tim mạch, trong đó có XVĐM [103,110]. Ngoài vitamin E, tìiành phần
các chất chống oxy hóa khác trong các LDL như; licopme, retinoids,
carotenoids...cũng đã được chứng minh là có liên quan đến việc các LDL
nặng, kích thước nhỏ có sự nhạy cảm cao hơn với quá trình oxy hóa
[16,27,39,46].
• Các acid béo chưa bão hòa trong LDL cũng ảnh hưởng đến khả năng bị oxy hóa của LDL. Trong LDL thì acid béo chưa bão hòa có đến 70 % là acid linoleic và khoảng 30 % là acid arachidonic. Acid béo càng chưa bão hòa nhiều thì càng nhạy cảm với quá trình oxy hóa [27]. Các LDL càng nặng, kích thước càng nhỏ thì có lượng acid arachidonic cao hơn các LDL nhẹ. Điều này giải thích tại sao LDL nặng lại bị oxy hóa nhanh hơn LDL nhẹ [39;.
• Ngoài ra, cấu trúc không gian của LDL và thành phần protein, cholesterol tự do, triglycerid, phospholipid trong LDL cũng ảnh hưởng đến quá trình oxy hóa LDL. Tỷ trọng của LDL tăng kèm theo sự giảm của cholesterol tự do, cholesteryl ester, phospholipid và sự tăng nồng độ protein [39]. Ảnh hưỏTig của các yếu tố này đến từứi nhạy cảm của LDL với quá trình
41
oxy hóa đang từng bước được chứng minh. Tuy nhiên, bước đầu có tíiể khảng định rằng; LDL càng nặng thì càng nhạy cảm với quá trình oxy hóa so với LDL nhẹ.
2.2.2. Vai trò của LDL trong việc gắn với receptor LDL ở gan.
LDL nặng thì khả năng gắn vói receptor LDL ở tế bào gan kém hơn các LDL nhẹ [48,51,97,98], Do vậy LDL nặng sẽ tuần hoàn trong máu lâu hơn và có khả năng cao hơn hình thành mảng xơ vữa. Quá trình gắn của LDL vào receptor đặc hiệu (receptor B/E) ở tế bào gan cũng như ở các tế bào khác là nhờ vai trò của Apo B và Apo E trên LDL. Trong đó, Apo E có tính nhạy cảm cao hơn trên receptor so với Apo B [113].
2.2.3. Vai trò của LDL trong việc gắn với proteoglycan thành động mạch.
Trong điều kiện có khả năng hình thành các lipoprotein gây XVĐM, ví dụ như; nồng độ LDL (l,044<đ<1,063) là >100mg/dl, đồng thời nồng độ triglycerid cao và HDL-C thấp. Khi đó LDL có kích thước nhỏ, tỷ trọng lớn sẽ gắn dễ dàng hơn với proteoglycan tíiành động mạch so với LDL kích thước lớn. Do vậy, thời gian cư trú của loại LDL này trong thành động mạch cũng lâu hom, có khả năng cao hơn hình ứiành mảng xơ vữa [9],
2.J. ỨNG DỤNG NHỮNG KẾT QUẢ NGHIÊN c ử u TRÊN
TRONG mực TÉ LÂM SÀNG CHÂN ĐOẢN BỆNH XVĐM
HIỆN NAY:
Hiện nay, khoa học đã đưa ra những tiêu chuẩn chẩn đoán mới về nguy cơ mắc bệnh XVĐM. Bên cạnh những xét nghiệm điển hình và những tiêu chuẩn chẩn đoán đã trình bầy ở trên, việc đánh giá các yếu tố nguy cơ bắt đầu dựa ừên hệ thống Lipoprint. Đây là hệ thống có thể xác định nhanh chóng lượng cholesterol trong các nhóm phân loại LDL, HDL, VLDL, IDL trong vòng không quá 3 giờ [90]. Nguyên lý hoạt động của hệ ứiống là: phân tách các lipoprotein thành các nhóm, phân nhóm khác nhau dựa trên phương pháp điện di trên giá polyacrylamid. Sau đó định lượng cholesterol ừong từng phân nhóm [57,124],
me HOt Syrtwn constefc oí t » »oQienl tót. pieporoftDfi fock, p«pora»on
ơìonềữ«, pQwsf fiipply. scõnner and conqMiw.
Hình 15. Hệ thống Lipoprỉnt
Theo hình 16, 17 căn cứ vào LDL-C, HDL-C, VLDL-C, IDL-C đo được so với giá trị tham chiếu để đánh giá nguy cơ thấp hay cao [57]. Giá ừị tham chiếu thu được là từ kinh nghiệm trên thực tế lâm sàng. Cơ sở khoa học của hệ tíiống này dựa vào những kết luận từ các nghiên cứu đã ứình bày ở trên. Đó là: lượng cholesterol trong các LDL nặng, kích thước nhỏ càng cao hay lượng cholesterol trong HDL kích thước nhỏ càng nhiều thì có nguy cơ càng cao bị các chứng rối loạn lipid trong cơ thể và cũng có nguy cơ cho bệnh XVĐM.
43 5/ 2f2002 S A M P L E : C boí> *st*rol O w « f i t i m e r n x L I P O P R I N / * ^ S Y S T E M vtot MID c e 3 4LDL5 6 Ĩ N G U Y C O C A O C h o i m g d L Í « I S 9 7 1 7 1 4 n 1 3 1 7 1 3 6 Hi iUn tr | t h H m f ~ 2 2 H --- 15 ...Ì.... Ỡ...0...¥ c i'iie ii
LOt Ptofrt«: Í : » : VĨ T^ A {pr«s4;nc€of stn«li,d«>)S«LDL)
T o i« l C h o i. : m U 2 Ù Ồ )
L D L -C h o K (Irtỏ/đl/; 1 2 2 Ị Í !3 o 5 * •
HD L
41
4«
Hinh 16. Lượng cholesterol trong các lipoprotein Ở người có nguy cơ cao mắc bệnh XVĐM (giá trị đại diện cho một mẫu nghiên cứu) [57]
Hình 17. Lượng cholesterol trong các lipoprotein ở người có nguy cơ thấp mắc bệnh XVĐM (giá trị đại diện cho một mẫu nghiên cứu) [57]
Theo hình 16,17 khi mầu đỏ (lượng cholesterol trong các LDL kích thước nhỏ) càng nhiều thi người đó càng có nguy cơ cao mắc bệnh XVĐM. Đối với HDL, khi lượng cholesterol trong loại HDL có kích thước lớn càng nhiều (mầu xanh sáng hơn) thì người đó có nguy cơ thấp hơn.
2.4. ỬNG DỤNG TRONG ĐẢNH GIẢ HIỆU QUẢ CÁC THVÔC
ĐIÈU TRỊ TÌNH TRẠNG RÓI LOẠN LIPID LIÊN QUAN ĐẾN
BỆNHXVĐM.
2.4.1. Fluvastatin
Các thuốc ức chế HMG-reductase làm giảm tổng hợp cholesterol trong cơ thể và giảm nồng độ lipid trong các LDL nặng (LDL5, LDL6). Do đó làm giảm nguy cơ cũng như cải thiện tình trạng bệnh XVĐM [105]. Điển hình là ví dụ của Fluvastatin. Trong đó, Fluvastatin không chỉ làm giảm LDL-C mà còn làm tăng HDL-C. Sử dụng Fluvastatin ở liều thích hợp làm giảm 40-45% luợng lipid và giảm ApoB trong LDL5. Trong LDL6, ApoB giảm 36-42%, triglycerid giảm 25 %. Các LDLl, LDL2 không bị ảnh hưởng đáng kể [82],
2.4.2. Ciofibrat
Khi sử dụng Clofibrat ở những người bị rối loạn lipid trong cơ thể và có nguy cơ bị XVĐM thu được kết quả; Clofibrat làm tăng lượng vitamin E trong LDL. Thuốc còn làm tăng khoảng thòi gian LDL bị oxy hóa trong thử nghiệm invitro, đồng nghĩa với việc làm chậm lại quá trình hình thành mảng xơ vữa [40 .
2.4.3. Gemfibrozil
Gemfibrozil là thuốc thuộc nhóm các PPAR agonists (Peroxisome proliferator -activated receptors), là chất chủ vận trên receptor điều hoà sự biểu hiện của gen liên quan đến chuyển hoá lipid, carbohydrat. Tiến hành nghiên cứu sử dụng Gemfibrozil trong 3 tháng trên bệnh nhân bị tăng triglycerid. Kết quả thu được như sau: Gemfibrozil làm tăng hoạt tính của
45
ỉipoprotein lipase khoảng 18,2 %, tăng hoạt tính hepatic lipase khoảng 19,6 %, hoạt tính của CETP tăng khoảng 15,8 %. Những thay đổi này dẫn đến tăng HDL-C (11,1 %), tăng tạo ra HDL3, ApoA-II, giảm triglycerid...[64,77].
2.4.4. Niacin
Niacin có thể dùng một minh hoặc phối hợp với các thuốc hạ lipid máu khác. Niacin làm giảm nồng độ triglycerid, tăng nồng độ HDL-C và ApoA-I. Niacin còn làm thay đổi đáng kể kích thước các HDL. Sự phân bố tỷ trọng giữa các loại HDL trong huyết tương và nồng độ ApoA-I trong các HDL cũng thay đổi. Sử dụng Niacin cùng với Simvastatm làm ứiu hẹp dần tổ chức xơ vữa, giảm tình trạng bệnh. Cơ chế tác dụng này của Niacin đang được tiếp tục nghiên cứu trong đó nhiều khả năng là do Niacm làm tăng tạo ra nhóm các HDL kích thước lớn -HDL2b [77],
• Ngoài ra còn có nhiều nghiên cứu đang đựơc tiến hành trong đảnh giá
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• Kết luận:
Với những mục tiêu đề ra, chủng tôi đưa ra được những kết luận sau;
Tồng quan về lipoprotein và bệnh xơ vữa động mạch
Theo tỷ trọng, lipoprotein được phân loại thàiứi Chylomicron, VLDL, LDL, IDL, HDL. Trong đó, LDL là lipoprotein gây XVĐM, HDL có vai trò bảo vệ cơ thể chống XVĐM. Nghiên cứu sâu hơn về LDL, HDL người ta thấy rằng: LDL còn có thể được phân loại thành 7 nhóm (LDL1-LDL7), HDL phân thành 14 nhóm (HDL1-HDL14). Hơn nữa, giữa các loại LDL, HDL còn có quá trình chuyển hoá qua lại lẫn Iihau. Vì bệnh XVĐM là bệnh liên quan đến rối loạn chuyển hoá lipid trong cơ thể, nên những bất thường của các loại LDL, HDL trong huyết tương chính là cơ sở tìỊTC tiếp phản ánh tình trạng bệnh.
Tỏng quan về vai trò của HDL, LDL trong bệnh xơ vữa động mạch
Hiện nay, có nhiều hướng nghiên cứu trong việc giải thích vai ứò “tốt” của HDL-C và “xấu” của LDL-C. Những nghiên cứu được đề cập đến trong đề tài hầu hết khẳng định rằng: cần phải xác định lượng cholesterol trong từng nhóm phân loại LDL, HDL chứ không chỉ dựa vào lượng cholesterol trong toàn bộ các HDL, LDL để đánh giá nguy cơ cho bệnh XVĐM như tìirớc đây. Bên cạnh đó, ngoài vai trò của HDL-C, LDL-C, các yếu tố khác trong thành phần cấu tạo và cấu trúc của HDL, LDL cũng phản ánh những nguy cơ khác nhau bị bệnh XVĐM.
Tuy nhiên, nhờ sự phù hợp với những kết quả trên thực tế lâm sàng nên có thể kết luận rằng; nồng độ cholesterol cao trong LDL nhỏ, nặng hay nồng độ cholesterol cao trong HDL nhỏ, nặng đều là nguy cơ bị mắc bệnh xơ vữa động mạch.
47
Tổng quan về tiêu chuẩn chẩn đoán nguy cơ mắc bệnh XVĐM:
Việc chẩn đoán nguy cơ mắc bệnh XVĐM dựa vào đo nồng độ HDL-C, LDL-C, Triglycerid, Cholesterol toàn phần...như trước đây đã không còn thực sự hiệu quả. Gần đây, sự ra đời của hệ thống Lipoprint nhằm xác định lượng cholesterol trong từng nhóm phân loại HDL, LDL, VLDL, IDL đã trở thành công cụ hữu ích trong việc chần đoán tương đối chính xác nguy cơ và mức độ tiến triển của bệnh XVĐM. Tiêu chuẩn chẩn đoán dựa trên hệ thống Lipoprint ữinh bầy trong đề tài đã được FDA thông qua và sử dụng rộng rãi. Vì thế hệ thống Lipoprint cần nhanh chóng được áp dụng ữong thực hành y tế ở nước ta.
• Kiến nghị:
Trên cơ sở những phát hiện mới về lipoprotem nói riêng và đặc biệt là về HDL, LDL ở trên, xin đề xuất hướng mở rộng của đề tài như sau:
— Nghiên cứu việc có hay không khi lượng cholesterol trong LDL nặng- kích thước nhỏ tăng cao có làm ảnh hưởng gì đến lưọng cholesterol trong HDL hoặc có làm thay đổi thành phầii HDL trong huyết tương hay không và ngược lại.
— Nghiên cứu sâu hoTi về đánh giá việc sử dụng các thuốc điều trị rối loạn lipid máu đến sự thay đổi lipoprotein trong huyết tương, đặc biệt ià các LDL, HDL. Trên cơ sở đó đánh giá việc sử dụng liều của tìmg thuốc, hoặc phối hợp các thuốc trong điều trị bệnh xơ vữa động mạch.
— Trên cơ sở chuyển hoá giữa các lipoprotein, trong đó có chuyển hoá giữa các LDL và HDL, để tìm ra những nhóm thuốc mới có khả năng iàm tăng các LDL, HDL tốt, giảm lượng LDL, HDL xấu trong điều trị bệnh xơ vữa động mạch.
1. Bộ môn miễn dịch - sinh lý bệnh (2003), Miễn dịch học, Nhà xuất bản y học, Hà nội.
2. Trần Phưong Hạnh, Nguyễn Sào Trung (2009), Giải phẫu bệnh học,
Nhà xuất bản giáo dục, Hà Nội.
3. Hoàng Thị Kim Huyền (2001), Dược lâm sàng và điều trị, Nhà xuất bản y học, Hà Nội.
4. Đặng Phưong Kiệt (2002), Bách khoa y học phổ thông, Nhà xuất bản y học, Hà Nội.
5. Lê Đình Sáng (2009), Bách khoa y học, Trưòng đại học y Hà Nội, Hà Nội.
6. Phạm Song, Nguyễn Hữu Quỳnh (2000), Bách khoa thư bệnh học, Nhà
xuất bản từ điển bách khoa- tập 2, Hà Nội.
7. Nguyễn Xuân Thắng (2005), Hoá sinh học, Nhà xuất bản y học, Hà Nội.
8. Trưòng đại học y hà nội-các bộ môn nội (1998), Bài giảng bệnh học nội
