Mảng xơ vữa hình thành ở trên tiếp tục lớn dần lên. Trong quá trình đó cơ thể không biểu hiện triệu chứng gì đặc biệt. Tuy nhiên, ữên thực tế lòng mạch bị hẹp dần đi và tính đàn hồi của thành mạch cũng giảm dẫn đến giảm lượng máu, oxy cung cấp cho các cơ quan. Điều này đặc biệt nghiêm trọng nếu như mảng xơ vữa hình thành ở những động mạch dẫn máu tới não, tim, thận và chi
[66]. Mảng xơ vữa có 2 loại; loại ổn định và loại không ổn định.
- Loại ổn định có phần dầy tạo bởi các tế bào cơ trơn ở phía ưên lõi lipid. - Loại không ổn định nguy hiểm hon, loại này có phần tế bào cơ trơn phía trên lõi lipid mỏng cho nên dễ gây vỡ, dẫn đến tắc mạch [47,86,122,123].
D; Loại ổn định C: Loại không ổn định
Hình 9. Biến chứng của mảng xơ vữa 1.2.4. Các yếu tố nguy cơ cho bệnh XVĐM: [4,5,17,36,86
1. Những rối loạn lipid trong máu: tăng LDL-C, giảm HDL-C và tăng triglyceride.
2. Hút thuốc lá.
3. Tăng huyết áp tâm thu >140 mmHg hoặc tăng huyết áp tâm trương >90 miĩiHg.
4. Đái tháo đường hoặc kháng insulừi. 5. Thiếu vận động thể lực và béo phì. 6. Căng thẳng thần kinh.
Các yếu tố nguy cơ trên có mối liên quan chặt chẽ với nhau, trong đó yếu tố 1,2,3 có ý nghĩa quan trọng đến sự hình thành mảng xơ vữa.
1,3. ƯU VÀ NHƯỢC ĐIỂM CỦA HỆ THÓNG PHẦN LOẠI
LIPOPROTEIN ở TRÊN TRONG MÓI LIÊN QUAN VỚI BỆNH
X ơ VỮA ĐỘNG MẠCH:
1.3,1. ưu điểm
Từ sự phân loại và quá trình chuyển hoá của lipoprotein ở trên cùng với cơ chế bệnh sinh của bệnh, khoa học đã đưa ra những cơ sở quan trọng trong việc chẩn đoán và điều trị bệnh XVĐM. Đó là:
- Những nghiên cứu Framingham, Helsinki, Munich, Asakikawa, Nancy...
đều cho rằng: bệnh XVĐM có liên quan đến tình trạng rối loạn ỉipid của cơ thể.
- Trong XVĐM, người ta xác định đựơc HDL (hay lipoprotein có Apo A-I) cỏ vai trò bảo vệ, do HDL thực hiện quả trình vận chuyển ngược cholesterol từ các mô ngoại vi về gan. Điều này có lợi vì cholesterol được lẩy đi từ mô mạch máu là nơi cholesterol có thể gây XVĐM và bệnh mạch vành. HDL-C càng cao thì nguy cơ bị XVĐM càng thấp [21,28,73,92], Vì vậy, cholesterol của HDL được gọi là cholesterol “tổt”[3,6,8,122,86].
- Ngược lại, LDL nói riêng hay các lipoprotein có ApoB là lipoprotein gây XVĐM. Các hạt LDL chứa nhiều cholesterol, một nửa được gan thu nhận, nửa cỏn lại được các tể bào máu ngoại vi thu gom. Thỉ dụ ở động mạch vành và ngoại vi ỉà nơi mà XVĐM cỏ thể phát triển. Khả năng gây XVĐM có liên quan trực tiếp đến nồng độ LDL-C trong máu [21,28,73,92]. Vì vậy cholesterol trong LDL cồn được gọi là cholesterol “xấu
- Chylomicron bản thân không gây XVĐM.
- VLDL chứa từ 15-20% tổng sổ cholesterol trong máu và hầu hết lượng triglycehd nội sinh. Các hạt VLDL khả lớn và coi như không gây ra XVĐM [3,8,73,86,92,122].
21
1.3.1.1. Áp dụng những cơ sở trên trong quá trình chần đoán bệnh:
Bệnh XVĐM là bệnh liên quan đến rối loạn lipid và lipoprotein ữong cơ thể. Do vậy để đánh giá nguy cơ cũng ĩứiư tình trạng bệnh, tiiực tế hiện nay dựa vào đánh giá tình trạng rối loạn lipid của cơ thể.
Các xét nghiệm để chẩn đoán tình trạng rối loạn lipid của cơ thể là; [3,5,8,86]
Nồng độ trong huyết tương Chỉ số bình thường
Triglycerid <2,3 mmol/1 Cholesterol toàn phân 3,9-5,2 mmol HDL-C >0,9 mniol/1 LDL-C <3,9 mmol/1 ApoA-I Nam: 1,1-1,7 g/1 Nữ : 1,1-1,9 g/l ApoB Nam ; 0.6-1,18 g/1 Nữ : 0,52-1,02 g/1 thấy: [8]
Cholesterol toàn phân >5,2 mmol/1 Triglycerid >2,2 mmol/1
HDL-C <0,9 mmol/1
Apolipoprotein A-I <0,95 g/1 Apolipoprotein B >1,0 g/1 Tỷ sô Apo A-I/B <1 Tỷ sô Cholesterol toàn phân/HDL-C >5
Ngoài ra, trên thực tế còn căn cử tíiêm vào các yếu tổ nguy cơ đã trình bày ở trên để làm cơ sở chẩn đoán và điều trị bệnh.
1.3.1.2. Ảp dụng những cơ sở trên trong quá trình điều trị bệnh :
Trong điều trị bệnh XVĐM, hiện nay có các biện pháp sau:
1.3.1.2.1. Biện pháp ngoại khoa; [3,5,6,8,86 .
- Nong động mạch ép khối xơ vữa
- Tác động trên hệ thần kinh làm giãn lòng các động mạch vừa xơ - Bắc cầu nối động mạch chủ với động mạch vành vv...
1.3.1.2.2. Biện pháp dùng thuốc;
- Thuốc tác động trên sự tăng lipoprotein huyết tương, thuổc điều trị rối loạn lipid máu
Các nhóm thuôc sử d m s để điều tri rối ỉoan ỉipid máu [6,21,28,56,66,81]
Thuôc Chỉ định chỉnh Tác dụng
ữ c chế HMG-CoA reductase (Statin)
Lovastatin, Simvastatin...
Tăng LDL-C Giảm tông hợp cholesterol, tăng receptor LDL ở gan, giảm tạo ra VLDL
Ezetimibe Tăng LDL-C ứ c chế hấp thu cholesterol ở một
Cholestyramin Tăng LDL-C Tăng bài tiêt acid mật, tăng tạo receptor LDL
Cholestipol
Acid Nicotinic Tăng LDL-C, giảm HDL-C, tăng triglycerid
Giảm tông hợp VLDL ở gan
Dần chất của acid fibric Tăng triglycerid, tăng các sản phâm tôn dư
Tăng tông hợp lipoprotein lipase, giảm tổng hợp VLDL
Gemfibrozyl Fenofibrat
23
-Các thuổc khác:
Thuốc Tảc dụng
Pyridinolcarbamat Hạn chê tôn thương thành mạch, chông huyết khối
Protelipan Điều hòa lipid-glucid-protein nguồn gốc tụy tạng
Dipyridamol, persantin, aspirin Chông kêt tập tiêu câu
Vitamũi
c,
B15, B6, E, F, R... Chông oxy hoá, tăng sức đê kháng 1.3.1.2.3. Biện pháp hỗ trợ; [3,5,6,8,86]Chế độ ãn, luyện tập thân thể, sinh hoạt điều độ, w ...
Trong những biện pháp trên, biện pháp ngoại khoa khỏ áp dụng rộng rãi, vì đòi hỏi kĩ thuật cao và chi phỉ lởn. Biện pháp dùng thuốc khắc phục
được những nhược điểm này. vậy, hiện nay biện pháp này đã và đang đựơc
nghiên cứu nhằm mục đích điều trị và bước đầu đã thu đựợc những kết quả nhất định.
1.3.2. Nhược điểm:
Những kiến thức về lipoprotein và bệnh XVĐM ở trên chưa giải thích
được nhiều câu hỏi đặt ra. Đây cũng chính là nhược điểm của hệ thống kiến
thức này. Cụ ứiể như sau:
1.3.2.1. Nhược điểm về luận điểm: bệnh XVĐM có liên quan trực tiếp đến lượng lipid cao trong máu
Nêu cho rằng bệnh XVĐM cổ liên quan trực tiếp đến lượng lipid cao frong máu, cụ thể là cholesterol, triglycerid thì khi đó việc sử dụng các thuốc có tác dụng làm giảm cholesterol trong máu (điển hình là Statins) phải cho kết quả đáp ứng giữa liều sử dụng và tình trạng XVĐM. Trên thực tế, nồng độ cholesterol trong huyết tương không có mối tương quan tỷ lệ với tình trạng bệnh [23,29,45,75].
1.3.2.2. Nhược điểm về việc nồng độ cholesterol cao trong máu là không tốt
Những người có nồng độ cholesterol trong máu thấp có nguy cơ cao hơn mắc các bệnh nhiễm trùng đường tiêu hoá, hô hấp, nhiễm vims HIV so với những người có lượng cholesterol trong máu cao. Điển hình là nghiên cứu của giáo sư David R.iacops và đồng nghiệp ở khoa dịch tễ ứiuộc trường đại học Minesota tì*ên 68000 người.
Tuy nhiên cũng có rất nhiều những bất lợi của sự tăng choiesterol trong cơ thể, do đó đã có những giả thuyết được đưa ra để giải quyết mâu thuẫn này. Đó là: ở những người trẻ hay những người trung tuổi họ thường xuyên bị stress do áp lực cuộc sống, khi đó cơ thể điều hoà bằng cách tăng tổng hợp cholesterol để tạo ra các hormon giảm stress. Từ đó dẫn đến cholesterol trong cơ thể tăng, sự tăng này cùng với stress gây nên các biến chứng ở tim mạch. Vi vậy tác dụng cỏ lợi của cholesterol cao đã không được thể hiện rõ [31,61].
1.3.2.3. Nhược điểm trong việc giải thích vai trò tết của HDL.
Vai trò tốt của HDL được giải thích tíieo những luận điểm sau:
- Ltéần điểm I: HDL làm siảm sư phát triển của mảns xơ vữa.
Luận điểm này hiện chưa có công ữình hay kết quả nghiên cứu nào thực sự thuyết phục. Vì rằng, có những nghiên cứu chứng minh được vai trò làm giảm sự phát triển mảng xơ vữa của HDL nhưng cũng có những loại HDL lại không có khả năng này [20],
- Luân điểm 2\ HDL đổi kháng với sư hĩnh thành mảng xơ vữa (anti-
atherosclerosisì n 12 ■
Theo luận điểm về anti-aứierosclerosis thì có thể giải thích vai trò của HDL theo 2 hướng:
♦ Một là, HDL ức chế việc tế bào thành động mạch hấp thu LDL. Điều này chỉ có thể giải thích nếu như cho rằng HDL tranh chấp với LDL trong quá trình gắn và hấp tìiu thông qua các protein bề mặt vào tìiành động mạch
25
[26,88]. Điều này chỉ thấy được khi lượng protein ừong HDL cao (tỷ lệ protein trong HDL/LDL là 2,5). Tuy nhiên, trên thực tế giả thuyết này chưa có bằng chứng nào thực sự thuyết phục [20,88,112],
♦ Hai là, cơ chế anti-aữierosclerosis của HDL là do vai trò của HDL trong chu trinh vận chuyển cholesterol ngược. Nồng độ HDL ữong huyết tương cao thì sẽ có hiệu quả cao hơn nồng độ thấp trong việc ngăn ngừa bệnh XVĐM.
Nhược điểm là: đúng là nếu như có sự giảm đáng kế nồng độ HDL trong
huyết tương thì sẽ dẫn đến quá trinh vận chuyển chất béo trong cơ thể bị ảnh hưởng nghiêm trọng. Nhưng nếu như lượng HDL chỉ giảm đi thôi thì cũng chỉ phản ánh một tình trạng vận chuyển chất béo kém hiệu quả. Bệnh XVĐM là sự thể hiện một tình trạng vận chuyển chất béo kém hiệu quả nói chung chứ không khẳng định có phải là do thiếu hụt HDL hay không [20,106 .
1.3.2,4, Nhược điểm trong việc giải thích tại sao bệnh XVĐM lại hay gặp ở nam giới hơn nữ giới.
—^ Và vì thế câu hỏi đặt ra: trong bệnh XVĐM thì vai trò thực sự của
ỉipoprotein mà điển hình là LDL, HDL cụ thể được biểu hiện như thế nào? Các thuốc điều trị rối loạn lipid máu ở trên ảnh hưởng như thể nào đến các ỉipoprotein trong cơ thể?
Với những nhược điểm và mâu thuẫn trẽn, khoa học tiếp tục nghiên cứu về lipoprotein nói chung hay LDL, HDL nói riêng. Từ đó đã đưa ra hệ thổng lý thvyết mới về lipoprotein dựa trên cơ sở những kiến thức trước đỏ nhằm mục tiêu nâng cao khả năng chẩn đoản và điều trị bệnh XVĐM.
1.4. NHỮNG NGHIÊN c ử u SẦU HƠN VẺ LIPOPROTEIN:
1.4.1. High density lipoprotein (HDL)
1.4.1.1. Hệ thống phân loại mới của HDL
• Năm 1951, Lindgren và đồng nghiệp phát hiện ra HDL dựa ưên cơ sở nghiên cứu 2 lipoprotein tỷ trọng xấp xỉ 1,075 g/ml và 1,12 g/ml bằng phương pháp phân tích siêu ly tâm [118].
• Năm 1954, De Lalla và Gofman xác định được hai loại lipoprotein này là HDL2 và HDL3 [41]. Việc phân tích siêu ly tâm khá tốn kém và phức tạp cho nên khó thực hiện mở rộng cho những nghiên cứu sâu hơn. Vì vậy phân loại HDL như trên cũng không được sử dụng rộng rãi.
• Năm 1981, Blanche và đồng nghiệp [22] chỉ ra rằng HDL còn được phân tách chi tiết và rõ ràng hơn bằng phương pháp điện di trên giá polyacrylamid. Họ quan sát hình dạng của đưòfng biểu diễn biến thiên tỷ trọng và vị trí các điểm uốn. Từ đó nhận thấy sự tăng dần tỷ ừọng theo các thành phần cấu tạo trong tìmg loại HDL. Những điểm uốn này được dùng để phân loại hệ thống HDL thành 5 bậc (bảng 5) [63].
Bảng 5. Phân loại các HDL theo Blanche
CácHDL Đường kính (nm) Tỷ trọng (g/ml)
Small HDL
HDL3c
HDL3b
-7,2-7,8
-7,8-8,2
1,154-1,203
1,147-1,154
Medium HDL
HDL3a -8,2-8,8 1,125-1,147
Large HDL
HDL2a
HDL2b
-8,9-9,7
-9,7-12,9
1,100-1,125
1,063-1,100
27
• Cheung và đồng nghiệp [30,95] chỉ ra ưu điểm của hệ ứiống phân loại HDL theo Blanche về việc làm rõ được thành phần phân tử các loại HDL. Đó là có 2 nhóm HDL: nhóm HDL mà trong thành phần có ApoA-I, ApoA-II và nhóm HDL chỉ có ApoA-I mà không có ApoA-II. Sau đó, Cheung tiến hành điện di HDL theo kích thước và mức độ tích điện của tiểu phân thì thấy còn xuất hiện các tạp là pre ß-lHDL, pre ß-2HDL, pre-a HDL [11-14],
• Dựa vào những kết quả nghiên cứu trên, Li và đồng nghiệp đã xác định tương đối đầy đủ về phân loại của HDL. Đó là có 14 loại HDL được tách ra khi sử dụng phương pháp điện di trên giá polyacrylamid và được gọi tên từ HDL1-^HDL14 [76,118].
Bảng 6. Phân loại các HDL theo Li
Các HDL Đường kính (nm) Tĩ trọng (g/ml)
Nhóm ApoA-I ApoA-II ApoE
HDLl 12,46 1,063 HDL2b + - +++ HDL2 11,74 1,068 HDL2b + - -H- HDL3 11,25 1,074 HDL2b + - + HDL4 10,96 1,079 HDL2b ++ - + HDL5 10,55 1,084 HDL2b ++ - + HDL6 10,00 1,089 HDL2b +++ + + HDL7 9,57 1,095 HDL2b ++ + + HDL8 9,24 1,100 HDL2a ++ + vêt HDL9 8,90 1,113 HDL2a ++ +++ vết HDLIO 8,73 1,125 HDL2a ++ ++ vết H D Lll 8,53 1,147 HDL3a +++ ++ vêt HDL12 8,30 1,167 HDL3b +++ ++ vết HDL13 8,15 1,190 HDL3b ++ + vết HDL14 <7,86 1,210 HDL3c -H- + vết
Nghiên cứu còn đưa ra kết luận; hai loại protein chủ yếu của HDL là ApoA-I và ApoA-II. ApoA-I có troiig cả 14 loại HDL còn ApoA-II có từ loại 6-14. Ngoài ApoA-I, ApoA-II HDL còn có ApoE. Nồng độ ApoE cao nhất ở HDLl, trung bình là ở HDL2, có lượng nhỏ ở HDL3 đến HDL7 và có rất ít ở các loại HDL còn lại [76,118].
L4A.2. Chuyển hoả của HDL
Dựa trên hệ thống phấn loại HDL mới và trên cơ sở chuyển hoá cũ đã biết, quá ữinh chuyển hoá của HDL được xác định rõ ràng hơn như sau;
• trình chưvển HDL mới sinh thành preßl HDL
ApoA-I được gan và ruột bài tiết vào huyết tương dưới dạng phân tử protein ApoA-I nghèo lipid. Phân tử này nhanh chóng nhận thêm phospholipid trong huyết tương và trở thànli preßl HDL hình đĩa.
• Quá trình chuyển preß! HDL thành HDL3
Preßl HDL này tiếp tục được nhận thêm cholesterol và phospholipid từ mô, đại thực bào nhờ vai ữò của ABC AI hoặc từ các lipoprotein khác. Quá trình lấy cholesterol và phospholipid qua trung gian ABCAl chỉ diễn ra một chiều.
Sau đó, dưới tác động của LCAT như đã ừình bầy ở phần quá trình vận chuyển ngược cholesterol, HDL này trở thành HDL3 [28]. Những nghiên cứu invitro chỉ ra rằng LCAT làm biến đổi đường kính từ (7“ + 9,2 nm) của HDL loại có cả Apo A-I và Apo A-II, và từ (8,2 -^-11,2 nm) của HDL loại có Apo A-I mà không có Apo A-II [18].
• Quá trình chuyển HDL3 thành HDL2a [109Ị
HDL3 này tiếp tục nhận thêm cholesterol, cholesteryl ester, phospholipid để trở thành HDL2a nhờ vai ữò của protein màng tế bào là ABCGl (ATP- binding cassette sub-family G member 1) và lipoprotein lipase[10]. Cụ thể như sau: các thành phần nhận ứiêm này chủ yếu có nguồn gốc từ các sản phẩm của quá trình thuỷ phân VLDL, chylomicron của lipoprotein lipase ở
29
mô [99,115]. Quá trinh chuyển cholesterol lên HDL3 được ứiực hiện qua trung gian ABC GI-một thành phần protein màng tế bào. Quá trình này chỉ diễn ra một chiều. Choi •■•1 ¿:ỉc mát 7ong kọp TiiOi: ho.j l?lL ->■ C b ' l o m i c r o n P h o s p h o l i p i d k c p
Chú thích: C: Cholesterol. CE\ Cholesteryl ester. A-I: Apolipoprotein A-I.
LPL: Lipoprotein Lipase. LCAT: Lecithin cholesterol acyl transferase. PL:
Phospholipid. FFA : Acid béo tự do.
Hình 10. Chuyển hoá giữa các HDL
• Otếá trình chuyển HDL2a thành HDL2b
HDL2a giàu choiesteryl ester chuyển thành HDL2b giàu triglycerid do quá trình tương tác với chylomicron và VLDL thông qua CETP [28,43,54].
• Quá trình chuyển HDL2b thành HDL3
HDL2b có kích thước lớn vì vậy rất nhạy cảm vói lipase ở gan [49,53, 62,74,101], nên chúng bị giữ lại ở đây. Khi đó triglycerid, cholesteryl ester bị thuỷ phân làm cho kích thước của HDL2b giảm đi trở thành HDL3 [52]. Đây cũng là giai đoạn cuối hoàn thiện quá trình vận chuyển cholesterol ngựơc. HDL2b cũng có thể bị gan giữ lại hoàn toàn thông qua SR-BI giống chuyển hoá cũ đã nói ở trên [66 .
1.4.2. Low density lipoprotein (LDL):
L4.2J. Hệ thống phân loại mởi của LDL [50 .
LDL là lipoprotein có khoảng biến thiên tỷ trọng từ (1,019 đến 1,063 g/ml).
Sử dụng phương pháp điện di trên giá polyacrylamid để phân tách LDL, căn
