C hương 4: BÀNLUẬN
4.2.2.Liều dùng, cách dùng
Một trong những đặc trimg nổi bật của hóa chất điều trị ung thư là khoảng điều trị rất hẹp, độc tính cao, liên quan đến việc giới hạn liều nên tất cả các thuốc cần phải tính liều chính xác theo diện tích bề mặt cơ thể. Dubois là công thức tính diện tích bề mặt được khuyến cáo tại nhiều nước trên thế giới [27]. Trong nghiên cứu này, chúng tôi cũng sử dụng công thức Dubois để tính diện tích bề mặt cơ thể cho bệnh nhân và từ đó tính ra liều lý thuyết cho bệnh nhân.
Tỷ lệ bệnh nhân dùng liều trong khoảng 95-105% so với liều lý thuyết chiếm đa số (62,4%), đặc biệt với oxaliplatin là 83,2%, đây là khoảng liều an toàn và đảm bảo hiệu quả của phác đồ điều trị. Tiếp theo là tỷ lệ dùng liều giảm từ 5-15%, chiếm 26,1%, trong đó có 5-FU và calcium folinat chiếm đa sổ, điều này có thể một phần vì 5-FƯ và calciíolinat không có nhiều hàm lượng nên khó điều chỉnh theo diện tích bề mặt. Tuy nhiên, khi sử dụng 5-FU phối hợp calcium folinat, chỉnh liều 5- FU tùy thuộc vào tình trạng bệnh nhân, đáp ứng lâm sàng và liều giới hạn độc tính, việc hiệu chỉnh liều calcium folinate là không cần thiết. [40]
Có 3,3 % số đợt dùng thuốc với liều giảm dưới 85%, trong đó chủ yếu là oxaliplatin và capecitabine, để hạn chế độc tính trên những bệnh nhân có thể trạng yếu, tuy nhiên với mức liều này, hiệu quả của thuốc cũng giảm. 3/34 bệnh nhân (8,8 %) dùng capecitabine giảm liều dưới 85% vì đây là những bệnh nhân gầy, yếu và mức độ giảm liều cũng khá cao (từ 15-30%), tỷ lệ giảm cao như vậy có thể một phần vì capecitabine là thuốc uống mà hiện nay ở bệnh viện Trung ư ơ n g Quân Đội 108 mới chỉ có hàm lượng 500mg nên cũng gặp khó khăn trong việc hiệu chỉnh liều. Trên thế giới hiện nay, capecitabine có 2 hàm lượng là 500mg và 150mg, việc
này cũng góp phần giúp cho việc hiệu chỉnh được chính xác theo diện tích bề mặt cơ thể. [40]
Có 7,6 % số đợt dùng liều 105-115%, trong đó gần một nửa là oxaliplatin, điều này cũng có thể giải thích một phần vì thuốc chỉ có hai hàm lượng là 50mg và
lOOmg nên gặp khó khăn trong việc hiệu chỉnh liều một cách chính xác tuyệt đối. Việc pha chế thuốc ung thư đúng theo liều trên phác đồ là rất quan trọng, vì đây đều là những hóa trị độc tế bào, có khoảng điều trị hẹp, nếu sử đụng liều thấp sẽ không hiệu quả nhưng nếu dùng liều cao sẽ tăng nguy cơ độc tính và các độc tính gặp phải cũng ở mức độ nặng hơn. Bên cạnh đó, muốn pha chế đúng, trước hết cần tính đúng diện tích bề mặt, theo kết quả nghiên cứu của chúng tôi, có 21 đợt điều trị (chiếm 10,8%) của bệnh nhân có diện tích bề mặt ghi trên bệnh án so với kết quả của chúng tôi sai khác trên 5%, cá biệt có 3 đợt sai khác trên 15%, điều này cũng sẽ ảnh hưởng một phần đến việc tinh toán liều dùng cho bệnh nhân. Tại bệnh viện trung ương quân đội 108, bắt đầu từ tháng 3/2010 khoa Dược tiến hành pha chế thuốc ung thư cho toàn bệnh viện. Việc tập trung pha chế tại khoa Dược với dụng cụ chuyên dụng sẽ đảm bảo hơn trong việc pha đúng liều thuốc, cũng như tiết kiệm được chi phí tiền thuốc cho bệnh viện do tiết kiệm được lượng thuốc dư thừa trong lọ trong khi điều chỉnh liều thuốc thirc tế cho bệnh nhân và các hàm lượng đóng gói của thuốc. Theo một đề tài của bệnh viện, việc pha chế tập trung này đã tiết kiệm được cho bệnh viện 141 triệu đồng tiền thuốc sau 6 tháng [7]
Một đặc trưng nữa của thuốc điều trị ung thư là độc tính giới hạn liều, tuy nhiên tỷ lệ bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi có liều thay đổi giữa các đợt điều trị rất ít, chủ yểu là do thay đổi về diện tích bề mặl cơ thể mà không phải là do hiệu chỉnh liều theo độc tính. Điều này có thể giải thích vì các độc tính gặp phải trong quá trình điều trị chủ yếu ở mức độ nhẹ và đáp ứng tốt với điều trị triệu chứng, nên bệnh nhân chỉ cần tạm ngưng điều trị để điều trị triệu chứng độc tính rồi tiếp tục điều trị hóa chất với mức liều ban đầu mà không cần hiệu chỉnh.
Ngoài ra, một trong những vấn đề cũng không kém phần quan trọng trong sử dụng thuốc điều trị ung thư là lựa chọn dung môi pha chế vì đặc trưng của nhóm thuốc này chủ yếu là dùng theo đường tĩnh mạch.
Theo kết quả nghiên cứu của chúng tôi, oxaliplatin được pha chủ yếu trong dung môi Glucose 5% (chiếm tỷ lệ 73,2%), nhưng vẫn còn 37 đ ợ t (chiếm 22,6% ) được pha trong dung môi NaCl. Oxaliplatin thuộc thế hệ platin mới, trong đó nguyên tử platin tạo phức với 1,2- diaminocyclohexane và một nhóm oxalate, khi pha trong dung mồi NaCl, nguyên tử platin có khả năng tạo phức với nguyên tử Clorid gây ảnh hưcfng đến độ ổn định của oxaliplatin. Vì vậy, trong thông tin về sản phẩm, oxaliplatin không bao giờ được pha trong dung môi NaCl hoặc dung môi có chứaN aCl. [40]
Trong các phác đồ hóa chất, 5- FU được hướng dẫn dùng truyền tĩnh mạch nhanh (liều bolus), tuy nhiên chúng tôi không thu thập được thông tin về thời gian truyền và tốc độ truyền chính xác trên bệnh án nên không thể tổng kết được việc sử dụng này.
4.2.3. ADE và xử 1:rỉ trong điều trị
Trong các chúng tôi thu thập được từ những thông tin trên bệnh án, tỷ lệ độc tính độ 1 và độ 2 chiếm đa số (94,8% ), trong đó 1/3 là độc tính trên huyết học và 1/4 là độc tính trên gan (tăng ASAT và/ hoặc ALAT), đây là mức độc tính thấp, không cần điồu trị, nhưng có thể phải cân nhắc hiệu chỉnh liều [33], tuy nhiên bệnh nhân trong mẫu nghiên cửu không được hiệu chỉnh liều so với liều điều trị của đợt đầu tiên.
Tỷ lệ nôn và buồn nôn rất thấp (6,7%), có thể vì tất cả các bệnh nhân đều đã được dùng thuốc chống nôn trư(ýc và/ hoặc sau điều trị hóa chất. Các thuốc được dùng trong các phác đồ điều trị ƯT ĐTT đều gây buồn nôn hoặc nôn nhưng đều đáp ứng với điều trị chống nôn. [40]
Với những đợt tăng men gan độ 2 hoặc 3, bệnh nhân sẽ không truyền hóa chất ngay mà tạm íhời theo dõi, dùng thuốc bổ gan (Saluta, Hepona, Portex A ...) sau từ 2-3 ngày men gan về dưới mức gấp 2 lần giả trị bình thường (độ 1) sỗ có chỉ
định truyền hóa chất. Các bệnh nhân sau khi được điều trị triệu chứng, men gan đều trở về mức bình thưòng hoặc độ 1. Với những đợt hạ bạch cầu độ 2, chỉ điều trị nâng đỡ cơ thể bàng thuốc bổ, xét nghiệm lại sau vài ngày, bạch cầu về bình thường hoặc độ 1 sẽ có chỉ định truyền hóa chất. Nếu hạ bạch cầu độ 3 và 4, bệnh nhân sẽ được chỉ định tạm ngưng điều irị hóa chất và kích bạch cầu bằng Lemoxim, N eutrofil...Sau từ 2-4 ngày xét nghiệm lại kểt quả, giá trị bạch cầu tăng lên đảm bảo sẽ tiếp tục điều trị hóa chất.
Với trường hợp bệnh nhân có suy thận vừa trong khi dùng phác đồ XP (cisplatin và Capecitabine) đọt 1 và 1 bệnh nhân có suy thận nặng và thể trạng yếu (81 tuổi) được chỉ định dùng Capeciatabine đơn trị liệu, 2 bệnh nhân này đều được hiệu chỉnh liều Capecitabine giảm dưới 85% ngay khi bắt đầu điều trị. Tác dụng phụ suy thận có thể là do capecitabine, vì theo thông tin về sản phẩm, tỷ lệ độc tính độ 3 và 4 ở bệnh nhân suy thận vừa (độ thanh thải Creatinine 30-50 ml/phút) tăng lên khi dùng capecitabine so với người bình thường.[40]. Những bệnh nhân này được điều trị triệu chứng với thiiốc lợi tiểu, bổ sung điện giải nhưng độ thanh thải creatinin không cải thiện nhiều nên được ngừng phác đồ XP và không có chỉ định dùng capecitabine trong đợt tiếp theo mà chỉ điều trị nâng đỡ cơ thể.
Tỷ lệ độc tính được ngưng điều trị trên thực tể so với lý thuyết là 55,0 %, vì có sự khác biệt khi cân nhắc ngưng điều trị hạ bạch cầu ở độ 2. Trong đó oxaliplatin có tỷ lệ gặp độc tính phải ngưng điều trị nhiều nhất, trong đó chủ yếu là hạ bạch cầu trung tính độ 2 trở lên. Theo khuyến cáo về sản phẩm, nếu bạch cầu trung tính dưới 1,5 G /1 (độ 2) thì chu kỳ tiếp nên ngưng đến khi các giá trị huyết học về mức chấp nhận được, [40] nhưng bệnh nhân chỉ được ngưng điều trị hóa chất khi bạch cầu hạ ở mức 3 trở lên nên có sự sai khác giữa hai giá trị về số đợt có độc tính của oxaliplatin phải ngưng điều trị theo lý thuyết và thực tế (16 và 8). Có một đợt điều trị hạ bạch cầu độ 4, phải hiệu chỉnh liều của oxaliplatin giảm xuống 75mg/m^ với điều trị bổ trợ nhưng bệnh nhân chỉ được điều trị triệu chứng, dùng thuốc kích bạch cầu, sau khi bạch (;ầu về mức bìnli thường, được chỉ định truyền hóa chất tiếp mà không hiệu chỉnh liều của oxaliplatin.
Đa số bệnh nhân trong mẫu nghiên cửu được dùng phác đồ FOLFOX và việc điều trị bằng bằng phác đồ này được dung nạp tốt. Tỷ lệ ADE gặp phải trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn rất nhiều so với một ngiên cứu khác cũng tiến hành trên bệnh nhân điều trị ƯT ĐTT bằng phác đồ FOLFOX. Trong nghiên cứu đó, 41% bệnh nhân có giảm bạch cầu độ 3 và 4, và 0,7% có kèm theo sốt.[12]. Các tác dụng phụ trong nghiên cứu đa số đáp ứng tốt với điều trị triệu chứng nên bệnh nhân chỉ cần ngưng truyền hóa chất một vài ngày để điều trị triệu chứng và tiếp tục điều trị hóa chất khi mức độ độc tính về mức 0 hoặc 1 mà không cần phải hiệu chỉnh liều nhiều theo độc tính.
Có duy nhất 1 bệnh nhân trước chu kỳ 6 bị hoãn truyền hóa chất do huyết áp cao, khi dùng kết hçyp 2 thuốc hạ áp Amlor và Conversyl nhưng chỉ sổ huyết áp vẫn là 150/90. Đây là bệnh nhân có tiền sử tăng huyết áp 15 năm, đái tháo đường 3 năm được điều trị thườiig xuyên nên rất khó xác định việc tăng huyết áp này có phải là tác dụng phụ của hóa trị không? Và trons, đợt sau vào viện, bệnh nhân vẫn được chỉ định và truyền hóa chất và dùng kèm thuốc hạ áp và lợi tiểu.
4.2.4. Theo dõi sau điều trị
Tất cả các bệnh nhân đều được thăm khám lâm sàng, xét nghiệm X-quang tim phổi và siêu âm ổ bụng trong mỗi đợt điều trị, nếu có dấu hiệu tái phái, tiến triển hay di căn sẽ được chỉ định nội soi đại trực tràng hoặc CT để đánh giá hiệu quả điều trị và phát hiện sớm tái phát hay di căn. Theo những nghiên cứu và phân tích gộp đã cho thấy lợi ích của việc theo dõi điều trị, đặc biệt là với những bệnh nhân ung thư giai đoạn II, III, nếu theo dõi sát, sẽ tăng khả năng phẫu thuật lại tại vị trí tái phát và tăng thời gian sống sót ở bệnh nhân tái phát và di căn xa. [30] Vì vậy, việc theo dõi chặt chẽ bệnh nhân trong và sau quá trình điều trị là hoàn toàn cần thiết và hợp lý.
Trong tất cả các phưong pháp được dùng để theo dõi quá trình điều trị, tỷ iệ bệnh nhân được chỉ định làm xét nghiệm CEA và CE 19-9 khá cao (83,3% và 77,8%). ở bệnh nhân trước phẫu thuật được đánh giá với các phép đo CEA, đã có báo cáo độ nhạy 43% và độ đặc hiệu là 90%. Tuy nhiên, việc sử dụng thường xuyên
CEA một mình để đánh giá đáp ứng điều trị không được khuyến khích vì lên đến 20% bệnh nhân ung thu có biểu hiện trái ngược nhau về mức độ CEA mặc dù có tiến triển bệnh. Bệnh nhân có thể bắt đầu với nồng độ CEA cao sau đó trở về bình thường. Nồng độ CEA đo sau khi hoàn thành hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật có thể dùng để xác định xem bệnh nhân có đủ điều kiện để cắt bỏ hay không, đặc biệt là ở bệnh nhân có di căn gan đơn độc hay phổi nhưng điều này là rất hiếm. [12] Việc kết hợp làm xét nghiệm CEA trong các đợt điều trị để phát hiện sớm dấu hiệu tái phát hay di căn xa là h(ỵp lý, tuy nhiên xét nghiệm CA 19-9 lại không có nhiều tài liệu khuyến cáo sử diing vì nó đặc hiệu hơn trong ung thư tuyến tụy. Sau phẫu thuật và kết thúc một liệu trình hóa chất bổ trợ, NCCN khuyển cáo ít nhất phải làm xét nghiệm CEA 3-6 tháng 1 lần trong 2 năm và sau đó sau 6 tháng trong 5 năm tiếp theo đối với bệnh nhân ở giai đoạn T2 trở lên [30]
Theo kết quả theo dõi sau điều trị của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có 4 bệnh nhân (chiếm tỷ lệ 11,8 %) phát hiện di căn ngay trong 3 đợt điều trị đầu tiên, 1 bệnh nhân (2,9 %)tái phát sau 6-8 đợt điều trị và 1 bệnh nhân (2,9 %) tái phát và di căn đồng thòi sau 12 đợt điều trị. Chỉ số CEA ở các bệnh nhân này cũng rất khác nhau, nhưng những bệnh nhân phát hiện di căn, C E /l tăng lên rất cao (thường trên 100 ng/mi). Vì vậy, kết quả xél nghiệm CEA tăng cao sau phẫu thuật cũng ỉà một dấu hiệu hữu ích dự báo đã có di căn.
Theo thống kê các nghiên cứu gần đây cho rằng tỷ lệ tái phát thường xảy ra dưới 2 năm sau phẫu thuật UT ĐTT [30] và trong một nghiên cím khác cho thấy tỷ lệ tái phát sau 5 năm là < 1,5 %/ năm và sau 5 năm là 0,5 %/ năm [28] và khoảng 50-60% bệnh nhân bị chẩn đoán ung thư trực tràng sẽ có di căn [31], So với những kết quả này thì tỷ lệ tái phát và di căn trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi là Iđiá cao, tuy nhiên vì cỡ mẫu của chúng tôi nhỏ nên kết quả này không có nhiều ý nghĩa thống kê. Cũng theo một báo cáo dựa trên dân số cho thấy tỷ lệ khối u còn khả năng phẫu thuật và tỷ lệ sống ở bệnh nhân được điều trị tái phát cục bộ và các khối u đại trực tràng di căn tăng lên khi được phát hiện sớm, điều này cũng hỗ trợ hofn cho các biện pháp điều trị tăng cường được thực hiện ở những bệnh nhân này [31].
Tóm lại, việc theo dõi sau điều trị ung thư nói chung và ƯT ĐTT nói riêng là rất quan trọng và bước đầu các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi đã được chỉ định các biện pháp giám sát, theo dõi sau điều trị tương đối hợp lý.
KẾT LUẬN VÀ ĐÈ XUẤT
1. Kết luận:
Khảo sát 203 bệnh án của 34 bệnh nhân UTĐTT điều trị tại bệnh viện Trung ư ơ n g Quân Đội 1C 8 chúng tôi rút ra một số kết luận sau:
1.1. v ề đặc điểm đối tượng nghiên cứu
Độ tuổi trung bình trong mẫu nghiên cứu là 58,7 ± 11,2 (59,0 ± 10,7 với nam và 58,3 ± 12,6 với nữ), trong đó íỷ lệ nam gấp 1,83 nữ. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
ư n g thư đại tràng chiếm tỷ lệ cao hơn (70,6%), gấp 2,38 lần ung thư trực tràng, vị trí khối u đại tràng nguyên phát phân bố khá đều còn khối u trực tràng tập trung tại vị trí 1/3 trực tràng dưới
ư n g thư phát hiện lần đầu tiên chiếm đa số (85,3 %), có 14,7 % là ƯT ĐTT tái phát và 20,6 % đã phát hiện di căn.
ư n g thư biểu mô tuyến chiếm tỷ lệ 100,0 %, và ung thư biểu mô tuyến biệt hóa cao chiếm tỷ lệ cao nhất.
Ung thư giai đoạn I, II chiếm tỷ lệ cao nhất (50,0%) sau đó đến ung thư đã di căn (20,6%).
1.2. v ề đặc điểm s:ử dụng thuốc:
100,0 % bệnh nhân được phẫu thuật và điều trị hóa chất bổ trợ với tỷ lệ các phác đồ lần lượt là ; FO L F O X 4 (68,6 % ), FUFA (Mayo clinic) (20,0 %), Capecitabine (8,6 %), XP (2,8 %). Việc lựa chọn phác đồ đa số là phù hợp với khuyến cáo của NC’CN.
Liều dùng từ 95%-105% liều khuyển cáo chiếm tỷ lệ cao nhất (62,4 %)
Dung môi được dùng để pha oxaliplatin chủ yếu là glucose 5%, còn lại các thuốc khác là dùng dung môi NaCl là chủ yếu, tuy nhiên, vẫn còn 37 đợt ( chiếm 22,6%) dùng NaCl để pha oxaliplatine.