C hương 4: BÀNLUẬN
4.2.2.về lựa chọn phác đồ hóa chất
Qua khảo sát về đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu và việc lựa chọn phác đồ điều trị, chúng tôi thấy việc lựa chọn phác đồ cho bệnh nhân đa sổ đều hợp lý theo những khuyến cáo của NCCN và các nghiên cứu trên thế giới.
Theo đó, phác đồ F O L F O X 4 được dùng nhiều nhất với tỷ lệ áp đáo là 68,5% . Kết quả này cũng rất phù hợp với các nghiên cứu trên thế giới dù trong khuyển cáo của NCCN, hưóng dẫn sử dụng phác đồ FOLFOX 6 với liều của 5-FU thấp hơn một chút (phụ lục 4), nhưng 2 phác đồ này không có nhiều khác biệt. Theo các số liệu ngoại suy từ các nghiên cứu ƯT ĐTT, đa số đều ủng hộ việc dùng phác đồ FOLFOX và Capecitabine như là hóa trị sau mổ [30]. Nghiên cứu MOSAVỈC ở châu Âu, sử dụng 2 phác đồ FOLFOX so sánh với 5-FU/leucovorin trong điều trị hỗ trợ sau phẫu thuật cho 2246 bệnh nhân ƯT ĐTT giai đoạn II-III, kết quả cho thấy với các bệnh nhân giai đoạn III, tỷ lệ sống thêm không bệnh ở phác đồ FOLFOX và 5-FU/leucovorin lần lượt là 66,8% và 58,9%, tuy nhiên không có sự khác biệt với ƯT ĐTT giai đoạn II. Dựa vào kết quả nghiên cứu này, NCCN khuyến cáo mức độ bằng chứng cao (mức độ 1) dùng FOLFOX cho ƯT ĐTT giai đoạn III. [30]. Khuyến cáo sử dụng phác đồ FOLFOX được củng cố thêm từ một phân tích gần đây trên 20898 bệnh nhân trong 18 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, với tỷ lệ sống thêm không bệnh sau 2 năm, 3 năm cao hon ở các bệnh nhân điều trị với các phác đồ có 5-FU [18]. Trong nghiên của chúng tôi, phác đồ FOLFOX 4 được dùng trong
tất cả các giai đoạn, từ T2N0M0 đến ung thư đã có di căn xa. Theo khuyến cáo của NCCN, giai đoạn Ï2N 0M 0, chưa cần điều trị hóa chất bổ trợ, tuy nhiên, việc chẩn đoán chính xác giai đoạn bệnh phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố, trong đó quan trọng nhất là kết quả giải phẫu bệnh vi thể và đại thể mà kết quả này bị ảnh hưởng một phần bởi ý kiến chủ quan của phẫu thuật viên. Các bệnh nhân này chúng tôi cũng không thu được kết quả giải phẫu mô bệnh học để đánh giá được yếu tố nguy cơ kèm theo, mặt khác, với thực tế ở Việt Nam, việc phẫu thuật triệt căn nạo vét hết hạch còn nhiều hạn chế, nên việc điều trị hóa chất bổ trợ ngay ở ung thư giai đoạn sớm để phòng ngừa tái phát hoặc di căn cũng có thể được cân nhắc. Tỷ lệ ung thư giai đoạn II và III írong mẫu nghiên cứu của chúng tôi là 50,0 % và đây cũng là tỷ lệ bệnh nhân được dùng phác đồ FOLFOX cao nhất, điều này là hoàn toàn nằm trong khuyến cáo của NCCN và các nghiên cứu trên thế giới.
Ngoài ra, trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi có 5 bệnh nhân ung thư tái phát đã được điều trị hóa chất trước đó với phác đồ FUFA, sau khi tái phát được dùng phác đồ FOLFOX. Việc dùng hóa chất trước đó cũng ảnh hưởng đến việc lựa phác đồ hóa chất ở những bệnh nhân điều trị ƯT ĐTT tái phát. Cụ thể NCCN khuyến cáo với những trường hợp còn khả năng phẫu thuật và đã điều trị hóa chất trước đó thì cần cân nhắc hóa trị tiền phẫu hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật, và với hóa trị bổ trợ, các phác đồ có chứa Irinotecan (phác đồ FOLFIRI) được ưu tiên sử dụng ở những bệnh nhân đã từng dùng, phác đồ FOLFOX [30]. Tuy nhiên, các bệnh nhân tái phát trong mẫu nghiên cứu đều đã từng được điều trị bàng phác đồ FUFA, nên việc dùng phác đồ FOLFOX điều trị bổ trợ ở bước 1 là hợp lý và cũng nằm trong khuyến cáo của NCCN.
Sau FOLFOX, phác đồ FUFA (5-FU/leucovorin) theo hướng dẫn của Mayo Clinic là phác đồ được sử dụng nhiều thứ 2, với tỷ lệ là 20%. Các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu chủ yếu là ung thư đại trực tràng giai đoạn II, III, và theo các khuyển cáo hiện nay, các phác đồ được dùng để để điều trị bổ trợ cho ung thư giai đoạn này là: FOLFOX, FUFA, FOLFIRI hoặc Capecitabine đơn thuần [30]. Trong một nghiên cứu thử nghiệm quốc tế CALGB C89803 tại MỸ so sánh hiệu quả của 2
phác đồ IFL (Irinotecan và bolus 5-FU) so với 5-FƯ/leucovorin trong điều trị ƯT ĐTT giai đoạn III, kết quả cho thẩỵ không có sự khác biệt về thời gian sống và thời gian sống không bệnh ở 2 nhóm. Tuy nhiên, ở nhóm sử dụng IFL thì tỷ lệ tử vong và bệnh lý về thần kinh cao hơn nhóm dùng 5-FƯ/leucovorin [13], ngoài ra phác đồ FOLFIRI cũng không cho thấy hiệu quả hơn so với 5-FƯ/leucovorin [36]. Từ các nghiên cứu này, NCCN không ủiig hộ việc dùng phác đồ có chứa Irinotecan để điều trị ƯT ĐTT giai đoạn II, III. [30]. Ngoài ra, trong một thử nghiệm nghiên cứu trên 497 bệnh nhân ƯT ĐTT di căn, được chỉ định ngẫu nhiên phác đồ FUFA theo hướng đẫn của Mayo Clinic và 5-FU 2600 mg/m^ truyền liên tục 24 giờ một mình hoặc kết hợp với liều cao leucovorin hàng tuần có kết quả là thời gian sống thêm không triệu chứng được kéo dài hơn khi 5-FU kết hợp với liều cao leucovorin dùng hàng tuần, mặc dù tỷ lệ sống thêm trung bình không khác nhau giữa hai nhóm. Các độc tính khác cũng có kết quả tương tự, giảm bạch cầu và viêm niêm mạc xuất hiện thường xuyên hơn ở nhóm dùng theo hưóTig dẫn của Mayo Clinic, trong khi tiêu chảy và hội chứng tay-chân xuất hiện nhiều hơn ở nhóm còn lại. Kết quả này cho thấy sự kết hợp 5-FU bolus và leucovorin liều thấp của Mayo Clinic vẫn là một hướng dẫn chấp nhận được, dù phác đồ dùng 5-FU hàng tuần ít độc tính hơn và dễ hiệu chỉnh liều theo độc tính hon [15], nhưng với thực tế ở Việt Nam, một phác đồ điều trị hàng tuần, sẽ gây bất tiện cho bệnh nhân hơn và sẽ ảnh hưởng đển việc tuân thủ điều trị. Từ những nghiên cứu này, chúns tôi thấy việc lựa chọn phác đồ FUFA (Mayo clinic) ở đây là hoàn toàn hợp lý.
Phác đồ thứ 3 được dùng là Capecitabine đơn trị liệu, nhưng YỚi một tỷ lệ khiêm tốn, chỉ có 3 bệnh nhân (8,6 %) để điều trị ung thư đại tràng, và tất cả đều là những bệnh nhân già yếu, có thể trạng gầy, không thích hợp để truyền hóa chất và có 2/3 bệnh nhân đã có di căn. Trong một phân tích gộp của 1207 bệnh nhân dùng ngẫu nhiên capecitabine 1250 mg/m^ hai lần mỗi ngày trong 14 ngày, lặp đi lặp lại mỗi 3 tuần hoặc phác đồ FUFA (Mayo Clinic) [14] , tỷ lệ đáp ứng khối u cao hơn ở nhóm dùng capecitabin (25,7% so với 16,7%), tuy nhiên thời gian tiến triển và sống thêm trung bình không khác nhau. Hội chứng tay-chân phổ biển hơn ở nhóm dùng
capecitabine, trong khi chứng giảm bạch cầu và viêm miệng độ 3 hoặc 4 phổ biến hơn ở nhóm dùng 5-FU/Leucovorin [14], Sự tiện lợi của việc dùng đường uống và độc tính khác nhau làm cho capecitabine là một lựa chọn hữu ích cho việc thay thế 5-FU truyền tĩnh mạch trong các phác đồ điều trị di căn. Tuy nhiên, trong các nghiên cứu, bệnh nhân được SIỈ dụng 5-FƯ/leucovorin truyền tĩnh mạch nhanh (được coi là độc tính cao hơn so với 5-FƯ/leucovorin truyền tĩnh mạch liên tục hàng tuần) để so sánh với capecitabine, nên vẫn còn quá sớm để kết luận rằng capecitabine hiệu quả hơn và ít độc hại hơn 5-FU trong tất cả các phác đồ. [14] FDA hiện đã phê duyệt chỉ định cho capecitabine điều trị ƯT ĐTT di căn thích hợp với phương pháp điều trị của một Fluropyrimidine [20], Việc dùng capecitabine thay 5-FU/leucovorin trong các phác đồ có 5-FƯ/leucovorin kết hợp với oxaliplatin trong các thử nghiệm lâm sàng cũng chứng minh hiệu quả là tưong đưong và NCCN cũng khuyến cáo sử dụng Capecitabine kết họp với oxaliplatin trong phác đồ CapeOx [30]. Vì vậy, việc kra chọn capecitabine cho những bệnh nhân có thể trạng yếu và di căn như trong nghiên cứu của chúng tôi cũng là một lựa chọn phù hợp.
Trong nghiên círu của chúng tôi, có duy nhất 1 bệnh nhân chuyển phác đồ điều trị sau lựa chọn đầu tiên. Đó là bệnh nhân có chẩn đoán giai đoạn T4N3iVíl đã được phẫu thuật cắt u và điều trị 1 liệu trình điều trị 12 chu kỳ FOLFOX 4, sau đó bệnh ổn định và đi khám định kỳ sau 2 tháng phát hiện tái phát tại chỗ \ ’à di căn gan đồng thời. Bệnh nhân được phẫu thuật lại, cắt rộng tổn thương và được chỉ định hóa chất bổ trợ với phác đồ XP (cisplatin và capecitabine). Theo NCCN, hóa chất bổ trợ dùng cho bệnh nhân ƯT ĐTT tái phát là phác đồ FOLFOX hoặc CapeOX hoặc FOLFIRI hoặc capecitabine có hoặc khône dùng kết hợp với kháng thể đơn dòng [30]. Chúng tôi chưa tìm được nghiên cứu nào về việc sử dụng phác đồ XP trong điều trị UT ĐTT mà phác đồ này có nhiều nghiên cứu trong điều trị ung thư dạ dày- thực quản [29], vì vậy chỉ định chuyển sang phác đồ XP ở đây không thực sự họfp lý. Nếu bệnh nhân tái phát sau khi điều trị bằng FOLFOX, NCCN khuyến cáo có thể dùng phác FOLFIRI có hoặc không dùng kèm kháng thể đơn dòng để điều trị.
Không có bệnh nhân nào được chỉ định điều trị kết hợp với các kháng thể đơn dòng: cetuximab, panitumumab hay bavacizumab. Việc điều trị kháng thể đơn dòng là rất tốn kém nên việc lựa chọn này có thể cũng bị ảnh hưởng bởi điều kiện kinh tế của bệnh nhân, đặc biệt là ở Việt Nam, hơn nữa, các bệnh nhân trong mẫu nghiên cửu của chúng tôi cũng đa số là ung thư giai đoạn sớm, chưa thích họp để điều trị kháng thể đơn dòng.