Chương 4: BÀN LUẬN 4.1. BÀN LUẬN VỀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 4.1.1. Phương pháp khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh
Để khảo sát số lượng sử dụng kháng sinh đường uống và đường tiêm, chúng tôi sử dụng phương pháp tính liều DDD. Với các kháng sinh có thời gian sử dụng và liều dùng khác nhau, việc đo lường bằng số đơn, chi phí, số gram tạo ra sự ước lượng không chính xác, phép đo lường DDD có thể khắc phục nhược điểm này. Tuy nhiên, phép đo này cũng có những nhược điểm nhất định: liều DDD thường không phải là liều được kê trên thực tế, liều DDD chỉ tính trên người trưởng thành khỏe mạnh, không áp dụng cho trẻ em và những bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Trong phạm vi của nghiên cứu này, trước hết, chúng tôi đã thực hiện phân tích số liệu sử dụng để có cái nhìn chung và ban đầu nhất về việc sử dụng kháng sinh tại bệnh viện Mắt trung ương. Tuy nhiên, sự ước tính không hoàn toàn chính xác do nhiều lí do. Thứ nhất, chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên cả khoa nhi, và những khoa khác vẫn có bệnh nhi, và chưa tính đến sự suy giảm chức năng thận, mà liều DDD chỉ áp dụng trên người trưởng thành và mạnh khỏe. Thứ hai, chúng tôi không thu thập được thông tin về số bệnh nhân sử dụng nên không thể sử dụng đơn vị liều DDD/100 (1000) bệnh nhân hoặc DDD/100 (1000) ngày nằm viện. Tuy nhiên, sự sai khác chỉ đáng kể khi so sánh số lượng sử dụng thuốc giữa các đơn vị khác nhau, có số bệnh nhân khác nhau, chẳng hạn như so sánh số lượng sử dụng thuốc giữa các khoa phòng. Thêm vào đó, bệnh viện được tiến hành khảo sát có những đặc thù riêng, đó là thị phần sử dụng các kháng sinh tại chỗ khá lớn (thuốc nhỏ mắt, tra mắt, và tiêm tại mắt), những đường dùng này không thể tiến hành theo phương pháp DDD. Đối kháng sinh đường tiêm, chúng tôi không thể khảo sát riêng rẽ đường tiêm tại mắt và đường tĩnh mạch toàn thân, đó cũng là nhược điểm của cách áp dụng liều DDD trong nghiên cứu này. Tuy nhiên do liều của kháng sinh đường tiêm nội nhãn quá nhỏ so với liều toàn thân (2mg/lần so với 1g/lần), nên đây không phải là lí do chính gây sai số.
4.1.2. Phương pháp phân tích tình hình sử dụng kháng sinh ceftazidim (Fortum) (Fortum)
Về phương pháp nghiên cứu, chúng tôi tiến hành theo phương pháp mô tả hồi cứu. Phương pháp có những hạn chế nhất định: đó là quá trình thu thập thông tin và thành lập kết quả có thể thiếu do dữ liệu được lấy từ bệnh án đã được ghi chép trong quá khứ, tuy nhiên nó hạn chế được nhược điểm của nghiên cứu tiến cứu là công sức và thời gian nghiên cứu không lớn, và người nghiên cứu hoàn toàn không can thiệp vào quá trình điều trị của bệnh nhân. Sau khi cân nhắc các điều kiện và tính khả thi để lựa chọn phương pháp mô tả hồi cứu.
Về việc xây dựng tiêu chí nghiên cứu, chúng tôi đã cố gắng đưa ra những tiêu chí cơ bản nhất liên quan đến việc sử dụng hợp lý kháng sinh và bám sát mục tiêu của chương trình quản lý kháng sinh. Tuy nhiên, nghiên cứu chưa tiến hành đánh giá sử dụng kháng sinh thực sự dựa trên qui trình DUR. Do việc xây dựng và thông qua các tiêu chuẩn đánh giá cũng như quá trình thực hiện theo đúng các bước đưa ra khá phức tạp và gây khó khăn. Mặc dù vậy, các tiêu chí chúng tôi đưa ra cũng đã tham khảo các tiêu chuẩn đánh giá sử dụng thuốc của DUR về ceftazidim.
4.2. BÀN LUẬN VỀ KẾT QUẢ
4.2.1. Kết quả khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh
Như kết quả đã trình bày, nhóm thuốc chiếm phần lớn số thuốc được sử dụng là: beta - lactam, aminoglycosid và quinolon và đường dùng có số đầu thuốc lớn nhất là đường tra mắt, với hai dạng thuốc chính là thuốc nhỏ mắt và thuốc mỡ tra mắt. Đường dùng tại chỗ có ưu điểm kháng sinh tập trung nồng độ cao tại mắt, hạn chế được tác dụng phụ toàn thân và dễ sử dụng [2].
Nhóm beta - lactam chủ yếu với các thuốc đường tiêm và đường uống do đặc tính không bền trong dung dịch, hỗn dịch và khả năng thấm qua niêm mạc giác mạc kém. Nhóm aminoglycosid chủ yếu là các thuốc đường tiêm và đường tra tại chỗ, do các kháng sinh nhóm này thấm kém qua đường tiêu hóa nhưng hấp thu tốt qua đường tĩnh mạch và tiêm bắp, tuy không dễ xâm nhập qua hàng rào máu mắt nhưng
có thể dùng dạng nước, mỡ và tiêm cạnh nhãn cầu. Còn nhóm quinolon có cả ba dạng: đường tiêm, đường uống, và tra tại chỗ do các đặc tính phù hợp với nhãn khoa: thấm qua hàng rào máu mắt tốt từ tuần hoàn, tỷ lệ hấp thu qua tiêu hóa lớn, và khả năng thấm qua giác mạc mắt cao [2]. Về cơ cấu thuốc nội và thuốc ngoại, số thuốc được sản xuất tại nước ngoài chiếm đa số với 70,83% mặc dù tỷ lệ hoạt chất là 57,69%. Từ số liệu về số lượng sử dụng và phân tích chi phí, có thể thấy: nhóm thuốc được sản xuất từ nước ngoài chiếm một tỷ lệ lớn. Điều này có thể tạo gánh nặng về chi phí đối với bệnh nhân.
Về mặt số lượng sử dụng, trong nhóm kháng sinh đường tiêm: 6 hoạt chất với 6 biệt dược được sử dụng, trong đó, hai thuốc được sử dụng với số lượng nhiều nhất là: ceftazidim - Fortum với 40,9% và gentamicin với 44,6%. Trong đó Fortum là thuốc thuộc hạng A, chiếm 4,73% chi phí trên tổng chi phí cho tất cả các thuốc. Thực tế việc sử dụng kháng sinh này ra sao sẽ được xem xét ở mục tiêu sau.
Với nhóm kháng sinh đường uống, beta - lactam và quinolon là hai nhóm kháng sinh được sử dụng nhiều nhất: 61,63% số lượng thuộc nhóm beta – lactam và 30,41% thuộc nhóm Quinolon. Riêng cefuroxim với biệt dược Zinnat – một kháng sinh cephalosporin được sử dụng với hơn 90%. Đặc biệt, Zinnat là thuốc chiếm tỷ lệ chi phí cao nhất (gần 14,71%) trong tất cả các thuốc đang sử dụng tại bệnh viện. Chúng tôi chưa đưa ra được lí do xác đáng cho việc sử dụng quá nhiều Zinnat trong phạm vi nghiên cứu này. Hi vọng bệnh viện sẽ có những nghiên cứu sâu thêm để có những điều chỉnh thích hợp.
Với nhóm kháng sinh đường tra mắt, hai nhóm có số lượng sử dụng nhiều nhất là aminosid và quinolon. Các thuốc: dung dịch nhỏ mắt Maxitrol – neomycin phối hợp polymycin và dung dịch nhỏ mắt Oflovid – ofloxacin là hai thuốc được sử dụng nhiều nhất của từng nhóm. Trong 2 dạng thuốc tra mắt thì dạng dung dịch nhỏ mắt được dùng với số lượng nhiều hơn so với thuốc mỡ tra mắt. Điều này là hợp lý trên lâm sàng do dạng dung dịch dễ sử dụng hơn, hạn chế tầm ít hơn và ít biến chứng hơn so với thuốc mỡ [24]. Về hoạt chất, Maxitrol là chế phẩm ngoài việc kết
hợp kháng sinh nhóm aminoglycosid và nhóm peptid, còn có corticoid chống viêm. Thuốc nhỏ mắt Oflovid với hoạt chất là ofloxacin có nồng độ pH trung tính 6,4; tan trong lipid tốt của ofloxacin làm cho khả năng thấm qua biểu mô giác mạc tốt hơn và không gây kết tủa bề mặt [6].
Nhìn một cách tổng thể, bệnh viện tập trung vào sử dụng một số lượng lớn một số thuốc nhất định: Zinnat, Maxitrol, Fortum, Tobradex, đây đều là những thuốc phát minh, chiếm chi phí rất lớn. Mắt là một cơ quan có cầu trúc đặc biệt, và việc vận chuyển, phân phối thuốc vào mắt có những khó khăn riêng, mục đích của việc điều trị bằng thuốc là đạt được nồng độ thuốc tối ưu tại mô đích trong thời gian thích hợp [4]. Do đó, các thuốc phát minh là lựa chọn khá an toàn để đảm bảo hiệu quả điều trị. Tuy nhiên bác sĩ nhãn khoa được khuyến khích trao đổi với dược sĩ trong việc lựa chọn những chế phẩm “generic”. Dược sĩ phải có những kiến thức cụ thể về tương đương sinh học, chất lượng sản phẩm và mức độ tin cậy của nhà sản xuất. Việc kê đơn nên tuân thủ theo những hướng dẫn về lựa chọn thuốc “generic” [29].
4.2.2. Bàn luận về tình hình sử dụng kháng sinh ceftazidim
4.2.2.1. Về các vấn đề chung trên bệnh nhân
Sự phân bố về tuổi bệnh nhân khá đồng đều, tuy nhiên sự phân bố về giới tính lại khá chênh lệch, tỷ lệ nam là 76,92%. Sự chênh lệch này có thể do sai số ngẫu nhiên, vì cỡ mẫu của chúng tôi không lớn (65 bệnh án).
Tỷ lệ được làm xét nghiệm vi khuẩn học trên các bệnh nhân khá thấp, chỉ 33,85%. Các xét nghiệm được thực hiện trên bệnh nhân là soi tươi, soi trực tiếp nhuộm soi và định danh vi khuẩn bằng phương pháp thông thường. Kết quả xét nghiệm vi sinh cho thấy tỷ lệ âm tính với nấm cao (94,45%), vi khuẩn dương tính chủ yếu là nhóm cầu khuẩn Gram dương và trực khuẩn Gram âm. Tuy nhiên, phương pháp định danh vi khuẩn tại bệnh viện chưa hiệu quả, trong 16 trường hợp được thực hiện xét nghiệm này, có tới 15 trường hợp không xác định được vi khuẩn
gây bệnh, chỉ 1 trường hợp cho kết quả Streptococcus viridans. Tuy không xác định cụ thể được vi khuẩn gây bệnh, nhưng kết quả nhuộm soi cho thấy nhóm vi khuẩn gây nhiễm khuẩn nhãn khoa ở bệnh viện khá giống với các nghiên cứu trên thế giới. 76% vi khuẩn Gram dương và 15% vi khuẩn Gram âm là kết quả phân lập được từ bệnh phẩm nội nhãn được thực hiện tại Tây Ban Nha từ năm 1996 – 2008 [9]. Một nghiên cứu của hiệp hội nhãn khoa Mỹ trong vòng 25 năm xác định phổ tác dụng và sự nhạy cảm của kháng sinh trong viêm mủ nội nhãn, cho thấy: 85,1% phân lập được là vi khuẩn Gram dương, 10,3% là vi khuẩn Gram âm, còn 4,6% là nấm .Trong đó, các tác nhân phổ biến là: S. epidermidis ( 30,3%), S.viridans (12,1%);
S.aureus (11,1%) [17]. Kết quả tương tự trong 1 nghiên cứu khác tại Mỹ: Vi khuẩn Gram dương chiếm 72,9% (chủ yếu là các cầu khuẩn), vi khuẩn Gram âm chiếm 10,7%, nấm là 15,8% và 0,4% là virus [20].
Do hầu như bệnh viện không xác định được vi khuẩn gây bệnh, không trường hợp nào được làm kháng sinh đồ. Do vậy, tất cả các bệnh nhân đều được lựa chọn kháng sinh theo kinh nghiệm. Tuy chưa tìm được lí do chính xác về thực trạng xét nghiệm vi khuẩn học tại bệnh viện, chất lượng của phòng xét nghiệm vi sinh cần được kiểm tra và rà soát lại để đảm bảo cung cấp thông tin về vi khuẩn học chính xác và kịp thời nhất cho các bác sĩ và dược sĩ lâm sàng.
Về đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân, tất cả các bệnh nhân tại 5 khoa phòng khảo sát đều không được thực hiện xét nghiệm creatinin máu, do đó không được đánh giá chức năng thận. Qua số liệu về chỉ số ure, có khoảng 23,08% bệnh nhân có chỉ số ure >7,5mmol, tiềm ẩn nguy cơ các bệnh về thận. Tuy nhiên các bệnh nhân này vẫn không được đánh giá về chức năng thận cũng như chỉnh liều ceftazidim.
4.2.2.2. Về tình hình sử dụng kháng sinh ceftazidim
Về tình hình sử dụng kháng sinh ceftazidim với biệt dược là Fortum, còn nhiều vấn đề để bàn luận.
Trước hết, là trong các sinh đường tiêm thuộc nhóm beta – lactam, mà cụ thể là phân nhóm cephalosporin, chỉ có 1 kháng sinh duy nhất là ceftazidim được sử dụng. Với Hướng dẫn điều trị sử dụng kháng sinh trong nhãn khoa tại Việt Nam hiện nay, ngoài ceftazidim, các kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 khác cũng được khuyến cáo sử dụng như: ceftriaxon và cefotaxim. Còn với các hướng dẫn điều trị của Úc, các kháng sinh cephalosporin được khuyến cáo trong các phác đồ điều trị là cephalexin (trong viêm tổ chức trước vách hốc mắt), cefotaxim và ceftriaxon (trong viêm tổ chức hốc mắt, viêm kết mạc do lậu cầu, nhiễm khuẩn mắt do lậu cầu ở trẻ sơ sinh), và cefazolin (trong viêm mủ nội nhãn sau vết thương xuyên nhãn cầu) mà không đề cập tới ceftazidim trong các phác đồ điều trị các bệnh nhiễm khuẩn tại mắt. Hơn nữa ceftazidim là 1 kháng sinh ưu tiên trên trực khuẩn mủ xanh, việc sử dụng quá rộng rãi có thể làm mất khả năng dự trữ của thuốc này. Do vậy, việc sử dụng ceftazidim như 1 kháng sinh cephalosporin đường tiêm duy nhất tại bệnh viện là chưa thực sự thỏa đáng.
Về chỉ định, theo khảo sát, chỉ có hơn 35% số bệnh nhân được dùng phù hợp với hướng dẫn. Tuy nhiên, căn cứ chúng tôi đưa ra để đánh giá là “Hướng dẫn sử dụng kháng sinh” được Bộ Y Tế ban hành năm 2015, trong khi đó, thời điểm khảo sát là tháng 11/2014. Hơn nữa, việc dùng kháng sinh dự phòng viêm nội nhãn sau chấn thương vẫn còn đang được tranh cãi bởi vì có rất ít những thử nghiệm lầm sàng ngẫu nhiên đánh giá tác dụng của chúng. Kháng sinh toàn thân được sử dụng rộng rãi trong vết thương nhãn cầu hở và việc không dùng kháng sinh toàn thân được cho là yếu tố nguy cơ gây viêm nội nhãn sau chấn thương. Một thử nghiệm ngẫu nhiên, tiến cứu đánh giá tác dụng dự phòng của kháng sinh tiêm tiền phòng và tiêm nội nhãn trong viêm mủ nội nhãn sau chấn thương, cho thấy sự giảm có ý thống kê tỷ lệ viêm mủ nội nhãn ở mắt có dị vật nội nhãn được điều trị kháng sinh [21].
Ceftazidim còn được dùng với những chỉ định khác, không có trong hướng dẫn sử dụng kháng sinh trong nhiêm khuẩn mắt như: loét giác mạc, viêm màng bồ đào và sót chất nhân trong phẫu thuật thủy tinh thể và viêm mủ nội nhãn nội sinh.
Về viêm loét giác mạc, 1 số tài liệu khuyến cáo chỉ sử dụng đường tại chỗ với các kháng sinh các aminoglycosid (tobramycin, gentamycin), cefazolin, và các quinolon [2],[16],[27]. Ceftazidim có thể dùng thay thế cefazolin trong phác đồ điều trị khởi đầu viêm loét giác mạc với liều 50mg/ml dùng tại chỗ [16]. Như vậy, chúng tôi chưa tìm được những cơ sở vững chắc cho chỉ định toàn thân ceftazidim trong viêm loét giác mạc.
Với chẩn đoán viêm màng bồ đào không do nhiễm khuẩn hoặc không xác định được nguyên nhân, điều trị nội khoa bao gồm: corticosteroid tại chỗ, thuốc giãn đồng tử, corticosteroid đường uống hoặc quanh nhãn cầu, thuốc chống viêm không steroid và thuốc ức chế miễn dịch [19],[25]. Với viêm màng bồ đào do nhiễm khuẩn, nguyên nhân thường do: vi khuẩn gây viêm mủ nội nhãn, vi khuẩn lao, xoắn khuẩn giang mai, vi khuẩn gây bệnh Lyme. Những trường hợp này, liệu pháp điều trị áp dụng với vi khuẩn gây bệnh nguyên phát [16],[19]. Tuy nhiên, các bệnh nhân được chẩn đoán viêm màng bồ đào không xác định được nguyên nhân. Do đó, việc chỉ định dùng ceftazidim là chưa thỏa đáng.
Với chỉ định sót chất nhân sau phẫu thuật thủy tinh thể, bệnh nhân được dùng ceftazidim để dự phòng biễn chứng nhiễm khuẩn. Tuy nhiên dự phòng nhiễm khuẩn chỉ đòi hỏi dùng kháng sinh tại chỗ, tra mắt với chế phẩm phối hợp nhỏ mắt ngày 4 lần từ 7-14 ngày sau phẫu thuật [28].
Về liều toàn thân của ceftazidim, phần lớn bệnh nhân được chỉ định dùng liều 2g chia 2 lần/ngày đối với người lớn. Liều này được cho là phù hợp với hướng dẫn của Bộ Y tế. Tuy nhiên vẫn có một tỷ lệ bệnh nhân chỉ được dùng với liều 1g/ngày x 1 lần. Đối với 1 kháng sinh beta - lactam, kháng sinh phụ thuộc thời gian, chế độ liều 1 lần/ngày là chưa hợp lý. Với trẻ em, mức liều được sử dụng là 1g/ngày chia 2
lần với 85,71%, và 0,5g/ngày chia 1 lần với 14,29%. Theo các tài liệu (đã nêu ở phần tổng quan), trẻ em nên được dùng mức liều theo tuổi và cân nặng, còn bệnh nhân suy thận được hiệu chỉnh liều theo độ thanh thải creatinin của thận. Tuy nhiên, trong nghiên cứu này, đối tượng trẻ em không được hiệu chỉnh liều theo cân nặng và không có sự chỉnh liều đối với bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Liều tại chỗ của ceftazidim được sử dụng là 2mg/0,1ml và luôn phối hợp với 1mg/0,1ml