III. Ứng dụng việc sửa chữa DNA trong điều trị ung thư
2.5.Chữa trị ung thư qua điều chỉnh gen
2. Hướng sử dụng sữa chữa DNA trong điều trị ung thư
2.5.Chữa trị ung thư qua điều chỉnh gen
Đôi khi là gen hỏng do di truyền, đôi khi là kết quả của việc tiếp xúc với các tác nhân bên ngoài như khói thuốc lá hay chất phóng xạ. Đôi khi đó lại là sự kém may mắn, khi một đoạn DNA bị sao chép sai trong quá trình phân chia của tế bào.
Không ai có thể chỉ ra cách sửa chữa trực tiếp trên ADN, thông qua việc khám phá những hậu quả hóa sinh của gen bị hỏng và cố gắng thay đổi
chúng. Nhưng gần đây, một hướng nghiên cứu khác cho rằng những gen bị hỏng dẫn đến ung thư cũng nằm trong một dạng điều chỉnh gen đặc biệt, được gọi là epigenetic. Quá trình này điều chỉnh gen qua những ADN, và protein trợ giúp, trong các nhiễm sắc thể, với các tập hợp nguyên tử gọi là các nhóm methyl và acetyl. Những phản ứng tự nhiên này có nghĩa quá trình epigentic rất nhạy cảm đối với sự can thiệp bằng hóa chất theo cách mà biến đổi gen không thực hiện được. Nói cách khác, chúng mở ra hướng điều trị mới. Điều đó đã khiến
epigentic trở thành chủ đề của một cuộc họp đặc biệt diễn ra vào ngày 1-4-2012 vừa qua của Hiệp hội Nghiên cứu Ung thư Mỹ tại Chicago.
Dash Dhanak, người lãnh đạo nhóm nghiên cứu epigentic tại
những nỗ lực phát triển một thành phần có thể ngăn ngừa hoạt động của một enzyme gọi là EZH2. Enzyme này gắn nhóm methyl với các protein histone là một phần của nhiễm sắc thể. Nhiều khối u bạch cầu lymphoma- bệnh ung thư liên quan đến hệ miễn dịch- có nguyên nhân bởi sự đột biến làm cho EZH2 hoạt động quá mức, khiến chúng hòa trộn các histone nhiều hơn mức cần thiết, vô hiệu hóa các gen mà chúng bao quanh, bao gồm các gen ngăn chặn khối u, có vai trò ngăn ngừa những tế bào phát triển không kiểm soát, dẫn đến ung thư. Khi tiến sĩ Dhanak và đồng nghiệp điều trị các tế bào lymphoma với chất ngăn ngừa mới gọi là GSK2916126, họ phát hiện rằng số lượng histone pha trộn quá mức đã giảm một cách ấn tượng. Và khi họ điều trị cả các mẫu tế bào và động vật thí nghiệm với GSK2816126, họ nhận thấy nó cũng làm giảm sự phát triển của các tế bào khối u, trong khi hầu như không gây phản ứng xấu nào đối với các tế bào lành.
James Bradner thuộc Viện Ung thư Dana Farber ở Boston đã giới thiệu phương pháp epigentic thứ hai để điều trị ung thư. Nhóm này giới thiệu một chất gọi là JQ1, ức chế phân tử điều chỉnh gen BRD4, ngăn chặn hoạt động của một gen có tên là Myc. Myc mã hóa một protein là nhân tố sao chép, một phần của hệ thống điều chỉnh ADN. Nhân tố sao chép điển hình này có trong 15% các gen của người. Không ngạc nhiên khi hoạt động bất thường của nó là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất dẫn đến ung thư.
Bất chấp nhiều cố gắng, các nhà nghiên cứu vẫn chưa thể tìm ra cách để ngăn chặn hoạt động của Myc một cách trực tiếp. Tuy nhiên, tiến sĩ Bradner cho rằng có thể thực hiện gián tiếp bằng việc ngăn chặn BRD4, một trong những đối tác của Myc. Để thử nghiệm giả thuyết này, ông đã điều trị cho chuột mắc
chứng myeloma bởi Myc, bằng JQ1, và nhận thấy JQ1 làm ngừng các gen kích hoạt Myc và làm chậm sự phát triển của các tế bào myeloma.
Mặc dù cả GSK2816126 và JQ1 chưa sẵn sàng để điều trị cho người, nhưng có hai dạng thuốc epigentic khác đang được chuẩn bị đưa ra thị trường. Các tác nhân phân tách ADN đã được bào chế thành azacitidine, bán trên thị
trường dưới nhãn hiệu Vidaza của hãng Celgen ở Summit (New Jersey), và bán dưới tên Dacogen bởi công ty Nhật Bản Eisai, được dùng để điều trị hội chứng myelodysplastic, báo trước sự hình thành các khối u bạch huyết. Các chất ngăn ngừa histone-deacetylase của hãng Celgen và Merck, đang được dùng để điều trị chứng bệnh hiếm gặp gọi là u bạch huyết tế bào T trên da.
Gần đây nhất, các nhà nghiên cứu do Stephen Baylin của Trường Y khoa Johns Hopkins (Baltimore) đứng đầu, đã chứng tỏ rằng sự kết hợp của chất ngăn ngừa histone-deacetylase và azacitidine đã làm chậm sự phát triển của khối u ở một số người bị ung thư phổi đã di căn. Kết quả này rất ấn tượng bởi hai nguyên nhân. Thứ nhất, lần đầu tiên các thuốc epigentic đã được triển khai thành công chống lại các khối u rắn, không chỉ là u bạch huyết. Thông thường các khối u rắn khó điều trị hơn vì thuốc phải xâm nhập được vào chúng. Thứ hai, một số bệnh nhân trong nghiên cứu này đã có phản ứng tốt với các loại thuốc hóa trị sau đó. Mặc dù còn quá sớm để khẳng định, nhưng tiến sĩ Baylin hy vọng những dược phẩm dạng epigentic làm thay đổi các tế bào khối u, khiến chúng nhạy cảm hơn với liệu pháp hóa trị.
Khác với những phương pháp điều chỉnh gen, bao gồm các nhân tố sao chép, những thay đổi epigentic diễn ra trong quá trình phân chia tế bào của các thế hệ tiếp theo cho đến khi chúng bị xóa sạch. Và khi đã bị xóa, chúng không còn trở lại. Vì thế liệu pháp epigentic có thể ngăn chặn sự phát triển của ung thư mà không làm tổn hại các tế bào lành. Đó là điều đã được thực hiện với dược phẩm GSK2816126, một thành công lớn cho thấy hiệu quả của phương pháp điều chỉnh gen để phân tích và điều trị ung thư.
KẾT LUẬN
Tóm lại, trong những năm gần đây các nhà nghiên cứu đã tìm hiểu rõ về các cơ chế sữa chữa trên DNA ở hầu hết các loài sinh vật và đặc biệt là ở con người. Điều này không chỉ làm tăng vốn tri thức của con người đối với sự sữa chữa trên DNA mà con giúp hiểu sâu sắc về các cơ chế truyền đạt thông tin di truyền, tính toàn vẹn của DNA trong hàng triệu năm qua các quá trình trung gian. Đồng thời, đối với các nhà nghiên cứu các cơ chế sữa chữa DNA như chìa khóa trong việc đẩy lùi các căn bệnh nan y như ung thư có liên quan tới những sai sót trong quá trình truyền đạt thông tin di truyền của DNA.
Tuy nhiên, việc ứng dụng các cơ chế sữa chữa DNA cho đến hiện tại vẫn rất hạn chế so với tiềm năng mà nó mang lại. Các nahf khoa học vẫn đang đi sâu vào vấn đề này nhằm bảo vệ cuộc sống của con người. Và trong một tương lai không xa, các bệnh nan y như ung thư sẽ bị đẩy lùi hoàn toàn khi con người triệt để vận dụng các cơ chế sữa chữa DNA trong điều trị bệnh.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Giáo trình Nucleic Acid – Hoàng Trọng Phán-Nhà xuất bản Đại học Huế, 2005
2. Giáo trình Sinh học phân tử- Nguyễn Hoàng Lộc-NXB Đại học Huế, 2005 3. Giáo trình Sinh học phân tử tế bào và ứng dụng- Võ Thị Thương Lan- NXB Giáo dục, 2009
4. Sinh học phân tử của tế bào- Lê Đức Trình- NXB Khoa học và kỹ thuật Hà Nội, 2001
5. Website tham khảo
- http://microbiology.ucdavis.edu/kowalczykowski/pdf_files/bianco and kowalczykowski (1999) els reca preprint.pdf
- http://en.wikipedia.org/wiki - http://www.callutheran.edu/BioDev/omm/reca/recamast.htm - http://en.wikipedia.org/wiki/DNA_repair - http://www.docsachysinh.com/sinh-hoc-phan-tu-te-bao/lieu-phap-trung-dich/ - http://suckhoedoisong.vn/tin-y-duoc/huong-di-moi-tri-ung-thu- 20131118030835678.htm