III. Ứng dụng việc sửa chữa DNA trong điều trị ung thư
2. Hướng sử dụng sữa chữa DNA trong điều trị ung thư
2.3. Tác động lên gen TP53 trong điều trị ung thư
2.3.1 Sơ lược về TP53
p53 còn được gọi là khối u tế bào kháng nguyênp53 hoặc phosphoprotein p53 hoặc ức chế khối u p53 là một protein có trong con người được mã hóa bởi TP53 gen . Protein p53 là rất quan trọng trong sinh vật đa bào , nơi mà nó điều chỉnh chu kỳ tế bào , và do đó, có chức năng như một chất kiềm chế khối u, ngăn ngừa ung thư . Như vậy, p53 đã được mô tả là "người giám hộ của các bộ gen "vì vai trò của nó trong việc bảo tồn sự ổn định bằng cách ngăn chặn gen đột biến. Do đó TP53 được phân loại như một gen ức chế khối u
p53 đã được xác định vào năm 1979 bởi Lionel Crawford , David P. ngõ , Arnold Levine , và Lloyd Cũ , làm việc tại Quỹ nghiên cứu ung thư Imperial (Anh) Đại học Princeton / UMDNJ (ung thư Viện New Jersey), và Trung tâm Ung thư Memorial Sloan-
Kettering , tương ứng. Nó đã được đưa ra giả thuyết tồn tại trước khi là mục tiêu của SV40 virus, một chủng gây ra sự phát triển của các khối u. Gen TP53 từ con chuột được nhân bản đầu tiên của Peter Chumakov của Viện khoa học Nga vào năm 1982, và độc lập vào năm 1983 bởi Moshe Oren phối hợp với David Givol (Viện Khoa học Weizmann ). Các gen TP53 con người
được nhân bản vô tính vào năm 1984 [3] và các bản sao chiều dài đầy đủ vào năm 1985.
Ban đầu nó được coi là một gen gây ung thư do việc sử dụng các đột biến cDNA sau lọc của tế bào khối u mRNA . Vai trò của nó như một gen ức chế khối u cuối được phát hiện vào năm 1989 bởi Bert Vogelstein làm việc tại Hopkins trường Y Johns .
Ở người, gen TP53 nằm trên cánh ngắn của nhiễm sắc thể 17 (17p13.1). Gen kéo dài 20 kb, với một exon không mã hóa 1 và rất dài intron đầu tiên của 10 kb. Trình tự mã hóa có năm khu vực cho thấy một mức độ cao về bảo tồn trong vật có xương sống, chủ yếu là trong exon 2, 5, 6, 7 và 8, nhưng các trình tự được tìm thấy trong xương chỉ hiển thị giống xa để TP53 động vật có vú. TP53 orthologs đã được xác định trong hầu hết các động vật có vú có số liệu hệ gen hoàn chỉnh có sẵn.
Cơ chế chống ung thư: p53 có nhiều cơ chế chức năng chống ung thư, và đóng một vai trò trong quá trình apoptosis, sự ổn định của bộ gen, và ức chế sự hình thành mạch . Trong vai trò chống ung thư của nó, p53 hoạt động thông qua một số cơ chế:
- Nó có thể kích hoạt sửa chữa DNA protein khi DNA đã bị thiệt hại.
- Nó có thể bắt giữ tăng trưởng bằng cách giữ chu kỳ tế bào tại các điểm quy định G2 1 / S công nhận thiệt hại DNA (nếu nó giữ các tế bào ở đây đủ lâu, các protein sửa chữa DNA sẽ có thời gian để sửa chữa những thiệt hại và các tế bào sẽ được phép tiếp tục chu kỳ tế bào).
- Nó có thể bắt đầu quá trình apoptosis , các tế bào chết được lập trình, nếu thiệt hại DNA chứng minh là không thể khắc phục.
Do đó, những đột biến trên TP53 là một trong các nguyên nhân gây ra ung thư. Những đột biến mất chức năng p53 làm tăng tính bất ổn định di truyền và làm giảm chết tế bào theo lập trình. Người ta phát hiện thấy trên 50% người mắc các bệnh về ung thư (như ung thư vú,ung thư đại tràng, ung thư phổi, ung thư gan...) đều có những điểm khác biệt trên gene mã hoá p53 so với người bình thường
2.3.2. Nghiên cứu chống ung thư dựa trên P53
Hai nghiên cứu sinh, Ela Elyada và Ariel Pribluda, thuộc nhóm các nhà nghiên cứu làm việc tại Đại học Hebrew, Jerusalem, Israel, đã phát triển mô hình nghiên cứu trên các con chuột thí nghiệm, thông qua mô hình này, họ có
thể chứng minh quá trình biến đổi gen gây xâm lấn của tế bào ung thư và cách thức mà gen p53 có thể kiềm hãm quá trình đó, khi mà gen p53 được giữ kích hoạt.
Kết quả của nghiên cứu mới có ý nghĩa rất quan trọng trong việc giúp phát hiện sớm và điều trị căn bệnh ung thư hiệu quả hơn.
Việc phát hiện ra các gen mới có thể kích hoạt các tế bào ung thư phát triển, có tác dụng trong chẩn đoán dấu hiệu sinh học để phân biệt : các khối u lành tính vô hại với các khối u ác tính, cũng như giúp phát hiện sớm các tế bào ung thư di căn. Sự khác biệt này là một yếu tố quan trọng của các lựa chọn điều trị, ra một quyết định điều trị ngay ở thời điểm hiện tại hoàn toàn dựa vào nghiên cứu vi mô trên các gen mới được phát hiện. Sự chuẩn đoán chính xác và nhanh chóng ở cấp độ phân tử này, giúp nhận biết khối u lành tính hay khối u ác tính, đánh giá được hiệu quả điều trị của việc điều trị bằng thuốc, cuộc sống của bệnh nhân ung thư có thể được cứu bằng cách lựa chọn đúng phương pháp điều trị và phát hiện sớm bệnh ung thư ngay từ giai đoạn đầu, đặc biệt là các bác sĩ có thể thực hiện theo đúng quy trình chữa bệnh ung thư trong khi vẫn giữ bí mật về tình trạng sức khỏe của bệnh nhân ung thư trong các trường hợp bệnh nghiêm trọng.
Kết quả của nghiên cứu này cũng chỉ ra các biện pháp mới nhằm duy trì kích hoạt gen p53 như là một cách bảo vệ hiệu quả, ngăn không cho các tế bào biểu bì biến đổi thành các tế bào ung thư ác tính.