- Tá Dược: HPMC là một polymer thân nước được sử dụng trong nghiên cứu này làm hệ cốt kiểm soát giải phóng. Trong môi trường hòa tan HPMC trương nở tạo lớp gel kiểm soát giải phóng. Khả năng kiểm soát giải phóng phụ thuộc vào bề dày lớp gel, độ nhớt của gel, khả năng hòa tan ăn mòn của gel. HPMC E4M và HPMC K4M là các polyme có độ nhớt cao (dd 2% polyme trong nước có độ nhớt khoảng 4000 mPa.s) tạo lớp gel dày và bền còn HPMC E15LV có độ nhớt thấp (dd 2% trong nước có độ nhớt khoảng 15 mPa.s) tạo lớp gel lỏng lẻo. Khi kết hợp HPMC E4M với HPMC E15LV thì dược chất giải phóng nhanh hơn so với khi chỉ dùng HPMC E4M do tạo lớp gel lỏng lẻo hơn nên dược chất khuếch tán nhanh hơn và gel dễ bị ăn mòn hơn. Tỉ lệ polymer tạo cốt cũng đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát giải phóng, khi tỉ lệ polymer tạo cốt thấp thì sẽ không tạo được lớp gel kiểm soát giải phóng, dược chất sẽ giải phóng ồ ạt hơn, khi tỉ lệ polyme tạo cốt quá cao thì sẽ hình thành lớp gel dày và bền do đó giải phóng dược chất bị kìm hãm mạnh. Như vậy, cần lựa chọn loại polymer và tỉ lệ polymer thích hợp để đạt được quá trình giải phóng dược chất như mong muốn.
Thiết kế thí nghiệm để đánh giá ảnh hưởng của tá dược tạo cốt lên tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi viên. Phương pháp bố trí thí nghiệm này có số thí nghiệm không quá lớn cũng có thể đánh giá tương đối chính xác và đầy đủ ảnh hưởng của các yếu tố riêng lẻ cũng như ảnh hưởng tương tác giữa các yếu tố.
- Công thức tối ưu: Thực hiện sàng lọc, khảo sát các công thức thực nghiệm với các loại polymer khác nhau và tỉ lệ các polymer khác nhau để đưa đến một công thức cơ bản. Từ công thức cơ bản sử dụng phần mềm Modde 8.0 để thiết kế thí nghiệm theo phương pháp tâm hỗn hợp và tối ưu hóa công thức thực nghiệm, một công thức tối
70
ưu đã được đưa ra. Công thức tối ưu dựa trên tiêu chuẩn của USP và viên đối chiếu Plendil® 5mg của Astrazeneca, Thụy Điển.
- Bào chế viên: Sau khi xây dựng được công thức tối ưu viên được bào chế theo phương pháp dập thẳng trên máy dập viên tâm sai, quy mô 1000 viên/mẻ. Viên thực nghiệm ở các mẻ có hình trụ lồi, màu trắng ngà, cứng, bề mặt bóng đẹp, không bị bong mặt sứt cạnh, đảm bảo độ đồng đều khối lượng. Tuy nhiên, viên bị hút ẩm nhanh trong không khí do đó cần bao màng bảo vệ, và bảo quản trong điều kiện thích hợp. Với công thức màng bao thử nghiệm, cho kết quả hòa tan FDP tương đương viên trần. Viên nén sau khi bao màng cũng ổn định sau 1 tháng trong điều kiện lão hóa và điều kiện thường. Như vậy, nhờ những tính chất của viên thực nghiệm và các biện pháp khắc phục nhược điểm của viên mà có thể nâng quy mô bào chế viên ở quy mô công nghiệp.
- Động học giải phóng: Viên nén giải phóng dược chất giống viên đối chiếu với cơ chế trương nở, hòa tan và tuân theo mô hình động học Korsmeyer - Peppas. Mô hình này mô tả cơ chế giải phóng từ hệ cốt polymer khi có nhiều cơ chế, đầu tiên polyme trương nở tạo thành hàng rào gel, dược chất được hòa tan rồi khuếch tán từ dung dịch bão hoà bên trong cốt ra môi trường hoà tan.
71
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 5.1. Kết luận
Sau quá trình thực nghiệm, chúng tôi đã thu được kết quả sau:
5.1.1. Đã bào chế đƣợc hệ phân tán rắn làm tăng độ tan và độ hòa tan cho felodipin
- Đã khảo sát được ảnh hưởng của chất mang tới độ hòa tan của FDP trong HPTR bào chế theo phương pháp dung môi và nóng chảy. Từ đó lựa chọn được phương pháp bào chế nóng chảy và công thức FDP:PEG 4000: PVP K30 :PLX = 1:2:4:3 cho độ hòa tan tốt (tỉ lệ FDP giải phóng sau 30 phút đầu đạt 82,09%, sau 5 giờ đạt 103,8%) và độ tan tăng gấp 2,35 lần so với felodipin nguyên liệu.
- Đã đề xuất được tiêu chuẩn chất lượng cho HPTR và bước đầu đánh giá độ ổn định của hệ sau 9 tháng bảo quản ở điều kiện thường và 6 tháng ở điều kiện lão hóa, gần như không có sự thay đổi về hình thức, định tính, định lượng, X-ray, độ tan và độ hòa tan.
5.1.2. Đã bào chế đƣợc viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài từ hệ phân tán rắn.
- Đã nghiên cứu các yếu tố thuộc công thức bào chế ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ viên (loại polymer, tỷ lệ polymer). Ứng dụng qui hoạch thực nghiệm để tìm ra công thức viên nén tối ưu đạt tiêu chuẩn đề ra
Công thức tối ưu cho 1 viên:
Hệ phân tán rắn : 50 mg
HPMC E4M : 58,26 mg HPMC E15LV : 16,95mg Lactose monohydrate : 86,79mg
TDT : 3 mg
Ghi chú: TDT: Magnesi stearat: Aerosil = 2:1
- Đã bào chế 3 mẻ, quy mô 1000 viên/mẻ trên máy dập viên tâm sai và bao màng bảo vệ cho viên.
72
- Đã đề xuất được tiêu chuẩn chất lượng của viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài và bước đầu đánh giá độ ổn định của viên. Sau 1 tháng bảo quản ở điều kiện thường và lão hóa, viên gần như không có sự thay đổi về hình thức, định tính, độ cứng, độ mài mòn, hàm lượng và độ hòa tan. Có thể sơ bộ kết luận viên nén bào chế ổn định sau 1 tháng bảo quản ở điều kiện thường và điều kiện lão hóa cấp tốc
5.2. Đề xuất
Từ kết quả thu được, chúng tôi có một số đề xuất sau: - Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định của HPTR.
- Nghiên cứu bào chế viên ở quy mô lớn hơn.
- Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định, xác định tuổi thọ của viên
TÀI LIỆU THAM KHẢO
TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT
1. Bộ môn Bào chế (2005), Một số chuyên đề về bào chế hiện đại, Tài liệu sau đại học, tr.144- 170, NXB Y học, Hà Nội.
2. Bộ môn bào chế (2004), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc, tập 2, tr.152- 194, NXB Y học, Hà Nội. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
3. Bộ Y tế (2009), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, tập 3, tr.653- 655, NXB Y học, Hà Nội.
4. Chu Thị Quỳnh Anh (2013), Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ tan và độ hòa tan của felodipin, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội. 5. Công ty liên doanh TNHH STADA-VN (2008),” Tiêu chuẩn cơ sở: Viên bao phim phóng thích chậm Felodipin STADA 5mg retard”, tiêu chuẩn 0650.B.015.08. 6. Dược thư Việt Nam (2012), “Chuyên luận felodipin”, tr.523- 525.
7. Mẫn Văn Hưng (2013), Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứ felodipin, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.
8. Nguyễn Thanh Hải và cộng sự (2013), “Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc thành phần viên nhân và màng bao đến tốc độ giải phóng dược chất từ viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy”, Tạp chí y dược học quân sự 9, tr.7-16.
9. Nguyễn Đăng Hòa (2000), Nghiên cứu hệ phân tán rắn của Artemisinin ứng dụng trong một số dạng thuốc, Luận án tiến sĩ dược học, Trường đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.
10. Nguyễn Lân Việt (2011), Tăng huyết áp - vấn đề cần được quan tâm hơn, Viện Tim mạch Việt Nam, Hà Nội.
11. Nguyễn Trần Linh (2012), Một số phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa ứng dụng trong bào chế, Trường đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.
12. Nguyễn Văn Long (1993), “Một số vấn đề về hệ phân tán rắn và ứng dụng trong kĩ thuật bào chế các dạng thuốc”, Tạp chí dược học 26, tr.10-14.
13. Lê Huy Nghị (2013), Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài, Khóa luận tốt nghiệp, Trường đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.
TÀI LIỆU TIẾNG ANH
14. Abrahamsson B et al. (1994), "Evaluation of Solubilizers in the Drug Release Testing of Hydrophilic Matrix Extended-Release Tablets of Felodipine",
Pharmaceutical Research,11(8), pp.1093-1097.
15. Bhole PG. (2009), Enhancement of water solubility of felodipine by preparing solid dispersion using poly-ethylene glycol 6000 and poly-vinyl alcohol, Asian Journal of Pharmaceutics, pp.240-244.
16. British pharmacopoeia (2009), pp.2443 – 2447.
17. Dasgupta A. et al (2012), “Solubility enhancement of felodipine through solid dispersion”, International Journal of Pharmacology and Pharmaceutical Technology, 1, pp.51-52.
18. Dhirendrad K. (2009), “Solid dispersion – a review” J. Pharm. Sci.,22(2), pp.234-246.
19. Karavas E et al. (2006), "Effect of hydrogen bonding interactions on the release mechanism of felodipine from nanodispersions with polyvinylpyrrolidone",
European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 63(2), pp.103-197. 20. Kim E et al. (2006), "Preparation of a solid dispersion of felodipine using a solvent wetting method", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 64(2), pp.200-205.
21. Kim J. et al (2006), “Preparation of a solid dispersion of felodipine using a
solvent wetting method”, European Journal of Pharmaceutics and
Biopharmaceutics, 64, pp.200 -205.
22. Kiran Kumar S et al. (2013), "Controlled release formulation development and evaluation of felodipin matrix tablets by using hydrophobic polymers",
23. Konno H et al. (2008), "Effect of polymer type on the dissolution profile of amorphous solid dispersions containing felodipine", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 70(2), pp.493-499.
24. Konno H. and L. Taylor (2008), "Ability of Different Polymers to Inhibit the Crystallization of Amorphous Felodipine in the Presence of Moisture",
Pharmaceutical Research, 25(4), pp.969-978.
25. Kumar P.S.et al (2012), “Validaton, quantitative and qualitative analysis of felodipine drug using HPLC”, Journal of Pharmacy Research, 5(4), pp.1838-1840. 26. Kushwahaet A. et al (2011), “Solid dispersion - A promising novel approach for improving the solubility of poorly solube drugs”, International journal of pharmaceutical science and research, 2 (8), pp.2021-2030.
27. Lee K. K. et al. (2003), “Controlled release composition comprising felodipine and method of preparation thereof”, WO03/105905 A1.
28. Lee, K.-R., E.-J. Kim, et al. (2008), "Effect of poloxamer on the dissolution of felodipine and preparation of controlled release matrix tablets containing felodipine", Archives of Pharmacal Research,31(8), pp.1023-1028.
29. Madelung P et al. (2014), "Impact of sodium dodecyl sulphate on the dissolution of poorly soluble drug into biorelevant medium from drug-surfactant discs",
International Journal of Pharmaceutics, 467(1–2), pp.1-8. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
30. Patil R. et al (2011), “Solid dispersion: strategy to enhance solubility”,
International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, 8 (2), pp.66-73.
31. Paulo Costa, J.M.S.L. (2011), "Review: Modeling and comparison of dissolution profiles", European journal of pharmaceutical sciences, 13, pp. 123- 133.
32. Raress et al. (2009), "Influence of some formulation factors on the release of Felodipine from extended release hydrophilic matrix tablets", Farmaci, 57(5), pp.582-588.
33. Raymond C.R. (2009), Handbook of pharmaceutical excipients, 6th edition, pharmaceutical press and pharmacist association, USA, pp.506-509.
34. Rumondor et al. (2009), "Evaluation of Drug-Polymer Miscibility in Amorphous Solid Dispersion Systems", Pharmaceutical Research, 26(11), pp.2523- 2534.
35. Rumondor et al. (2009), "Effects of Polymer Type and Storage Relative Humidity on the Kinetics of Felodipine Crystallization from Amorphous Solid Dispersions", Pharmaceutical Research, 26 (12), pp.2599-2606.
36. Sharma A. et al (2011), “Solid dispersion: A promise technique to enhance solubility of poorly water soluble drug”, International Journal of drug delivery, 3, pp.149-170.
37. Sherman B.C. et al. (2003), “Extended release tablets comprising felodipine”,
US2003/0211149 A1
38. Siepmann J. (1999), "HPMC-matrices for controlled drug delivery: a new model combining diffusion, swelling, and dissolution mechanisms and predicting the release kinetics", Pharmaceutical Research, 16 (11), pp.1748-1756.
39. Sofia A. (2012), "Optimizing the ability of PVP/PEG mixtures to be used as appropriate carriers for the preparation of drug solid dispersions by melt mixing technique using artificial neural networks: I", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 82, pp.175-186.
40. Tejaswi et al. (2013), "Design and evaluation of felodipin extended release tablets employing a new starch based polymer", International Journal of Biopharmaceutics, 4(1), pp.27-33.
41. Trademark of The Dow Chemical Company (2000), Using METHOCEL cellulose Ethers for Controlled Release of Drugs in Hydrophilic Matrix systems, pp.1-36
42. Tiwari R. et al (2009), “Solid dispersions: an overview to modify bioavailability of poorly water soluble drugs”, International Journal of PharmTech Research, 1 (4), pp. 1338-1341.
43. USP 34 - NF 29 (2011), "Felodipine Extended - Realease Tablets", pp.2113. 44. Wingstrand K et al. (1990), "Bioavailability from felodipine extended-release tablets with different dissolution properties", International Journal of Pharmaceutics, 60(2), pp.151-156.
45. Won D et al. (2005), "Improved physicochemical characteristics of felodipine solid dispersion particles by supercritical anti-solvent precipitation process",
International Journal of Pharmaceutics, 301(1–2), pp.199-208.
46. Yin, X., H. Li, et al. (2013), "Quantification of Swelling and Erosion in the Controlled Release of a Poorly Water-Soluble Drug Using Synchrotron X-ray Computed Microtomography", The AAPS Journal, 15(4), pp.1025-1034.
47. Zhang, J., M. Bunker, et al. (2011), "The stability of solid dispersions of felodipine in polyvinylpyrrolidone characterized by nanothermal analysis",
PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Hình ảnh quét phổ UV dung dịch felodipin 10 µg/ml trong môi trường đệm phosphat pH = 6,5 chứa 1% NaLS.
Phụ lục 2: Hình ảnh quét phổ UV dung dịch felodipin 20 µg/ml dung dịch Poloxamer 1%.
Phụ lục 3: Kết quả xác định hàm ẩm và hàm lượng dược chất của HPTR
Phụ lục 4: Quy trình bào chế hệ phân tán rắn đã chọn của felodipin
Phụ lục 5: Sơ đồ bào chế viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài bằng phương pháp dập thẳng
Phụ lục 6: Cách pha các dung dịch
Phụ lục 7: Sắc kí đồ các mẫu dung dịch felodipin 10 μg/ml, mẫu trắng acetonitril : H2O = 80:20, mẫu định lượng felodipin trong hệ phân tán rắn ban đầu và sau khi bảo quản.
Phụ lục 8: Phổ nhiễu xạ tia X của felodipin nguyên liệu, hỗn hợp chất mang, hỗn hợp vật lý, hệ phân tán rắn ban đầu và sau khi bảo quản của công thức FDP:PEG 4000:PVP K30:PLX = 1:2:4:3.
PHỤ LỤC 1 : Hình ảnh quét phổ UV dung dịch felodipin 10 µg/ml trong môi trƣờng đệm phosphat pH = 6,5 chứa 1% NaLS (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Hình phụ lục 1. Phổ UV và bước sóng hấp thụ cực đại của dung dịch felodipin 10 µg/ml trong môi trường đệm phosphat pH = 6,5 chứa 1% NaLS
PHỤ LỤC 2: Hình ảnh quét phổ UV dung dịch felodipin 20 µg/ml dung dịch Poloxamer 1%
Hình phụ lục 2. Phổ UV và bước sóng hấp thụ cực đại của dung dịch felodipin 20 µg/ml trong dung dịch Poloxamer 1%.
PHỤ LỤC 3: Kết quả xác định hàm ẩm và hàm lƣợng dƣợc chất của HPTR Bảng phụ lục 1: Kết quả xác định hàm ẩm và hàm lượng dược chất của HPTR
HPTR Hàm ẩm (%) Hàm lượng (%) HPTR Hàm ẩm (%) Hàm lượng (%) CT1 2,98 21,11 CT16 - 12,51 CT2 2,75 17,09 CT17 - 10,12 CT3 3,87 14,77 CT18 - 9,31 CT4 7,32 8,35 CT19 - 8,42 CT5 3,01 15,67 CT20 - 7,27 CT6 2,67 13,29 CT21 - 6,52 CT7 3,84 11,96 CT22 - 11,26 CT8 7,09 7,01 CT23 - 9,65 CT9 3,04 12,76 CT24 - 8,27 CT10 3,98 11,17 CT25 - 8,39 CT11 2,65 10,01 CT26 - 7,01 CT12 8,01 6,21 CT27 - 6,43 CT13 - 12,74 CT28 - 11,09 CT14 - 10,42 CT29 - 9,59 CT15 - 9,21 CT30 - 8,27
PHỤ LỤC 4: Quy trình bào chế hệ phân tán rắn đã chọn của felodipin
Hình phụ lục 3. Sơ đồ bào chế HPTR đã chọn của felodipin
Cân các thành phần Đun chảy thành dịch đồng nhất Khuấy thành dung dịch trong suốt Khuấy cho đồng nhất Làm lạnh nhanh Để ổn định Nghiền thành bột Rây 250 Đóng gói Bảo quản PEG 4000 và Poloxamer Felodipin PVP K30 Làm lạnh bằng nước đá Đặt trong bình hút ẩm 24h Dùng chày cối
Bảo quản trong túi nhôm hàn kín Đun cách thủy
PHỤ LỤC 5:Sơ đồ bào chế viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài bằng phƣơng pháp dập thẳng Hệ phân tán rắn HPMC Lactose monohydrat Hàm ẩm ≤ 5% Định lượng
Hình phụ lục 4: Sơ đồ bào chế viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài bằng phương pháp dập thẳng
Nghiền, rây, cân
Trộn bột kép Trộn tá dược trơn Dập viên Đóng gói, bảo quản Kiểm nghiệm bán thành phẩm